Современные представления о травматической болезни спинного мозга и нейропротекция вторичного повреждения спинного мозга

Л.А. Бублик, Н.Л. Бублик, НИИ травматологии и ортопедии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Резюме

На основе собственных исследований и обзора литературы представлены современные аспекты эпидемиологии, патогенеза травматической болезни спинного мозга и терапевтической стратегии нейропротекции. Первичное разрушение структур спинного мозга сопровождается вторичными ишемическими и геморрагическими повреждениями, метаболическими и сосудистыми расстройствами. Для торможения вторичных патологических процессов предложено комбинированное применение Актовегина и Цераксона (цитиколина) в остром и раннем периодах травмы. Результаты применения данной методики нейропротекторной терапии были в 1,5 раза лучше в сравнении с использованием традиционных препаратов.

Ключевые слова

позвоночно-спинномозговая травма, нейропротекция, Актовегин, Цераксон.

В различных странах показатель распространенности позвоночно-спинномозговой травмы (ПСМТ) колеблется от 0,11 до 1,12 случая на 10 000 населения в год [8, 16]. В настоящее время в Украине повреждения позвоночника составляют 10 % среди всех травм опорно-двигательного аппарата, ежегодно регистрируется 1500–2000 случаев спинномозговой травмы [7]. Наиболее полное исследование по эпидемиологии ПСМТ за последнее время, позволяющее определить территориально-демографические аспекты, проведено в Донецке [3], при этом частота повреждений позвоночника и спинного мозга взрослого населения города составила 0,74 случая на 10 000 населения.

После травмы спинного мозга нарушается связь головного мозга со всеми органами и системами человеческого тела, в результате чего возникают осложнения, приводящие к развитию травматической болезни [2, 7].

Патоморфологические исследования показывают, что для острого и раннего периодов характерны первичные, собственно травматические изменения: некрозы, кровоизлияния, явления отека, нарушения кровообращения [10]. В дальнейшем они дополняются вторичными некрозами различного происхождения: ангионевротическими с местной гипоксией; системной и несистемной демиелинизацией афферентных и эфферентных путей, протекающей по типу валлеровского перерождения; процессами резорбции продуктов распада тканей в очагах некроза [4, 7].

В результате повреждения костно-связочного аппарата позвоночника отмечаются сдавление, ушиб, растяжение или разрыв спинного мозга и возникает ряд активных патофизиологических процессов, вовлекающих нейроны, аксоны и кровеносные сосуды спинного мозга [4, 26].

При повреждении эндотелия сосудов микроциркуляторного русла происходит снижение или остановка кровотока с образованием тромбов и ишемией в центральном сером веществе. Ишемия серого вещества и связанная с ней утрата сосудистой ауторегуляции приводят к ишемическим изменениям в белом веществе спинного мозга [25]. Микрососудистый спазм и разрыв микрососудов сопровождаются экстравазацией крови с частичным лизисом эритроцитов и высвобождением значительного количества прооксидантов - ионов железа, являющихся катализаторами свободнорадикального перекисного окисления липидов мембран [1, 14, 15].

Повреждение сосудистого эндотелия сопровождается высвобождением медиаторов вазоконстрикции и вазодилатации, а также различных модуляторов сосудистого тонуса (простагландины, окись азота, эндотелины), тромбоцитов и полиморфноядерных лейкоцитов - модуляторов высвобождения нейротрансмиттеров. Высвобождающиеся пептидные лейкотриены участвуют в адгезивных взаимодействиях между эндотелием и клеточными элементами крови. Кроме того, происходит активация мембран ионных каналов эндотелия [25, 26].

Посттравматическая ишемия вызывает каскад патобиохимических реакций, приводящих к вторичному повреждению нейронов: дестабилизацию клеточных мембран, высвобождение эксайтотоксичных аминокислот (глутамата и аспартата), активацию NMDA-рецепторов, резкое увеличение трансмембранного потока ионов кальция с повышением его внутриклеточной концентрации в нейронах и клетках глии. Последующее высвобождение протео- и липолитических ферментов приводит к дисфункции митохондрий, снижению запасов аденозинтрифосфата (АТФ). Повышенный уровень внутриклеточного кальция также ведет к активации кальцийзависимой фосфолипазы А2, которая, воздействуя на мембранные фосфолипиды, высвобождает арахидоновую кислоту. Арахидоновая кислота увеличивает дестабилизацию клеточных мембран или метаболизируется с образованием простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и свободных радикалов, которые могут вызывать прямое или опосредованное разрушение нормальных анатомических структур, стимулируя высвобождение лизосомальных ферментов [11, 12, 25, 26].

Воспалительный ответ, возникающий при повреждении и ишемии спинного мозга, сопровождается активацией и высвобождением большого количества цитокинов как в месте травмы, так и во всем организме [19]. Воспалительная реакция протекает на фоне активации местных макрофагов в мозге (астроциты и микроглия) и вовлечения нейтрофилов из общего русла кровообращения к очагу повреждения и другим участкам нервной системы вследствие нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера [17]. Цитокины, включающие интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухоли, интерфероны, факторы роста, нейропоэтины и другие, являются ответственными за развертывание сложного каскада воспалительных реакций, которые приводят к расширению и усилению процесса воспаления вне очага повреждения [14].

Нейропротекция предполагает использование определенных фармакологических препаратов с целью затормаживания вторичных патологических процессов, развивающихся после первичной травмы спинного мозга. Выделяют несколько направлений фармакологического применения препаратов: 1) защита от свободных радикалов; 2) антагонизм к возбуждающим аминокислотам; 3) использование трофических факторов [12, 22].

Стратегия первого направления основана на использовании антиоксидантов, препаратов, метаболизирующих свободные радикалы, ингибирующих перекисное окисление липидов. В настоящее время оправданным является применение высоких доз метилпреднизолона, нейропротективный эффект которого связывают в первую очередь именно с ингибированием перекисного окисления липидов, восстановлением баланса электролитов (включая уменьшение внутриклеточного Ca2+), нормализацией энергообразования. Однако существует мнение, что риск развития тяжелых побочных эффектов затрудняет применение метилпреднизолона в высоких дозах в качестве стандарта терапии больных с ПСМТ [6, 20, 25].

В эксперименте продолжается создание новых препаратов с возможностью вмешательства в механизмы воспалительных процессов, развивающихся при спинномозговой травме и способствующих вторичному повреждению спинного мозга [17].

Вторым направлением является применение фармакологических препаратов, молекулы которых конкурируют с глутаматом во взаимодействии с NMDA-рецепторами и таким образом оказывают нейропротективное действие [21]. Однако широкого клинического применения такие препараты, как GK11, не нашли [9].

Наконец, в настоящее время только в эксперименте показаны нейропротективные свойства трофических факторов (факторы роста фибробластов 1 и 2), уменьшающих токсичность эксайторных аминокислот по отношению к мотонейронам спинного мозга [27].

Множественность и сложность процессов, развивающихся после повреждения спинного мозга, заставляют вырабатывать стратегию сочетанного применения нескольких нейропротекторов, обладающих достаточно убедительными свидетельствами своей эффективности. На сегодняшний день в медицинской практике одним из наиболее успешно применяющихся препаратов нейрометаболического типа действия является Актовегин, в связи с чем нами рассмотрено комбинированное применение Актовегина и Цераксона (цитиколина). Их высокая раздельная эффективность в условиях ишемии нервной ткани нашла свое отражение в многочисленных исследованиях и обзорах [5, 18]. В то же время механизм их действия на нейроны в условиях ишемии несколько различается.

Основные нейропротекторные механизмы действия Цераксона направлены на прерывание ряда важных патофизиологических процессов в пораженном мозге: ослабление активности фосфолипазы А2; стимуляцию синтеза глутатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект); нормализацию работы Na+/K+-насосов; активацию энергетических процессов в нейронах; нормализацию процессов тканевого дыхания; ингибирование глутаматиндуцированного апоптоза, что предотвращает гибель клеток; активацию биосинтеза лецитина, предотвращение его катаболизма из мембран [18].

Получены данные об эффективном сочетании цитиколина с другими нейропротекторами. Исследовано его применение в комбинации с нимодипином, блокаторами NMDA-рецепторов, основным фактором роста фибробластов, тканевым активатором плазминогена и урокиназой. При этом основным эффектом таких комбинаций является уменьшение зоны инфарктов мозга и улучшение функционального состояния мозга [23, 24].

Для оценки эффективности нейропротекторного лечения при повреждениях спинного мозга нами выделено две клинические группы, которые были сопоставимы по возрасту, тяжести повреждения спинного мозга, характеру проведенных декомпрессивно-стабилизирующих операций, однако отличались консервативной терапией. Контрольную группу составили 40 пострадавших, лечившихся традиционными препаратами. Основной группе - 42 больным - с первых суток назначалась комбинация Актовегина (20% раствор для инфузий с натрия хлоридом 250 мл 1 раз в сутки 10 дней внутривенно капельно) и Цераксона (по 1000 мг 2 раза в сутки внутривенно на протяжении 10 дней, затем по 500 мг 2 раза в сутки внутримышечно на протяжении последующих 10 дней). Степень повреждения спинного мозга оценивали при поступлении и на 21-е сутки после травмы по общепринятой шкале ASIA (American Spinal Injury Association: International standarts for neurological classification of spinal cord injury).

Как видно из диаграммы, среди больных основной клинической группы к 21-м суткам после травмы выявлен регресс неврологического дефицита (группа D) у 16 (38,1 %) пострадавших, что в 1,5 раза выше, чем в контрольной. При этом из 19 больных контрольной группы (тип C) восстановление и улучшение имело место у 10 больных (52,6 %), а из 21 больного основной группы - у 16 (76,2 %). Количество больных в группе А оставалось одинаковым, что было обусловлено тяжестью повреждения спинного мозга. В то же время при типе B неврологических нарушений в основной группе наблюдалось восстановление у 27,3 % (без приема комбинации препаратов - 16,7 %).

Таким образом, после механической травмы возникает сложный комплекс патоморфологических и патофизиологических процессов, развертывающихся в определенной последовательности в спинном мозге. Сочетанное применение высоких доз Актовегина и Цераксона в остром периоде позвоночно-спинномозговой травмы является эффективной и целесообразной методикой нейропротекторной терапии.

Литература
1. Борщенко И.А., Басков А.В., Коршунов А.Г., Сатанова Ф.С. Некоторые аспекты патофизиологии травматического повреждения и регенерации спинного мозга // Вопросы нейрохирургии. - 2000. - № 2. - С. 28.-31.
2. Бублик Л.А., Калинкин О.Г. Концепция травматической болезни спинного мозга при повреждениях шейного отдела позвоночника // Травма. - 2002. - Т. 3, № 4. - С. 363-370.
3. Бублик Л.А., Цымбалюк В.И. Осложненные повреждения позвоночника у взрослого населения Донецка. Клинико-эпидемиологическое исследование // Вісник ортопедії, травматології та протезування. - 2001. - № 1. - С. 97-100.
4. Бублик Л.А., Энглези А.П., Цымбалюк В.И. Клинико-морфологические изменения при сочетанных и изолированных повреждениях шейного отдела спинного мозга в остром и раннем периодах травмы // Вісник ортопедії, травматології та протезування. - 2001. - № 2. - С. 40-44.
5. Бурчинский С.Г. Новые возможности нейропротекции // Международный неврологический журнал. - 2006. - № 4. - С. 153-158.
6. Полищук Н.Е., Бадаран Н.Ю., Исаенко А.Л., Резниченко В.И. Применение метилпреднизолона у больных с повреждениями спинного мозга // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2003. - № 2. - С. 103-104.
7. Полищук Н.Е., Корж Н.А., Фищенко В.Я. Повреждения позвоночника и спинного мозга (механизмы, клиника, диагностика, лечение). - К.: Книга плюс, 2001. - 388 с.
8. Симонова И.А. Эпидемиология позвоночно-спинномозговой травмы и организация медицинской помощи пострадавшим: Автореф. дис... канд. мед. наук. - СПб., 2000. - 24 с.
9. Слинько Е.І. Сучасні технології в спинальній нейрохірургії // Український нейрохірургічний журнал. - 2006. - № 1. - С. 55-56.
10. Чайка Т.В. Патоморфология закрытой травмы позвоночника и спинного мозга // Руководство по нейротравматологии. - М.: Медицина, 1979. - Ч. 2. - С. 11-31.
11. Agrawal S.K., Fehlings M.G. Role of NMDA and non-NMDA ionotropic glutamate receptors in traumatic spinal cord axonal injury // J. Neurosci. - 1997. - V. 17. - P. 1055-1063.
12. Amar A.P., Levy M. Pathogenesis and pharmacological strategies for mitigating secondary damage in acute spinal cord injury // Neurosurgery. - 1999. - V. 44, № 5. - P. 1028-1039.
13. Anderson D.K. Chemical and cellular mediators in spinal cord injury // J. Neurotrauma. - 1992. - V. 9. - P. 143-145.
14. Anthes D.L., Theriault E., Tator C.H. Ultrastructural evidence for arteriolar vasospasm after spinal cord trauma // Neurosurgery. - 1996. - V. 39. - P. 804-814.
15. Faraci F.M. Endotnelium - derived vasoactive factors and regulation of the cerebral circulation // Neurosurgery. - 1993. - Vol. 33. - P. 648-658.
16. Blumer C.E., Quine S. Demographic analyses of patients with acute spinal cord injury // Neuroepidemiology. - 1995. - Vol. 14, № 5. - P. 258-268.
17. Carlson S., Parrish M., Springer J., Doty K., Dosset L. Acute inflammatory response in spinal cord following impact injury // Exp. Neurol. - 1998. - № 151. - P. 77-88.
18. D’Orlando K.J., Sandage B.W. Citicolone (CDP-choline): mechanisms of action and effects in ischemic brain injuri // J. Neurol. Res. - 1995. - Vol. 17. - P. 281-284.
19. Durieux M.E. Pathophysiology of cerebral inflammation: Abstr. Euro-Neuro 2000: Second International Update on Neuro-Anaesthesia and Neuro-Intensive Care, Genk, 2-5 Febr., 2000 // Eur. J. Anaesthesiol. - 2000. - 17, Suppl. 18. - P. 7-8.
20. Molloy S., Middleton F., Casey A. Failure to administer methylprednisolone for acute traumatic spinal cord injury - a prospective audit of 100 patients from a regional spinal injuries unit // Injury. - 2002. - Vol. 33, № 7. - P. 575-578.
21. Mukhin A., Ivanova S., Knoblack S., Faden A. New in vitro model of traumatic neuronal injury evaluation of secondary injury and glutamate receptor-mediated neurotoxicity // J. Neurotrauma. - 1997. - № 14. - P. 651-663.
22. Ribotta M., Privat A. Biological interventions for spinal cord injury // Current opinion in neurology - 1999. - Vol. 11, № 6. - P. 647-652.
23. Schabitz W.R., U F., Irie K. et al. Synergistic effects of a combination of low-doses basic fibroblast growth factor and citicoline after temporary experimental focal ischemia // Stroke. - 1999. - V. 30. - P. 427-432.
24. Secades J.J. CDP-choline: Update and review of its pharmacology and clinical use // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 23 (suppl. B). - P. 1-53.
25. Slucky A.V., Eismont F.J. Treatment of Acute Injury of the Cervical Spine // Journal of bone and joint surgery. - 1994. - V. 76, № 12. - P. 1882-1895.
26. Tator C.H. Biology of Neurological Recovery and Functional Restoration after Spinal Cord Injury // Neurosurgery. - 1998. - Vol. 42, № 4. - P. 696-703.
27. Teng Y., Mocchetti I., Wrathall J. Basic and acidic fibroblast growth factors protect spinal motor neurones in vivo after experimental spinal cord injury // Eur. J. Neurosci. - 1998. - № 10. - P. 798-802.