Токсическое воздействие и отсроченное развитие нейродегенеративных заболеваний /Toxic Exposure and Delayed Neurodegenerative Disease/

J. Sanchez-Ramos, University of South Florida, Tampa, Florida, USA; J. Haley, VA Hospital, Tampa, Florida, USA

Многие прогрессирующие нейродегенеративные заболевания, связанные с воздействием этиологического фактора, никак не проявляются, пока не пройдет значительный период времени.

Время с момента воздействия до развития клинических проявлений может исчисляться несколькими декадами, например, в случае прионовых болезней Куру и Крейтцефельда - Якоба. Некоторые вирусные инфекции, такие как ВИЧ, латентны очень длительный период времени. За некоторым исключением (например туберкулез ЦНС, нейросифилис), для инфекционных заболеваний нервной системы не характерен продолжительный инкубационный период. Симптомы инфекции (лихорадка, головная боль), как правило, возникают в течение нескольких часов или дней с момента инфицирования. Неинфекционные токсиканты также обычно ассоциируются с острым или подострым началом болезни. Однако многие натуральные токсины и синтетические токсиканты могут вызвать заболевание нервной системы через несколько лет после их воздействия. С тех пор как возраст стал хорошо изученным фактором риска развития нейродегенеративных заболеваний, выдвинута гипотеза, что длительный латентный период нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона (БП), является результатом двух "толчков".

Первый "толчок" - это острое воздействие токсиканта, которое вызывает субклиническое повреждение нервной системы. Это повреждение не проявляет себя в течение многих лет, пока не появится второй "толчок" и не вызовет клинические проявления, а затем и прогрессирование заболевания. "Второй" толчок определен как возрастзависимое усиление оксидантного стресса в специфической популяции нейронов. Наоборот, эффекты от воздействия токсикантов в низких концентрациях могут проявиться через много лет, так как в течение этого времени токсиканты будут накапливаться в тканях до достижения такого уровня, который вызовет повреждение ЦНС и развитие клинических симптомов. Ключевыми факторами окружающей среды, определяющимися через несколько лет и ассоциированными с высоким риском развития БП, являются сельская жизнь, употребление колодезной воды, воздействие гербицидов и пестицидов и воздействие промышленности. Этот материал основан на рассмотрении воздействия 2 видов нейротоксикантов (токсинов растений и синтетических пестицидов), для которых характерен длительный латентный период перед тем, как вызвать паркинсонизм или сходные с ним расстройства.

В отдельных культурах деревенский стиль жизни часто включает в себя потребление продукции растительного происхождения в пищу или использование ее для бытовых нужд. Два примера нейродегенеративных заболеваний с длительным латентным периодом - болезнь Литико - Бодига Гуам (комплекс "ALS - паркинсонизм - деменция") и недавно описанные случаи атипичного паркинсонизма на острове Гваделупа в Карибском море. Факторы окружающей среды вследствие оказания сильного влияния на население определяют этиологию нарушений. В Западной Океании у людей отмечали боковой амиотрофический склероз варианта Литико - Бодига после сильного воздействия сырых или недостаточно обработанных семечек нейротоксического растения цикас. Между воздействием цикаса и проявлением неврологических расстройств у людей может пройти значительный период. Цикас отнесли к "медленным" токсинам, один из которых (циказин) известен как оказывающий на нейроны в стадии митоза и реплицирующиеся клетки других тканей эффекты с длительным латентным периодом. Другой токсин, который был выделен из семян цикаса, называется токсической возбуждающей аминокислотой бета-метиламино-L-аланин (ВМАА) [1-7].

В Гваделупе употребление травяного чая и фруктов из семейства анноновых (Annona muricata and Annona squamosa), которые содержат нейротоксические алкалоиды, связывают с частой встречаемостью атипичного паркинсонизма, который сходен с прогрессивным надъядерным параличом [8, 9]. На основании исследований in vitro экспериментально выделено два токсических алкалоида - корексимин и ретикулин [10]. Однако экстракты из этого растения, как показано, содержат квинолины, ацетогенины и ротеноиды, которые являются ингибиторами митохондриального комплекса I.

Воздействие пестицидов показано во многих эпидемиологических исследованиях в качестве фактора риска БП, но для определения специфичности пестицидов, воздействующих доз, латентного периода до начала заболевания еще необходимо проведение дальнейших исследований. Многие из широкоприменяемых пестицидов, таких как органофосфаты, не накапливаются в организме человека. Однако органохлорины, такие как 2,2-бис (p-хлорофенил)-1,1,1-трихлорэтан (DDТ), диэлдрин (который содержит по крайней мере 85 % НЕОD (аббревиатура от 1,2,3,410-гексахлоро-6,7-экспокси-1,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1,4,5,8-эндо-экзо-диметанонафтален) и линдан, который широко применяется в США с 1972 года, все еще находят в организме человека, а именно в жировых тканях [11]. Другие органохлорины из окружающей среды и продуктов жизнедеятельности могут обнаруживаться в жировых тканях у людей независимо от места проживания [11, 12].

В мозге содержится много липидов, в которых могут накапливаться токсические соединения. С целью определения концентрации хлориновых гидрокарбонатов в мозге у людей проводились исследования во Флориде (США) [13], Голландии [14], Финляндии [12]. Выявлена значительная зависимость между жировыми отложениями и концентрацией органохлориновых соединений в мозге здоровых людей.

В постмортальных образцах ткани мозга определяли серию органохлориновых пестицидов. Удалось обнаружить только 2 из 16 пестицидов - это DDТ (p,p'-DDЕ и p,p'-DDТ) и диэлдрин. Долго сохраняющийся остаток DDТ был обнаружен в большинстве случаев БП, а также во всех контрольных случаях. Диэлдрин нашли в 6 из 20 образцов мозговой ткани больных БП и не нашли ни в одном из образцов контрольной группы. По данным других исследований, о которых сообщили позже, выявили значительно повышенную концентрацию диэлдрина и PCB 153 в хвостатом ядре в постмортальных образцах мозговой ткани больных БП [16, 17]. Концентрации DDТ, РСВ 180 и общий РСВ также имели тенденцию к повышению в хвостатом ядре при БП. Большее число исследований показало, что диэлдрин токсичен по отношению к допаминергическим нейронам в первичных культурах нейронов и способен разрушать цепь ДНК в дифференцированных клетках РС12 [18].

С тех пор как установлено, что БП имеет более давнюю историю существования, чем применение органохлориновых пестицидов, которые начали использовать в середине XX века, лучше считать пестицидиндуцированную токсичность на нейроны прямого действия другим ключом к патогенезу заболевания. Может быть, органохлориновые пестициды имеют сходный механизм действия с некоторыми природными токсинами из окружающей среды. Ротенон и грибковый метаболит охратоксин А - природные нейротоксины, которые способны вызывать смерть клеток допаминергических нейронов, особенно при вовлечении в цепь митохондриального транспорта [19, 20].

Важно заметить, что исследования с участием аналога нейротоксического меперидина МРТР пролили свет на вопрос важности митохондриального дефицита в патогенезе БП. Митохондрию изолировали от черной субстанции в постмортальном образце мозга, и биопсия скелетных мышц больных БП показала дефект митохондриального электронного транспорта, который был сходен с блоком, индуцированным в комплекс I с помощью нейротоксических метаболитов МРТР, МРР+ [21-23]. Недавно было сообщено о том, что хроническое системное назначение низких доз ингибитора комплекса I - ротенона индуцировало избирательную дегенерацию нигростриальных нейронов у крыс [19]. Итак, дегенерация допаминергических нейронов может осуществляться не только при энергетических нарушениях (во всех их проявлениях), но и при увеличении продукции оксирадикалов в результате блока митохондриального электронного транспорта, увеличения чувствительности к действующим на NMDA-рецепторы антагонистам глютамата [28, 29]. В соответствии с гипотезой об энергетическом дефиците процесс нейрональной дегенерации может запускаться экзогенными токсикантами, способными к разорванному энергетическому метаболизму, в связи с чем нарушается мембранный потенциал, но окончательным пунктом в нейрональной смерти является глютаматная "медленная эксайтотоксичность". Задержка начала проялений БП у людей может быть обусловлена прогрессивной дегенерацией митохондриальных функций, которая развивается в среднем возрасте, а также хроническим низкоуровневым воздействием искусственно созданных или натуральных митохондриальных токсинов.

Литература
1. Brownson D.M., Mabry T.J., Leslie S.W. The cycad neurotoxic amino acid, beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA), elevates intracellular calcium levels in dissociated rat brain cells // J. Ethnopharmacol. 2002; 82 (2-3): 159-167.
2. Durlach J., Bac P., Durlach V., Durlach A., Bara M., Guiet-Bara A. Are age-related neurodegenerative diseases linked with various types of magnesium depletion? // Magnes Res. 1997; 10 (4): 339-353.
3. Abdulla E.M., Campbell І.C. Use of neurite outgrowth as an in vitro method of assessing neurotoxicity // Ann. NY Acad. Sci. 1993; 679: 276-279.
4. Chang Y.C., Chiu S.J., Kao K.P. Вeta-N-methylamino-L-alanine (L-BMAA) decreases brain glutamate receptor number and induces behavioral changes in rats // Chin. J. Physiol. 1993; 36 (2): 79-84.
5. Duncan M.W., Marini A.M., Waiters R., Kopin I.J., Markey S.P. Zinc, a neurotoxin to cultured neurons, contaminates cycad flour prepared by traditional guamanian methods // J. Neurosci. 1992; 12 (4): 1523-1537.
6. Myers T.G., Nelson S.D. Neuroactive carbamate adducts of beta-N-methylamino-L-alanine and ethylenediamine. Detection and quantitation under physiological conditions by 13C NMR // J. Biol. Chem. 1990; 265 (18): 10193-10195.
7. Weiss J.H., Koh J.Y., Choi D.W. Neurotoxicity of beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA) and beta-N-oxalylamino-L-alanine (BOAA) on cultured cortical neurons // Brain Res. 1989; 497 (1): 64-71.
8. Caparros-Lefebvre D., Sergeant N., Lees A., Camuzat A., Daniel S., Lannuzel A., et al. Guadeloupean parkinsonism: a cluster of progressive supranuclear palsy-like tauopathy // Brain. 2002; 125 (4): 801-811.
9. Caparros-Lefebvre D., Elbaz A. Possible relation of atypical parkinsonism in the French West Indies with consumption of tropical plants: a case-control study. Caribbean Parkinsonism Study Group // Lancet. 1999; 354 (9175): 281-286.
10. Lannuzel A., Michel P.P., Caparros-Lefebvre D., Abaul J., Hocquemiller R., Ruberg M. Toxicity of Annonaceae for dopaminergic neurons: potential role in atypical parkinsonism in Guadeloupe // Mov. Disord. 2002, 17 (1 ): 84-90.
11. Levine R. Recognized and Possible Effects of Pesticides in Humans Hayes W.J.J., Laws E.R.J., eds. Handbook of Pesticide Toxicology. San Diego, New York, Boston, London, Sydney, Tokyo, Toronto: Academic Press, Inc., 1991: 275-360.
12. Hattula M.L., Ikkala J., Isomaki M., еt al. Chlorinated hydrocarbon residues (PCB and DDT) in human liver, adipose tissue and brain in Finland // Acta. Pharmacol. Toxicol. 1976; 39: 545-554.
13. Fiserova-Bergerova V., Radomski J.L., Davies J.E., Davis J.H. Levels of chlorinated hydrocarbon pesticides in human tissues // Industrial Medicine & Surgery. 1967; 36 (1): 65-70.
14. Vlieger M., Robinson J., Baldwin M.K., Crabtree A.N., van Dijk M.C. The organochlorine insecticide content of human tissues // Arch Environ Health. 1968; 17 (5): 759-767.
15. Fleming L., Mann J.B., Bean J., Briggle T., Sanchez-Ramos J.R. Parkinson's disease and brain levels of organochlorine pesticides // Ann. Neural. 1994; 36 (1): 100-103.
16. Corrigan F.M., French M., Murray L. Organochlorine compounds in human brain // Human & Experimental Toxicology. 1996; 15 (3): 262-264.
17. Corrigan F.M., Murray L., Wyatt C.L., Shore R.F.R. Diorthosubstituted polychlorinated biphenyls in caudate nucleus in Parkinson's Disease // Experimental Neurology. 1998; 150: 339-342.
18. Sanchez-Ramos J., Facca A., Basil A., Song S. Toxicity of dieldrin for dopaminergic neurons in mesencepahlic cultures // Exp. Neural. 1998; 150: 263-671.
19. Betarbet R., Sherer T.B., MacKenzie G., Garcia-Osuna M., Panov A.V., Greenamyre J.T. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease // Nature Neuroscience. 2002; 3 (12):1301-1306.
20. Wei Y.H., Lu C.Y., Lin T.N., Wei R.D. Effect of ochratoxin A on rat liver mitochondrial respiration and oxidative phosphorylation // Toxicology. 1985; 36 (2-3): 119-130.
21. Vyas I., Heikkila R.E., Nicklas W.J. Studies on the neurotoxicity of MPTP; inhibition of NAD-linked substrate oxidation by its metabolite, MPP+ // J. Neurochem. 1986; 46: 1501-1507.
22. Parker W.D., Boyson S.J., Parks J.R. Abnormalities of the electron transport chain in idiopathic Parkinson's disease // Ann. Neural. 1989; 26: 719-723.
23. Shoffner H.M., Watts R.L., Juncos J.L., Torrini A., Wallace D.C. Mitochondrial oxidative phosphorylation defects in Parkinson's disease // Annals of Neurology. 1991; 1991: 332-339.
24. Hasegawa E., Takeshige K., Oishi T., et al. MPP+ induces NADH-dependent superoxide formation and enhances NADH-dependent lipid peroxidation in bovine heart submitochondrial particles // Biochem. Biophys. Res. Com. 1990; 170: 1049-1055.
25. Takeshige K., Minakami S. NADH- and NADPH-dependent formation of superoxide anions by bovine heart sub-mitochondrial particles and NADH-ubiquinone reductase preparation // Biochem. J. 1979; 180: 129-135.
26. Ramsay R.R., Singer T.P. Relation of superoxide generation and lipid peroxidation to the inhibition of NADH-Q oxidoreductase by rotenone, piericidin A, and MPP+ // Biochemical & Biophysical Research Communications. 1992; 189 (1): 47-52.
27. Adams J.D., Klaidman L.K., Leung A.C. MPP+ and MDP+ induced oxygen radical formation with mitochondrial enzymes // Free Rad. Biol. Med. 1993; 15: 181-186.
28. Albin R.L., Greenamyre J.T. Alternative excitotoxic hypotheses // Neurology. 1992; 42 (4): 733-738.
29. Beal M.F. Does impairment of energy metabolism result in excitotoxic neuronal death in neurodegenerative illnesss? // Ann. Neural. 1992; 31: 119-130.