Антиконвульсанты нового поколения и стандарты монотерапии эпилепсии

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы и серьезной медико-социальной проблемой. Эпилепсией в мире страдают свыше 40 млн человек [8]. Популяционные исследования, проведенные в развитых странах, показали, что данное заболевание ежегодно выявляется у 40–70 человек на 100 тыс. населения [3, 45], а показатели заболеваемости с учетом всей продолжительности жизни достигают 3 % [4, 31].

В Украине сегодня на учете состоят около 100 тыс. пациентов с диагнозом "эпилепсия", а реальная картина - это 500 тыс. лиц с проявлениями эпилепсии [17, 18]. Таким образом, актуальность своевременного выявления, полноценной диагностики и адекватного лечения данной формы патологии не вызывает сомнений.

В современном понимании эпилепсия - это хроническое полиэтиологическое прогредиентное заболевание головного мозга, проявляющееся повторяющимися судорожными, несудорожными и/или психопатологическими пароксизмами в результате чрезмерных нейронных разрядов, а также нередко изменениями личности [8].

Сегодня считается, что при правильном выборе противоэпилептического препарата (ПЭП) в 70–80 % случаев можно добиться прекращения судорожных припадков и исчезновения других симптомов [1].

Важнейшими критериями выбора того или иного антиконвульсанта являются:

• возможность применения при максимальном многообразии форм и типов припадков и возможность использования во всех возрастных группах;
• минимум серьезных побочных эффектов [1, 24].

Монотерапия сегодня остается золотым стандартом лечения эпилепсии [3]. При монотерапии существенно снижается риск развития побочных эффектов, упрощается соблюдение больным рекомендованного дозового режима, лечение является экономически более доступным [7, 12, 47]. Поэтому принятая стратегия лечения эпилепсии предполагает первоначальную монотерапию базовым противоэпилептическим препаратом, медленное плавное повышение его дозы до клинически эффективной или до появления побочных эффектов, т.е. титрование; затем, в случае неэффективности, переход к альтернативной монотерапии другим базовым препаратом или новым антиконвульсантом и только потом, также в случае неэффективности, применение комбинированной терапии двумя противосудорожными препаратами [10, 14, 36].

Современный список ПЭП включает в себя препараты первого поколения (фенобарбитал, фенитоин, этосуксимид), второго поколения (карбамазепин, вальпроаты, клоназепам) и препараты нового поколения, из которых сегодня в Украине доступны ламотриджин, топирамат и габапентин [15]. Все возрастающий интерес клиницистов к ПЭП нового поколения определяется следующими факторами:

• большая в ряде случаев эффективность по сравнению с ПЭП предыдущих поколений;
• более благоприятные характеристики безопасности;
• возможность эффективного преодоления фармакорезистентности при их применении в виде как моно-, так и дуотерапии.

Одним из наиболее популярных и широко применяемых во всем мире антиконвульсантов нового поколения является ламотриджин.

Ламотриджин был впервые внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, а сейчас он реализуется более чем в 90 странах и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек во всем мире.

Изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно как препарат второй линии при резистентной парциальной эпилепсии [38]. Позднее упомянутые рамки применения ламотриджина были существенно расширены за счет доказанной эффективности данного препарата при лечении как парциальных, так и генерализованных приступов у взрослых, детей и лиц пожилого и старческого возраста; как в виде дополнительной терапии при лечении рефрактерной эпилепсии, так и в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии и при рефрактерных формах заболевания [9, 34, 39]. В последнее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора при лечении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными приступами [15, 27].

Согласно рекомендациям Американской академии неврологии и Американского общества по изучению эпилепсии (AAN & AES), при выборе конкретного лекарственного средства для лечения пациентов с впервые выявленной эпилепсией новые ПЭП (и в первую очередь ламотриджин) рассматриваются наравне с конвенциональными препаратами, при этом данный выбор должен основываться на индивидуальных особенностях конкретного пациента [27, 28]. В целом, согласно современным стандартам, предпочтение ламотриджину должно быть отдано у пациентов с фармакорезистентностью к конвенциональным ПЭП либо в случаях, когда назначение последних не показано:

• имеются противопоказания к их применению или плохая переносимость;
• есть риск негативного перекрестного взаимодействия с другими, параллельно применяемыми лекарственными препаратами (особенно оральными контрацептивами);
• у женщин в детородном возрасте [50].

Здесь уместно напомнить, что сегодня в мировой практике используется значительное количество генерических препаратов ламотриджина. Это, с одной стороны, позволяет сделать лечение эпилепсии более доступным (особенно с учетом необходимости длительных сроков проведения противоэпилептической фармакотерапии), но с другой - повышает вероятность отсутствия терапевтического эффекта и риск развития осложнений вследствие сомнительного качества ряда генериков. В связи с этим вопрос выбора адекватного, высококачественного и максимально доступного генерического препарата ламотриджина приобретает особое значение.

Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить препарат Эпимил производства компании "Тева" (Израиль), выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы и в итоге облегчает достижение комплайенса в процессе лечения. Следует подчеркнуть, что именно ламотриджин производства компании "Тева" в США официально признан FDA как генерический препарат ламотриджина первого выбора [53].

Механизм действия ламотриджина (Эпимила) определяется селективной блокадой потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно отметить, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, т.е. Эпимил действует, прежде всего, как корректор синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода "нормализатор" активности глутаматергических нейронов [5, 40, 41]. Кроме того, данный препарат блокирует и потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа [51]. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1 [37], т.е. регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивные функции и подкорково-корковые взаимоотношения. Ламотриджин (Эпимил) также обладает способностью при хроническом применении повышать содержание ГАМК в мозге, что существенно расширяет его потенциал как антиконвульсанта [35].

Дальнейшие исследования выявили наличие у ламотриджина (Эпимила) ряда других фармакологических эффектов: неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина), блокада моноаминоксидазы типа А и В [33, 46].

Эффективность и безопасность ламотриджина при лечении эпилепсии были подтверждены в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых сравнительных исследований. Важнейшим явилось заключение о значительной широте терапевтического спектра данного препарата, т.е. о его эффективности при всех типах приступов и большинстве клинических форм эпилепсии [39, 52].

Особо следует подчеркнуть эффективность Эпимила при впервые выявленной эпилепсии с парциальными и вторично-генерализованными приступами. При упомянутых формах параметры эффективности данного препарата в рамках монотерапии (сокращение частоты приступов, уменьшение их тяжести) были сопоставимы с таковыми для конвенциональных препаратов - карбамазепина и фенитоина, в то время как переносимость ламотриджина (Эпимила) была существенно выше, а частота побочных эффектов ниже, в результате чего значительно большее число пациентов, принимавших ламотриджин (Эпимил), завершили исследование [22, 43, 48].

Ламотриджин (Эпимил) также проявил высокую эффективность и при различных формах первично-генерализованных приступов - как при тонико-клонических, так и при атипичных абсансах и атонических припадках [21, 28].

Особого упоминания заслуживает благоприятное влияние Эпимила на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу, не свойственное конвенциональным антиконвульсантам, что представляется весьма важным при учете частоты когнитивных и депрессивных расстройств у больных эпилепсией. Под влиянием ламотриджина (Эпимила) выявлялось улучшение внимания, подвижности, способности к запоминанию, речевой активности в сочетании с положительным влиянием на настроение и уменьшением астенизации [19, 22]. Более того, для ламотриджина (Эпимила) характерно наличие прямого антидепрессивного действия, нарастающего при длительном приеме препарата [25], что позволяет считать его препаратом выбора при наличии коморбидной депрессии [9], а также является основой успешного применения рассматриваемого препарата при биполярных аффективных расстройствах [2].

Упомянутые эффекты тесно связаны с оценкой пациентами качества жизни в процессе терапии тем или иным антиконвульсантом, что рассматривается сегодня как важнейший критерий успешности противоэпилептической терапии [12]. При комплексной оценке качества жизни (общее качество жизни, эмоциональное благополучие, энергичность, удовлетворенность лечением, социальная адаптация) выявлено превосходство ламотриджина (Эпимила) по рассматриваемому критерию не только над карбамазепином, но и над вальпроатами [26, 29].

Эпимил является одним из оптимальных препаратов для применения в гериатрической практике, исходя из благоприятных когнитивных эффектов и минимального риска развития серьезных осложнений в процессе лечения [9, 13].

Отдельного рассмотрения требует проблема адекватной фармакотерапии у женщин. Известно, что широко применяемые в лечении эпилепсии вальпроаты весьма неблагоприятно влияют на репродуктивную сферу у женщин, нарушая метаболизм эстрадиола в фолликулах и менструальный цикл в целом, вызывая апоптоз овариальных фолликулярных клеток и способствуя развитию поликистоза яичников и гиперандрогении [16, 32, 49]. Отмеченные нарушения сочетаются с вальпроатиндуцированными гиперинсулинизмом и дислипидемией, а также с увеличением массы тела [42].

Эпимил лишен негативного воздействия на метаболизм половых гормонов у женщин, не изменяет уровни инсулина и липидов в крови, не влияет на массу тела, что делает его препаратом выбора у женщин детородного возраста, а также при наличии сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или ожирения, т.е. у значительной части популяции больных эпилепсией [9, 11, 23, 42].

Таким образом, на сегодняшний день имеются достаточно убедительные доказательства эффективности и целесообразности применения Эпимила при всех формах эпилепсии, при всех типах приступов (за исключением миоклонических) и во всех возрастных группах.

Не меньшее значение имеют и весьма высокие показатели переносимости Эпимила, связанные с ограниченным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином или фенитоином.

Чаще при применении ламотриджина наблюдались такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль, тошнота, сонливость, диплопия, астения, а также кожная сыпь [22, 30]. Вместе с тем риск развития сыпи может быть существенно снижен за счет минимизации стартовой дозы препарата и соблюдения рекомендуемых схем титрования дозы [30]. Следует помнить, что именно кожная сыпь макулопапулезного характера и крайне редко отмечающиеся опасные для жизни кожные реакции (синдромы Стивенса - Джонсона и Лайелла) являются основной причиной прекращения лечения при приеме ламотриджина [20].

В итоге Эпимил как антиконвульсант нового поколения характеризуется следующими преимуществами:

• комплексность механизмов действия - влияние на основные пути патогенеза эпилепсии;
• широта клинико-фармакологического спектра, эффективность при всех формах патологического процесса и всех типах приступов;
• благоприятное влияние на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу;
• низкая токсичность;
• реальное улучшение качества жизни у больных - достижение современного приоритета в лечении эпилепсии.

Эпимил полностью соответствует всем европейским стандартам GMP и в то же время является одним из наиболее доступных препаратов ламотриджина, что при учете необходимости длительного, хронического приема ПЭП в условиях отечественной медицины приобретает особое значение.

В заключение следует сказать, что фармакология антиконвульсантов сегодня развивается очень быстрыми темпами. Новое поколение ПЭП позволяет сформулировать новые стандарты лечения и способствует реальному прогрессу эпилептологии в целом.

Литература
1. Белоусова Е., Власов П., Ермаков А. и др. Не ошибиться в выборе. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России // Вісн. психіат. і психофармакотер. - 2005. - № 2. - С. 133-136.
2. Бурчинский С.Г. Ламиктал: новые перспективы применения в психиатрической практике // Арх. психіат. - 2005. - Т. 11, № 1. - С. 170-173.
3. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии // Междунар. неврол. журнал. - 2005. - № 4. - С. 72-83.
4. Гехт А.Б. Эпидемиология и фармакоэкономические аспекты эпилепсии // Журн. неврол. и психиат. - 2005. - Т. 105, № 8. - С. 63-68.
5. Громов С.А. О некоторых медико-социальных аспектах лечения эпилепсии препаратами нового поколения с учетом их стоимости // Журн. неврол. и психиат. - 2001. - Т. 101, № 8. - С. 59-61.
6. Громов Л.О., Євтушенко О.О. Вибір комбінації протиепілептичних засобів на основі їх нейромедіаторного профілю дії // Ліки. - 2005. - № 3–4. - С. 70-75.
7. Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г. Эпилепсия. - К.: Книга-плюс, 2001. - 168 с.
8. Дубенко А.Е. Современные принципы лечения эпилепсии // Междунар. мед. журнал. - 1998. - № 1. - С. 69-72.
9. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Укр. вісн. психоневрол. - 2005. - Т. 13, вып. 1. - С. 101-103.
10. Дубенко А.Е., Литовченко Т.А., Дзяк Л.А. и др. Эпилепсия у взрослых (диагностика и лечение) // Нов. мед. фарм. - 2007. - № 215 (Неврол. и психиат.). - С. 14-15.
11. Ємельянова О.І., Філоненко М.А., Сердюк Е.А. Побічна дія протиепілептичних засобів нового покоління у дітей, вагітних та хворих похилого віку // Лік. справа. - 2006. - № 1–2. - С. 44-51.
12. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Журн. неврол. и психиат. - 2004. - Т. 104, № 8. - С. 28-34.
13. Квасов В.Т., Абдулина О.В. Эпилепсия у пожилых // Клин. геронтол. - 2005. - Т. 11, № 8. - С. 31-36.
14. Марценковский И.А. Лечение эпилепсии // Здоров’я України. - 2004. - № 8. - С. 38-39.
15. Марценковский И.А. Некоторые современные аспекты лечения эпилепсий // Здоров’я України. - 2006. - № 23/1. - С. 43-45.
16. Перукка Э. Фармакотерапия эпилепсии у женщин // Журн. неврол. и психиат. - 2005. - Т. 105, № 11. - С. 60-62.
17. Харчук С.М. Рациональная фармакотерапия эпилепсии: традиционные и новые подходы к преодолению старых проблем // Здоров’я України. - 2007. - № 11/1. - С. 16.
18. Харчук С.М., Компанієць О.Л. Епілепсія: лікування в Україні // Укр. мед. газета. - 2006. - № 2. - С. 16.
19. Aldenkamp A.P., Krom M.D., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues // Epilepsia. - 2003. - V. 44, suppl. 4. - P. 21-29.
20. Besag F.M.C. Lamotrigine for the treatment of epilepsy in childhood // J. Pediat. - 1995. - V. 127. - P. 991-997.
21. Binnie C.D. The efficacy of lamotrigine // Rev. Contemp. Pharmacother. - 1994. - V. 5. - P. 115-122.
22. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. - 1995. - V. 345. - P. 476, 479.
23. Crawford P. Best practice guidelines for the management of women with epilepsy // Epilepsia. - 2005. - V. 46, suppl. 9. - P. 117-124.
24. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J. et al. Current limitations of antiepileptic drugs: a conference review // Epilepsy Res. - 2003. - V. 53. - P. 1-17.
25. Edwards K.P., Sachellaris J.C., Vuoug A. et al. Lamotrigine monotherapy in epilepsy: double-blind comparison with valproat // Epilepsy Behavior. - 2001. - V. 2. - P. 28-36.
26. Fakhoury T. Quality of life in patients with epilepsy switched to monotherapy with lamotrigine of valproate // Epilepsia. - 2001. - V. 42, suppl. - P. 23-28.
27. French J., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. I: Treatment of new onset epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. - 2004. - V. 62. - P. 1252-1264.
28. French J., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. II: Treatment of refractory epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Epilepsia. - 2004. - V. 45. - P. 410-423.
29. Gillham R. Standardization of the self-report questionnaire for use in evaluating cognitive. Affective and behavioural side-effects of anti-epileptic drug treatments // Epilepsy Res. - 1996. - V. 24. - P. 47-55.
30. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. - 1999. - V. 40. - P. 985-991.
31. Houser W.A., Annegers J.F., Kurland R.T. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota // Mayo Clin. Proceed. - 1996. - V. 71. - P. 576-586.
32. Isojarvi J.I.T. Valproate, lamotrigine and insulin- mediated risks in women with epilepsy // Ann. Neurol. - 1998. - V. 43. - P. 446-459.
33. Kimbrell T. Neuroimaging of response to lamotrigine and gabapentine // Amer. Psychiat. Ass. Meet., May 30 - June 4, 1998. - P. 149-150.
34. Knoester P.D., Keyser A., Renier W.O. et al. Effectiveness of lamotrigine in clinical practice: results of a retrospective population-based study // Epilepsy Res. - 2005. - V. 65. - P. 93-100.
35. Kuzniecky R. Modulation of cerebral GABA by topiramate, lamotrigine and gabapentin in healthy adults // Neurology. - 2002. - V. 58. - P. 368-372.
36. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. - 2001. - V. 42. - P. 1255-1260.
37. Langosch J.M. Influence of lamotrigine on synaptic transmission, neuronal excitability and LTP in guinea pig hippocampal slices // Eur. Neuropsychopharmacol. - 1999. - V. 9, suppl. 5. - P. S244.
38. Marson A.G., Kadir Z.A., Chadwick D.W. New anti-epileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability // Brit. Med. J. - 1996. - V. 313. - P. 1169-1174.
39. Matsuo F. Lamotrigine // Epilepsia. - 1999. - V. 40, suppl. 5. - P. 30-36.
40. Meldrium B. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs // J. Epilepsia. - 1996. - V. 37. - P. 4.
41. Messenheimer J.A. Lamotrigine // Epilepsia. - 1995. - V. 36, suppl. 2. - P. 87-94.
42. Morrell M.J., Isojarvi J., Taylor A.E. et al. Higher androgens and weight gain with valproate compared with lamotrigine for epilepsy // Epilepsy Res. - 2003. - V. 54. - P. 189-199.
43. Nieto-Barrera A. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy // Epilepsy Res. - 2001. - V. 46. - P. 145-155.
44. Pisani F., Oteri G., Russo M.F. et al. The efficacy of valproate-lamotrigine comedication in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction // Epilepsia. - 1999. - V. 40. - P. 1141-1146.
45. Sander J.W.A.S., Shorvon S.D. Epidemiology of the epilepsies // J. Neurol., Neurosurg., Psychiat. - 1996. - V. 61. - P. 433-443.
46. Southam E. Lamotrigine inhibits monoamine uptake in vitro and modulates 5-hydroxytryptamine uptake in rats // Eur. J. Pharmacol. - 1998. - V. 358. - P. 19-24.
47. Stefan H., Halasz R., Gil-Nagel A. et al. Recent advances in the diagnosis and treatment of epilepsy // Eur. J. Neurol. - 2001. - V. 8. - P. 519-539.
48. Steiner T.J. Comparison of lamotrigine (Lamictal) and phenytoin monotherapy in newly-diagnosed epilepsy // Epilepsia. - 1994. - V. 35, suppl. 7. - P. 61.
49. Tauboll E., Gregoraszczuk E.L., Kolodziej A. et al. Valproate inhibits the conversion of testosterone to estradiol and acts as an apoptotic agent in growing porcine ovarian follicular cells // Epilepsia. - 2003. - V. 44. - P. 1014-1021.
50. The epilepsies: diagnosis and management of the epilepsies in adults in primary and secondary care. Clinical Guideline 20. - October 2004. - National Institute for Clinical Excellence, 2004.
51. Walden J. et al. Calcium antagonism as a common mode of action of some antiepileptic drugs in the treatment of epilepsies and affective disorders // XXIst CINP Congr. Abstr. - 1998. - P. S-36-2.
52. Wong I.C.K., Mawer G.E., Sander J.W.A.S. et al. A pharmacoepidemiologic study of factors influencing the outcome of treatment with lamotrigine in chronic epilepsy // Epilepsia. - 2001. - V. 42. - P. 1354-1358.
53. www.fda.gov/cder/ogd/approvals/1stgen0806.htm.