Статины в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний

В.В. Кузнецов, Ф.В. Юрченко, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Профилактика и лечение инсультов традиционно находятся в центре внимания неврологов всего мира. Сегодня совершенно очевидно, что большинство инсультов возможно предотвратить, что подтверждается уменьшением количества инсультов в экономически развитых странах и их ростом в странах, где здравоохранение находится в упадке или переживает реформирование. Это, вероятно, обусловлено различиями в пищевом рационе людей, воздействием различных факторов окружающей среды, а также доступностью и качеством медицинской помощи, лекарственных препаратов и современных технологий.

К основным факторам риска ишемического инсульта (ИИ) и транзиторной ишемической атаки (ТИА) относят атеросклероз церебральных и прецеребральных (сонных и позвоночных) артерий, гиперхолестеринемию, артериальную гипертензию, пожилой и старческий возраст, курение, заболевания сердца (мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, аневризма левого желудочка, искусственный клапан сердца, ревматическое поражение клапанов сердца, кардиомиопатии, инфекционный эндокардит), сахарный диабет 2-го типа [1–3, 5].

В 70-х годах прошлого века был открыт новый класс антибиотиков [17], которые специфически подавляют активность фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), катализирующего раннюю реакцию биосинтеза холестерина. К препаратам этой группы, называемой статинами, относятся ловастатин, симвастатин, правастатин, получаемые микробиологическими методами, и флувастатин, аторвастатин и розувастатин, получаемые синтетическими методами.

Эффективность длительного приема статинов при клинических проявлениях атеросклероза (ишемической болезни сердца, артериальной недостаточности сосудов нижних конечностей), сахарном диабете 2-го типа доказана во многих исследованиях, поэтому они занимают ведущее место в современных рекомендациях по лекарственной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [6–9, 20, 21, 25, 29].

Механизм действия и побочные эффекты статинов

Механизм действия статинов заключается в угнетении синтеза холестерина в печени на стадии образования мевалоновой кислоты вследствие обратимого ингибирования ключевого фермента ГМК-КоА-редуктазы, а также в увеличении числа и активности печеночных ЛПНП-рецепторов клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Все это приводит к уменьшению содержания в плазме крови общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ЛПНП и повышению уровня ЛПВП. Эти изменения способствуют стабилизации "рыхлых" (гипоэхогенных) атеросклеротических бляшек, предупреждению их разрыва и изъязвления, вызывающих ишемические поражения сердца, мозга и других органов [20, 21].

Также важным звеном действия статинов являются нелипидные факторы воздействия на дисфункцию эндотелия сосудов и местное воспаление [21, 27]. Противовоспалительная активность статинов проявляется в подавлении образования молекул адгезии, торможении прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижении секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, уменьшении продукции противовоспалительных цитокинов, оказывающих блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, снижение уровня

С-реактивного белка. Антитромботическое действие статинов заключается в угнетении адгезии и агрегации тромбоцитов, уменьшении содержания фибриногена, фактора VII и ингибитора активации плазминогена.

Длительный прием статинов обычно хорошо переносится больными; существенные побочные эффекты отмечаются лишь в 1–2 % случаев [10]. В основном это желудочно-кишечные расстройства, в частности диспепсия, дискомфорт в брюшной полости, запор и метеоризм; они обычно выражены в легкой степени, быстро проходят и не вызывают необходимости в отмене лекарственного средства. Относительно редко (до 1,0 % больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд.

Бессимптомное трехкратное повышение (от нормы) уровня печеночных ферментов (аланиновой и аспарагиновой трансаминаз) наблюдается приблизительно у 1 % пациентов, преимущественно при использовании статинов в больших дозах [10]. В ряде случаев при этом отмечаются слабость, отсутствие аппетита и потеря веса. В тех случаях когда уровень трансаминазы не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы без появления клинических симптомов, отмена статинов не требуется. При более значительном повышении уровня трансаминаз рекомендуется уменьшение дозы или отмена статина, что обычно приводит к нормализации печеночных ферментов в течение 2–3 месяцев.

К проявлениям побочных эффектов можно отнести поражение мышц (лекарственная миопатия), которое диагностируется при наличии слабости, болей в мышцах, повышении уровня креатинфосфокиназы в 10 и более раз [10]. Лекарственная миопатия обнаруживается приблизительно у 1 из 1000 пациентов, значительно чаще - при использовании статинов в больших дозах [10]. Риск миопатий увеличивается при одновременном приеме других гиполипидемических препаратов (фибраты, никотиновая кислота); иммунодепрессантов; противогрибковых средств (кетоконазол, итраконазол); некоторых антибиотиков класса макролидов (эритромицин, кларитромицин) и антидепрессантов. Своевременная диагностика и отмена статинов обычно приводят к регрессу патологических изменений, не вызывающих летальный исход. В связи с этим для безопасности лечения статинами необходим биохимический контроль ежемесячно в период начала лечения (первые 2–3 месяца), в дальнейшем при длительном лечении целесообразно его проводить 1 раз в 3–6 месяцев.

Частота отмены статинов из-за побочных действий составляет менее 2 %. Вместе с тем статины рекомендуется временно отменить при развитии тяжелых сопутствующих состояний, таких как острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы и тяжелые метаболические нарушения.

Статины при ишемической болезни сердца

На данный момент в клинической практике применяют симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин и розувастатин. Простое перечисление этих лекарственных средств показывает, насколько интенсивно проводятся исследования в области статинов. До настоящего времени абсолютным лидером по количеству исследований остается симвастатин. Уже прошло более 13 лет со дня публикации данных исследования 4S, первого крупного исследования, продемонстрировавшего, что симвастатин способен увеличивать продолжительность жизни в группе высокого риска больных с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) проводилось на больных с ИБС, имевших умеренную гиперхолестеринемию (от 5,5 до 8 ммоль/л) после 8 недель диеты. Всего в исследование были включены 4444 пациента. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании использовали дозу симвастатина (зокор) 20 мг, которую увеличивали через 8 недель терапии до 40 мг, если уровень общего холестерина превышал 5,2 ммоль/л. В результате применения симвастатина концентрация общего ХС снизилась на 25 %, ХС ЛПНП - на 35 %, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повысился на 8 %. В группе симвастатина было достигнуто снижение риска общей смертности на 30 % (р = 0,0003). Риск коронарной смерти уменьшился на 42 %, больших коронарных событий - на 34 % (р < 0,00001), частота операций реваскуляризации - на 37 % (р < 0,00001) [30].

Самым крупным исследованием симвастатина является HPS (Heart Protection Study) [17]. В это исследование были включены больные (20 536 человек), имеющие высокий риск смерти от ИБС, а именно: перенесшие инфаркт миокарда, страдающие стабильной или нестабильной стенокардией, перенесшие операцию аортокоронарного шунтирования или коронарную ангиопластику, страдающие атеросклерозом некоронарных артерий (инсульт, транзиторная церебральная ишемия, перемежающаяся хромота, каротидная эндартерэктомия или другая операция на артериях или ангиопластика) или сахарным диабетом (1-го и 2-го типа). Уровень общего ХC исходно должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л (> 135 мг/дл). На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов. На основании данных исследования 4S была выбрана доза симвастатина 40 мг в сутки, группу леченных симвастатином составили 10 269 больных, группу плацебо - 10 267, наблюдение осуществляли в среднем 5 лет.

В исследовании достигнуто достоверное снижение уровня липидов в крови. В течение периода наблюдения между группами лечения и плацебо среднее различие в уровне общего ХС составило 1,2 ммоль/л, в уровне ХС ЛПНП - 1 ммоль/л.

Из 10 269 пациентов, леченных симвастатином, умерли 1328 (12,9 %), из 10 267 больных группы плацебо - 1507 (14,7 %). Различие было высокодостоверным (р = 0,0003). Снижение летальности было достигнуто в основном за счет коронарной смертности - 587 против 707 (р = 0,0005) и почти достоверного уменьшения частоты смертей от других сосудистых заболеваний (194 против 230, р = 0,07). Еще более значимым профилактическое действие статинов выглядит с точки зрения предупреждения нефатальных инфарктов миокарда. Частота операций реваскуляризации миокарда также достоверно (на 24 %, р < 0,0001) снижалась в группе симвастатина. При этом различалась не только частота коронарной реваскуляризации, но и, что очень существенно, операций на других сосудах - 450 в группе симвастатина против 532 в группе плацебо (р = 0,006). Половину этой разницы определяли различия в частоте каротидной эндартерэктомии (42 против 82, р = 0,0003).

Следует отметить, что в группе симвастатина лишь 85 % больных принимали назначенный статин, а в группе плацебо 17 % пациентов принимали статины вне протокола. Иными словами, реальный эффект симвастатина был выше.

Анализ безопасности симвастатина показал, что риск миопатии составляет примерно 0,01 % в год. Не было достоверных различий между группами в частоте онкологических заболеваний и госпитализаций по причинам, не относящимся к кардиологии.

В течение всего периода наблюдения примерно 6 % больных отмечали необъяснимые мышечные боли, в то же время достоверных различий между группами леченных симвастатином и плацебо не было. Не было достоверных различий и в частоте увеличения уровня креатинфосфокиназы. Признаки миопатии были обнаружены у 10 пациентов из группы симвастатина и у 4 - из группы плацебо. Ни один их этих случаев не был фатальным. Частота повышения уровня аланиновой аминотрансферазы была одинаковой в обеих группах.

Добавление симвастатина к уже проводимому лечению улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Большое количество участников исследования HPS позволило достоверно показать эффективность применения симвастатина у больных пожилого возраста и женщин.

В 2004 г. были опубликованы результаты сравнительных исследований клинических эффектов двух статинов - правастатина, действующего на уровень ЛПНП весьма умеренно, и аторвастатина, снижающего уровень ЛПНП в значительно большей степени. Полученные данные свидетельствуют о том, что назначение статинов, интенсивно снижающих уровень липидов, приводит к более выраженному клиническому эффекту [24].

В исследовании REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) изучали влияние обычной (правастатин в дозе 40 мг) и интенсивной гиполипидемической терапии (аторвастатин в дозе 80 мг/сут.) на объем коронарной атеромы, оцениваемой методом внутрикоронарного ультразвукового исследования. Лечение продолжалось 18 месяцев, в исследование были включены 502 больных ИБС в возрасте от 35 до 78 лет с наличием коронарного стеноза более 20 % по данным ангиографии, при этом 249 пациентов вошли в группу правастатина, 253 - в группу аторвастатина. Исходный уровень ЛПНП в обеих группах составил 150,2 мг/дл (3,89 ммоль/л). К концу периода лечения уровень ХС ЛПНП в группе правастатина снизился до 2,85 ммоль/л (25,2 %), а в группе аторвастатина - до 2,09 ммоль/л (46,3 %) (p < 0,0001), уровень ТГ - на 6,8 и 20,0 % (p = 0,0009) соответственно. Объем коронарной атеромы в группе правастатина статистически достоверно увеличился на 2,7 % (p = 0,001), а в группе аторвастатина снизился на 0,4 % (p = 0,98). Различным оказалось и действие статинов на уровень С-реактивного белка, изменение которого (–5,2 %) при лечении правастатином было несущественно, он значительно снизился (–36,4 %, p < 0,0001) под влиянием аторвастатина. Таким образом, исследование REVERSAL позволяет предположить, что интенсивная гиполипидемическая терапия статинами способна полностью остановить прогрессирование коронарного атеросклероза, тогда как при обычной гиполипидемической терапии рост бляшек хотя и замедляется, но не прекращается [24].

Аналогичным было и исследование PROVE-IT - TIMI-22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22), где также сопоставляли эффекты аторвастатина (80 мг/сут.) и правастатина (40 мг/сут.) [10]. Рандомизации были подвергнуты 4162 больных - мужчины и женщины старше 18 лет, госпитализированные по поводу острого коронарного синдрома (с подъемом сегмента ST или без него) либо перенесшие эпизод нестабильной стенокардии высокого риска в течение 10 дней до включения в исследование. Уровень общего холестерина не должен был превышать 240 мг/дл (6,21 ммоль/л) или 200 мг/дл (5,18 ммоль/л), если больные ранее получали статины. В исследование не включали пациентов, ранее получавших статины в дозе 80 мг/сут. В группу правастатина были включены 2063 больных, в группу аторвастатина - 2099. Группы были полностью сопоставимы по всем основным клинических характеристикам, за исключением частоты встречаемости периферического атеросклероза, который чаще отмечался среди пациентов, получавших правастатин (р = 0,03). Срок наблюдения составил от 18 до 36 месяцев (в среднем - 24 месяца). После того как было зафиксировано 925 конечных точек, исследование было остановлено. В качестве конечных точек регистрировали смерть от любых причин, инфаркт миокарда, документированную нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации, реваскуляризацию (ангиопластика или аортокоронарное шунтирование), проведенную более чем через 30 дней после рандомизации, и инсульт. Достоверное различие между группами в уровне ЛПНП отмечалось уже с 30-го дня лечения. На фоне применения правастатина их средняя концентрация была равна 95 мг/дл (2,46 ммоль/л), а в группе аторвастатина - 62 мг/дл (1,60 ммоль/л). У ранее получавших статины больных правастатин дополнительно не снижал уровень ЛПНП, тогда как аторвастатин способствовал уменьшению их содержания еще на 32 %. У пациентов, ранее не принимавших статины, при лечении правастатином уровень ЛПНП снизился на 22 %, а при применении аторвастатина - на 51 %. В то же время уровень ЛПВП в большей степени повышался в группе правастатина (8,1 против 6,5 %, р < 0,001). Высокодостоверными оказались и различия в степени снижения уровня С-реактивного белка. Хотя его содержание достоверно снижалось в обеих группах, однако на фоне правастатина его уровень уменьшился до 2,1 мг/л, а на фоне приема аторвастатина - до 1,3 мг/л (исходный уровень - 12,3 мг/л в обеих группах). Основной результат исследования состоял в меньшей на 16 % (р = 0,005) частоте развития конечных точек в группе аторвастатина. В течение 2 лет наблюдения частота развития неблагоприятных исходов при применении правастатина составила 26,3 %, при лечении аторвастатином - 22,4 %.

Различие между группами начало отмечаться на 30-й день лечения и сохранялось на протяжении всего исследования. На фоне лечения аторвастатином достоверно меньшими оказались частота развития нестабильной стенокардии, требовавшей госпитализации (на 29 %, р = 0,02), и необходимость проведения реваскуляризации (на 14 %, р = 0,04). Снижение, хотя и недостоверное, отмечалось также в отношении риска смерти от любых причин (на 28 %, р = 0,07) и комбинированной конечной точки "смерть + инфаркт миокарда" (на 18 %, р = 0,06). Инсульт в обеих группах встречался редко, значимого различия по этой конечной точке между группами отмечено не было. В наибольшей степени преимущества аторвастатина проявились у больных с исходным уровнем ЛПНП выше 125 мг/дл (снижение риска комбинированной конечной точки на 34 %, р = 0,02).

Важность результатов, демонстрирующих явное преимущество аторвастатина, состоит еще и в том, что они были получены в исследовании, проводившемся компанией - производителем правастатина, специалисты которой имели основания ожидать совершенно другие результаты. Основная гипотеза, лежавшая в основе протокола, предполагала отсутствие различий в клинических эффектах двух статинов, несмотря на различия в гиполипидемическом действии.

Статины и атеросклероз аорты и сонных артерий

Атеросклероз сонных артерий и аорты - один из факторов риска ишемического инсульта. Роттердамское эпидемиологическое исследование включало 7983 жителя Роттердама в возрасте старше 55 лет, которым ультразвуковым методом была измерена толщина комплекса интима-медиа (КИМ) [22]. Средний период наблюдения составил 2,7 года. За это время в популяции произошло 95 инсультов. Риск развития инсульта возрастал с увеличением КИМ. В другом исследовании, проведенном в США, у 5858 лиц старше 65 лет изучали взаимосвязь увеличения КИМ с частотой развития инсультов [8]. Средний срок наблюдения составил 6,2 года. В обследованной группе за это время произошло 284 инсульта. При этом увеличение КИМ общей сонной артерии на 0,2 мм (показатель, полученный после усреднения данных по левой и правой общим сонным артериям) ассоциировалось с возрастанием риска инсульта с 33 до 43 %.

В 2002 г. были опубликованы данные исследования эффективности симвастатина в отношении атеросклеротического поражения сонных артерий и аорты у 21 больного с гиперхолестеринемией. Бляшки регистрировались при помощи магнитно-резонансной томографии. Через 12 месяцев лечения было отмечено достоверное уменьшение площади атеросклеротического поражения и КИМ с увеличением просвета сосуда. Положительное влияние симвастатина сохранялось по крайней мере на протяжении 2 лет лечения [15].

До последнего времени констатация наличия атеросклеротического поражения аорты была сродни патологоанатомическому диагнозу - увидеть можно, но сделать ничего нельзя. Хотя чаще всего атеросклероз аорты протекает бессимптомно, именно с ним связывают некоторую часть инсультов. Следствием атеросклеротического процесса является развитие аневризмы аорты и ее разрывов. Однако по мере накопления данных по лечению таких больных статинами и после появления усовершенствованных методик визуализации определенный прогресс наметился и в этой области. С помощью усовершенствованной методики магнитно-резонансной томографии (сочетание обычной и трансэзофагеальной методики) была изучена динамика атероматозного процесса в грудной аорте у 27 больных на фоне терапии симвастатином [22]. Обследование больных проводилось перед началом терапии и через 6 месяцев после начала терапии. Использовались дозы симвастатина от 20 до 80 мг/сут. В исследование вошли больные пожилого возраста - в среднем 69 лет, у 17 % был сахарный диабет, у 43 % - ИБС, у 34 % в анамнезе отмечались транзиторные ишемические атаки или инсульты, 69 % пациентов страдали АГ. Таким образом, степень выраженности атеросклеротическото процесса у участников исследования была весьма высока. При применении высоких доз симвастатина на протяжении полугода одновременно со снижением уровня ХС ЛПНП на 23 % (р < 0,05) достоверно уменьшился и объем атеросклеротических бляшек в аорте c 3,3 ± 0,14 до 2,9 ± 1,4 см3 (p < 0,02).

Статины и вторичная профилактика ишемического инсульта

Системное изучение влияния статинов с целью первичной и вторичной профилактики инсульта стало проводиться в начале этого века, а на X конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS), проходившем 2–5 сентября 2006 г. в Глазго (Великобритания), 2006 год был назван годом статинов в неврологии.

Проблема первичной и вторичной профилактики ИИ имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как больные, перенесшие ИИ, более чем в 80 % случаев становятся инвалидами и часто нуждаются в посторонней помощи.

В 2004 году опубликованы результаты очередного метаанализа действия статинов на риск развития инсультов. К моменту проведения этого исследования количество больных, принимавших статины в контролируемых исследованиях, превысило 90 тыс. В анализ были включены данные 26 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований статинов (аторвастатина, правастатина, симвастатина, ловастатина). В отношении других статинов (флувастатина, розувастатина, церивастатина и питавастатина) исследований, удовлетворяющих критериям включения в метаанализ, обнаружено не было.

Всего в отобранных исследованиях участвовали 49 309 больных, получавших активное лечение, и 48 672 пациента, входивших в соответствующие контрольные группы. Среди больных, получавших статины, зарегистрировано 1332 инсульта, а в контрольной группе - 1646. Таким образом, применение статинов снижает риск развития инсультов на 21 % с очень высокой степенью достоверности (p < 0,0001). Что касается риска фатальных инсультов, то здесь, несмотря на то что суммарное количество эпизодов в контрольной группе было выше, чем в группе статинов, достоверного снижения достигнуто не было.

В 12 исследованиях регистрировались геморрагические инсульты: в статиновой группе их было 78, в контрольной - 84. Таким образом, сегодня имеются четкие доказательства того, что статины не увеличивают риск геморрагических инсультов.

Обращает на себя внимание тот факт, что результаты метаанализа почти полностью совпадают с данными, зарегистрированными в Heart Protection Study - самом масштабном статиновом проекте на сегодня, в котором симвастатин применялся по 40 мг в сутки.

Профилактика повторного ИИ должна начинаться как можно раньше после развития первого ИИ или ТИА. Вопрос об эффективности статинов в отношении вторичной профилактики ИИ длительное время оставался не до конца изученным. В настоящее время проведено сравнительно большое количество исследований, в которых изучалось влияние статинов на риск развития инсульта у больных ИБС, артериальной гипертензией и сахарным диабетом [13, 14, 16, 18, 19, 23, 26, 30].

В опубликованном в 2005 году метаанализе 14 рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие 90 056 пациентов, анализировалось влияние длительного (5 лет) приема статинов на уровень общей смертности, риск возникновения инсультов, коронарную смертность [12]. Установлено, что за период наблюдения умерли 8186 пациентов, у 14 348 лиц развились крупные сосудистые осложнения и у 5103 человек появились злокачественные новообразования. Снижение уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л сопровождалось снижением общей смертности на 12 % (p < 0,0001) и снижением риска инсульта в среднем на 10 % [20]. Коронарная смертность снизилась на 19 % (p < 0,0001); потребность в операциях реваскуляризации коронарных артерий - на 24 % (p < 0,0001), количество инсультов - на 17 % (p < 0,0001). Положительное влияние терапии статинами на отдаленные результаты было статистически достоверным уже после первого года наблюдения. Это влияние становилось еще более выраженным в последующие годы.

Изучение эффективности статинов в отношении вторичной профилактики ИИ активно продолжается. Так, в исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) изучалось влияние агрессивной липидоснижающей терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут. (липитор, липримар) на риск развития цереброваскулярных (первичная цель) и кардиоваскулярных (вторичная цель) осложнений у больных с перенесенным мозговым инсультом или ТИА в анамнезе [5, 31].

Особенностью исследования SPARCL является включение больных без проявлений ИБС и поражения магистральных сосудов нижних конечностей, а также исключение больных с кардиоэмболическими мозговыми инсультами и ТИА. В исследовании принимали участие 4731 больной (средний возраст - 63 года, 60 % мужчин), которые перенесли инсульт (97 % - ИИ) или ТИА в течение 6 месяцев до включения в исследование и не имели инфаркта миокарда в анамнезе. Длительность наблюдения - 5 лет. О результатах исследования SPARCL было доложено 17 мая 2006 года в Брюсселе на 15-й Европейской конференции по инсульту. В группе больных, леченных аторвастатином, была достигнута основная цель исследования (первичная конечная точка): количество случаев инсульта (со смертельным исходом и без него) уменьшилось в среднем на 16 % (p = 0,03); в группе аторвастатина развилось 265 случаев инсульта, в группе плацебо - 311. Инсульт со смертельным исходом развился у 24 больных в группе аторвастатина и у 41 больного в группе плацебо (p = 0,03). Таким образом, лечение аторвастатином снижало риск развития фатального инсульта на 43 %. ИИ развился в 218 (9,2 %) случаях в группе аторвастатина и в 274 (11,6 %) случаях в группе плацебо (p = 0,01). Прием аторвастатина снижал риск развития инсульта и ТИА на 23 % (p < 0,001). Геморрагический инсульт развился в 55 (2,3 %) случаях в группе аторвастатина и в 33 (1,4 %) случаях в группе плацебо (p = 0,02). Вместе с тем частота развития геморрагического инсульта со смертельным исходом в группах аторвастатина и плацебо не различалась (17 и 18 фатальных инсультов соответственно). В отношении вторичных точек исследования установлено, что прием аторвастатина приводит к уменьшению риска развития основных коронарных событий на 35 % (p = 0,003), всех коронарных событий - на 42 % (p < 0,001), основных сердечно-сосудистых событий - на 20 % (p = 0,02), потребности в любой операции по реваскуляризации - на 45 % (p < 0,001), всех сердечно-сосудистых событий - на 26 % (p < 0,001).

Основное значение в профилактике повторного инсульта, по-видимому, имело снижение уровня холестерина, которое в группе больных, леченных аторвастатином, составило в среднем 38 % (ХС ЛПНП).

Важно отметить хорошую переносимость аторвастатина. В группе аторвастатина не отмечено увеличения количества нежелательных явлений в сравнении с группой плацебо. В обеих группах редко встречались случаи миалгии, миопатии, рабдомиолиза. Также относительно редко регистрировалось повышение в крови уровня печеночных ферментов, креатинфосфокиназы, не наблюдалось ни одного случая развития печеночной недостаточности. В группе больных, леченных аторвастатином, не отмечено увеличения общей смертности, случаев заболеваемости другими болезнями, включая инфекционные и онкологические, в сравнении с группой плацебо.

Таким образом, результаты первого исследования, посвященного выяснению эффективности статинов как средств вторичной профилактики инсульта, показали, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, прием аторвастатина на 16 % снижает риск повторного инсульта (со смертельным исходом и без него). Авторы исследования делают вывод, что полученные данные дают все основания для использования аторвастатина с целью профилактики повторного инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА. Ведущее значение в предупреждении развития инсульта при лечении статинами, по-видимому, имеет замедление прогрессирования атеросклероза в артериях, кровоснабжающих головной мозг, что связано со снижением уровня холестерина [8, 28, 29].

Важно отметить, что в настоящее время аторвастатин является единственным препаратом группы статинов, эффективность которого как средства вторичной профилактики инсульта доказана.

Результаты исследования SPARCL дают неврологам достаточные основания для широкого использования аторвастатина с целью вторичной профилактики ИИ.

В то же время не менее перспективным направлением применения статинов становится возможность с их помощью предупреждать развитие клинических проявлений и осложнений атеросклероза у людей пожилого возраста. Актуальность такой задачи связана с тем, что к 2020 г. более 20 % населения индустриально развитых стран будут старше 65 лет. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании PROSPER изучалось влияние длительного приема правастатина (40 мг/сут.) на течение и исходы ИБС и частоту инсультов у лиц пожилого возраста (возраст участников - 70–82 года) с доказанной ИБС или факторами риска ее развития [26]. В течение 3,2 года лечения правастатин снизил уровень ХС ЛПНП плазмы на 34 % и уменьшил комбинированный риск смерти от ИБС и нефатального ИМ на 19 % (ОР 0,81 при 95% ДИ 0,69–0,94). Относительный риск инсультов в группе активного лечения достоверно не изменился (ОР 1,03 при 95% ДИ 0,81–1,31), тогда как суммарный относительный риск смерти от ИБС и инсульта, а также нефатального ИМ и нефатального инсульта снизился на 15 % (ОР 0,85 при 95% ДИ 0,74–0,97, p = 0,0014). Смертность от ИБС среди получавших правастатин снизилась на 24 % (ОР 0,76 при 95% ДИ 0,58–0,99, р = 0,043). В исследовании отмечена хорошая переносимость длительного приема правастатина в составе комбинированной терапии пожилыми людьми - не было случаев миопатии, дисфункции печени, статистически значимого ухудшения памяти. Среди принимавших статины отмечена более высокая частота выявления (но не повышение смертности!) сопутствующих онкологических заболеваний (ОР 1,25 при 95% ДИ 1,04–1,51, р = 0,02). Авторы связывают этот факт с более тщательным диагностическим обследованием пожилых людей, включаемых в исследование. Результаты данного исследования подтверждают эффективность правастатина у больных с ИБС пожилого возраста, а также низкую эффективность применения этого препарата с целью уменьшения риска инсультов.

В Институте геронтологии было проведено изучение влияния курсового применения симвастатина (Симватин, представленный в Украине компанией "Мегаком") в дозе 10 мг в сутки в течение 2 месяцев на мозговое кровообращение и липидный обмен у больных пожилого возраста, перенесших полушарный атеротромботический ишемический инсульт [4]. В исследовании было показано, что под влиянием курсового приема Симватина статистически достоверно увеличивается линейная систолическая скорость кровотока (ЛССК) в отдельных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов. Так, на стороне поражения ЛССК в общей сонной артерии увеличивается с 65,50 ± 5,03 до 74,83 ± 4,34 см/с, на интактной стороне - с 65,63 ± 6,39 до 77,68 ± 4,20 см/с, в периферической артерии с 30,81 ± 2,3 до 36,2 ± 2,49 см/с и 35,48 ± 2,30 до 43,90 ± 2,12 см/с соответственно. Под влиянием двухмесячного приема Симватина у 60 % больных уменьшались размеры атеросклеротических бляшек более чем на 20 % и произошла частичная трансформация гипоэхогенных атеросклеротических бляшек в гиперэхогенные у 80 % больных. Динамика биохимических показателей крови у больных, перенесших ишемический инсульт, под влиянием курсового приема Симватина характеризуется статистически достоверным снижением холестерина, β-липопротеидов уже после месячного приема, а также фибриногена и времени рекальцификации. В исследовании отмечена хорошая переносимость приема Симватина больными пожилого возраста, перенесшими ишемический инсульт, - не было случаев миопатии, дисфункции печени.

Принимая во внимание многокомпонентное положительное влияние Симватина на церебральную гемодинамику, липидный обмен у больных, перенесших ишемический инсульт, можно рекомендовать включение Симватина в комплексную систему фармакореабилитации этих больных с целью как улучшения церебральной гемодинамики, так и вторичной профилактики инсульта [4].

Литература
1. Болезни нервной системы. Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. - М.: Медицина, 2004. - Т.1. - С. 231-302.
2. Ворлоу Ч.П., Деннис М.С., ван Гейн Ж. и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных: Пер. с англ. - СПб., 1998. - 629 с.
3. Виберс Д.О., Фейгин В.Л, Браун Р.Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям: Пер. с англ. - М., 1999. - 672 с.
4. Кузнецов В.В. Статины в системе реабилитации больных, перенесших атеротромботический ишемический инсульт // Врачебное дело. - 2006. - № 5–6 (1086). - С. 34-38.
5. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. - М., 2001. - 192 с.
6. Adams R.J., Chimowitz M.I., Alpert J.S. et al. Coronary risk evaluation in patients with transient ischemic attack and ischemic stroke: a scientific statement for healthcare professionals from the Stroke Council and the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. - 2003. - Vol. 34. - P. 2310-2322.
7. Amarenco P., Bogousslavsky J., Amarenco P. et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N. Engl. J. Med. - 2006. - 355. -Р. 549-59.
8. Amarenco P., Labreuche J., Lavalleґe P., Touboul P.-J. Statin in stroke prevention and carotid arteriosclerosis: systematic review and meta-analysis // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 2902-2909.
9. Amarenco P., Moskowitz M.A. The Dynamics of Statins: From Event Prevention to Neuroprotection // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 294-296.
10. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data - 2005 // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97. - P. 6-26.
11. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes // N. Engl. J. Med. - 2004. - 350. - Р. 1495-504.
12. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. - 2005. - 366. - Р. 1267-78.
13. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2004. - 364. - Р. 685-96.
14. Collins R., Armitage J., Parish S. et al. for the Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions // Lancet. - 2004. - 363. - Р. 757-67.
15. Corti R., Fuster V., Fayad Z.A. Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions Two Years’ Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance Imaging // Circulation. - 2002. - 106. - Р. 2884-87.
16. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level. Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study // JAMA. - 1998. - 279. - Р. 1615-22.
17. Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum // J. Antibiot. (Tokyo). - 1976. - 29. - Р. 1346-8.
18. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2002. - 360. - Р. 8-22.
19. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) // Circulation. - 1998. - 97. - Р. 1440-5.
20. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, isсhemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis // BMJ. - 2003. - Vol. 326. - P. 1423-1430.
21. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy // Current Opinion in Lipidology. - 2005. - Vol. 16. - P. 624-629.
22. Lima J.A.C., Desai M.Y., Steen H. et al. Statin-induced Cholesterol Lowering and Plaque Regression after 6 Months of Magnetic Resonance Imaging-Monitored Therapy // Circulation. - 2004. - 110. - Р. 2336-41.
23. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and broad range of initial cholesterol levels // N. Eng. J. Med. - 1998. - 339. - Р. 1349-57.
24. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effect of Intensive Compared with Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis. A Randomized Controlled Trial // JAMA. - 2004. - 291. - Р. 1071-80.
25. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients with Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: a Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 577-617.
26. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study - a randomized controlled trial // JAMA. - 2001. - 285. - Р. 1711-8.
27. Shepherd J. et al. Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk Ongoing Trial (PROSPER) // Amer. J. Cardiology. - 1999. - Vol. 84. - P. 1192-1197.
28. Stoll G., Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 1923-1932.
29. Switzer J.A., Hess D.C. Statin therapy for coronary heart disease and its effect on stroke // Curr. Atheroscler. Rep. - 2006. - Vol. 8. - P. 337-342.
30. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. - 1994. - 344. - Р. 1383-89.
31. The SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) // Cerebrovasc. Dis. - 2003. - 16. - Р. 389-95.