Диагностика и лечение когнитивных нарушений после реконструктивных операций на прецеребральных артериях

Н.В. Бучакчийская, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней Запорожской медицинской академии последипломного образования; Н.В. Томах, к.м.н., ассистент кафедры нервных болезней Запорожской медицинской академии последипломного образования

Ангионеврология является одним из приоритетных направлений не только в неврологии, но и в медицине в целом. Это обусловлено ростом распространенности сосудистых заболеваний головного мозга, увеличением числа острых мозговых катастроф, высокой летальностью и тяжелой инвалидизацией больных, что переводит эту проблему из ограниченно медицинских в ранг общегосударственных.

В структуре цереброваскулярной патологии преобладают окклюзирующие и стенозирующие атеросклеротические процессы в прецеребральных артериях.

Прогредиентная ишемизация мозговой ткани лежит и в основе старения мозга и создает состояние его предрасположенности к возможным цереброваскулярным катастрофам при срыве регуляции мозгового кровотока и колебаниях гемодинамики. Хроническая прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения развивается как результат несоответствия высоких потребностей мозговой ткани в кислороде и обеспечения этих потребностей полноценным кровоснабжением, в первую очередь вследствие атеросклеротических процессов.

Понимание процессуальности церебральной ишемии, динамичности этого процесса и возможности его торможения и даже потенциальной обратимости стало основанием для пересмотра терапевтических стратегий с традиционно консервативного подхода в лечении хронической ишемии мозга к комбинированному подходу. Международные многоцентровые исследования доказали эффективность и значимость хирургического лечения при окклюзионно-стенотических процессах прецеребральных артерий. Но хирургическая коррекция не препятствует прогрессированию атеросклеротического процесса и не решает всей проблемы, а является тем базисом, на котором строится лечебная программа ведения больного.

Обоснованность хирургических методов лечения окклюзионно-стенотических процессов прецеребральных артерий доказана многочисленными исследованиями. Однако клиническая практика свидетельствует о необходимости последующего лечения таких больных в связи с прогрессированием атеросклеротического процесса и нарастанием в первую очередь когнитивной дис-функции, что значительно ухудшает качество жизни пациентов.

Когнитивный дефицит, развивающийся в раннем по-слеоперационном периоде после проведения общей анестезии, стойко сохраняющийся в позднем послеоперационном периоде, проявляющийся ухудшением мнестических, вербальных функций, снижением темпа мышления и концентрации внимания, верифицируемый методами нейропсихологического исследования, был выделен в отдельную дефиницию "послеоперационная когнитивная дисфункция" [3-5].

Данные о частоте развития послеоперационной когнитивной дисфункции весьма разноречивы, что может быть объяснено и неоднородностью проводимых исследований, и недостаточным использованием нейропсихологических исследований в ангионеврологии [4, 5, 12]. Проведенное международное мультицентровое исследование ISPOCD (International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction in middle age) выявило высокую частоту послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов среднего возраста, подтвердив необходимость проведения нейропсихологических исследований [7].

Послеоперационная когнитивная дисфункция, сохраняющаяся более 3 месяцев после хирургического вмешательства и оцениваемая как стойкая, составляет, по данным проведенных исследований, до 10 %, ранняя же послеоперационная дисфункция встречается значительно чаще и достигает 30 % [6, 12].

Практическая значимость проведения нейропсихологического тестирования у пациентов до планируемой операции и оценки нейропсихологического статуса в раннем послеоперационном периоде заключается в возможности прогнозировать степень послеоперационной когнитивной дисфункции, тем самым определяя раннее начало превентивной нейропротективной терапии [5, 6, 12]. Используемые для общей анестезии препараты оказывают разноплановое действие на нейроны мозга, приводя к снижению синаптогенеза и индуцируя апоптоз. Состояние гипоперфузии головного мозга, оксидантный стресс, снижение нейропластичности мозговой ткани, клиническое доминирование когнитивной дисфункции при хронической ишемии мозга в постоперационном периоде обосновывают необходимость нейропротективной терапии и выбор препарата с полимодальным механизмом действия [1]. Церебролизин - нейропротекторный препарат с полимодальным механизмом действия, которое подтверждено многими исследованиями [13, 14], отвечает самым строгим требованиям, предъявляемым к нейропротекции, включая стандарты GMP и GLP [2], а выявленные относительно недавно нейротрофические свойства Церебролизина [10] вызвали научно-практический интерес к нему. В настоящее время это единственный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной активности естественных нейротрофических факторов [10, 13, 14]. Низкомолекулярная пептидная фракция препарата, не превышающая 10 000 D, преодолевая гематоэнцефалический барьер, достигает непосредственно нервных клеток, включаясь в метаболизм нейронов, и вместе с металлолигандными комплексами стабилизирует цитоскелет нейронов [1]. Введение Церебролизина в дозе 20 мл в течение 10 дней у больных с сосудистой и первично-дегенеративной деменцией в исследовании B. Kofler [13] вы-звало значительное улучшение когнитивных функций. Достоверное улучшение когнитивных и поведенческих функций после курсового лечения Церебролизином выявлено также в ряде завершенных исследований у пациентов c болезнью Альцгеймера [11]. Способность Церебролизина нормализовать пластический обмен в пресинаптических окончаниях и предотвращать нарушения продукции предшественника амилоида, доказанная в исследованиях, проводимых при болезни Альцгеймера [15], делает обоснованным выбор этого препарата и в лечении послеоперационной когнитивной дисфункции.

Целью нашего исследования была оценка методов ранней диагностики когнитивных нарушений и эффективности их лечения у больных хронической ишемией мозга после реконструктивных операций на прецеребральных артериях. Мы проанализировали эффективность лечения 97 больных хронической ишемией мозга, развившейся вследствие окклюзирующего поражения прецеребральных артерий, средний возраст пациентов 46,9 ± 5,0 года. Больные наблюдались начиная с дооперационного периода и на протяжении 3 месяцев после реконструктивного хирургического вмешательства. После хирургической коррекции пациенты были распределены на две клинические группы: 1-й группе (51 пациент) назначали антиагреганты, статины; 2-й группе (46 пациентов), помимо антиагрегантов и статинов, назначали Церебролизин в дозе 10 мл внутривенно 1 раз в день на протяжении 20 дней.

Для оценки нейропсихологического статуса применялись краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) (M.F. Folstein et al., 1975), батарея тестов для оценки лобной дисфункции (Frontal Assesment Battery - FAB). Всем больным проводились нейропсихологические исследования: компьютеризированный тест отыскивания чисел (таблицы Шульте), тест запоминания 10 слов, компьютеризированная шкала тревоги Спилбергера, оценивался уровень депрессии по шкале Бека. В исследовании E. Ruttman и соавт. изучалась связь уровней гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ) и риска сердечно-сосудистой смерти у взрослых австралийцев. Полученные данные выявили достоверную корреляцию между уровнем ГГТ и риском сердечно-сосудистой смерти. По мнению авторов, подобная корреляция свидетельствует о том, что ГГТ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии и инсульта. Фермент ГГТ участвует в регуляторном механизме транспорта глутамата из головного мозга, и его активность повышается при окси-дантном стрессе, что позволяет оценивать ГГТ и как независимый маркер оксидантного стресса (R. Gortelmeyer et al., 1992; J.-M. Orgogozo et al., 2002). Активность гамма-глутаминтрансферазы в сыворотке крови определялась по методике G. Szasz et al. (1974), уровень ее служил нам в качестве диагностического критерия выраженности когнитивных нарушений. Нейрофизиологические методы контроля эффективности проводимого лечения включали электроэнцефалографию с анализом спектральной мощности основных ритмов (компьютерный электроэнцефалограф "Тредекс").

Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки данных Microsoft Excel 2000 на персональном компьютере. Достоверность различий между сравниваемыми группами оценивалась по критериям Стьюдента. Различия сравниваемых величин признавали статистически достоверными при уровне значимости p < 0,05.

При нейропсихологическом тестировании по шкале MMSE у больных хронической ишемией мозга до операции общая оценка составила в среднем 27,4 ± 0,7 балла: наблюдалось снижение произвольной регуляции интеллектуальной деятельности, в меньшей степени снижались показатели памяти, ориентировки во времени и восприятия. Показатели результатов батареи тестов лобной дисфункции демонстрировали умеренные когнитивные нарушения у пациентов (15,02 ± 0,17, p < 0,05), а выполнение трехэтапной двигательной программы вы-явило динамическую апраксию. Выявленные когнитивные нарушения проявлялись в виде лобно-подкорковой дисфункции, то есть разобщение корково-подкорковых взаимодействий лежит в основе формирования когнитивной дисфункции при цереброваскулярной патологии. Отсутствие идентичности в показателях при определении нейропсихологического статуса по шкале MMSE и батарее тестов для оценки лобной дисфункции подтверждает необходимость сочетанного применения чувствительных тестовых шкал для выявления изменения отдельных познавательных функций и легких когнитивных нарушений.

Полученные нами результаты активности фермента гамма-глутаминтрансферазы свидетельствуют о повышении активности исследуемого фермента относительно показателей нормы в 2 раза (от 718,86 ± 50,23 до 1314,47 ± 72,5 нмоль/с·л, p < 0,01) при наличии у пациентов когнитивных нарушений, оцениваемых по батарее тестов лобной дисфункции, шкале MMSE. В результате корреляционного анализа результатов нейропсихологического тестирования и уровня ГГТ в крови у больных хронической ишемией мозга с когнитивными нарушениями нами установлены прямые тесные связи между признаками лобной дисфункции по батарее лобных тестов и повышением активности ГГТ в крови. Признаки лобной дисфункции сочетались с более высокими показателями активности ГГТ.

После хирургической коррекции и последующего лечения с применением антиагрегантов и статинов активность ГГТ в крови снижалась до 807,26 ± 55,3 нмоль/с·л (p < 0,05), а после курса лечения с включением Церебролизина она равнялась 536,75 ± 67,3 нмоль/с·л (p < 0,05).

В группе больных с окклюзионно-стенотическими процессами прецеребральных артерий, принимающих Церебролизин, отмечено снижение активности гамма-глутаминтрансферазы в сыворотке крови на 29 % и улучшение таких функций, как динамический праксис, программирование и контроль деятельности (в том числе и оптико-пространственной), функций внимания, то есть тех, нарушение которых развивается при деафферентации лобных долей головного мозга (И.В. Дамулин, 2002). По данным нейропсихологического тестирования, практически у всех больных на фоне проводимого лечения было выявлено повышение объема и резервных возможностей кратковременной памяти, улучшение внимания и повышение умственной работоспособности. При предварительно выявленных нейропсихологических синдромах наблюдалась отчетливая положительная динамика, связанная с восстановлением исходно нарушенных психических функций, особенно речевых и эмоциональных. У всех пациентов снизился уровень тревожности, оцениваемый по шкале Спилбергера.

Анализ показателей биоэлектрической активности мозга (по данным электроэнцефалографического исследования) на фоне проводимого лечения выявил смещение акцентов в сторону активации и нормализации с наиболее выраженными изменениями в альфа-диапазоне. Сглаживание межполушарной асимметрии после курса терапии было отмечено преимущественно в лобных, височных отведениях с одновременным восстановлением распределения альфа-активности. Кроме того, снижалась мощность низковолновой дельта- и тета-активности, зарегистрировано уменьшение дизритмии, наблюдалась общая тенденция к гармонизации корково-подкорковых взаимоотношений. Проведенный корреляционный анализ результатов нейропсихологического тестирования и показателей спектральных мощностей, зарегистрированных на ЭЭГ, выявил сильные корелляционные связи между показателями оценки динамического праксиса, простой и усложненной реакции выбора по данным исследования батареи лобных тестов и спектром мощности бета-, альфа-ритмов в лобно-височных отведениях.

Таким образом, нейропсихологическое исследование, нейрофизиологический мониторинг и определение активности гамма-глутаминтрансферазы в сыворотке крови у больных хронической ишемией мозга до и после хирургической коррекции - важные диагностические критерии выявления и оценки степени выраженности послеоперационных когнитивных нарушений, обосновывающие раннее начало нейропротективной терапии.

Результаты проведенного нами комплексного исследования когнитивных послеоперационных нарушений выявили достоверно большую эффективность терапии с включением нейропротектора с доказанными нейротрофическими свойствами Церебролизина в дозе 10 мл внутривенно на протяжении 20 дней после операции по сравнению со стандартной послеоперационной терапией. Основываясь на данных нашего исследования, мы считаем необходимым проведение дальнейших углубленных исследований с целью определения уровня послеоперационных когнитивных нарушений и методов их коррекции, а также изучения позитивных эффектов при назначении Церебролизина у данной категории пациентов.

Литература
1. Громова О.А. Нейротрофическая система мозга // МРЖ. - 2007. - С. 43-47.
2. Григорова И.А. Церебролизин в лечении больных молодого возраста с черепно-мозговой и краниоцефальной травмой // Міжнародний неврологічний журнал. - 2006. - № 6 (10). - С. 45-48.
3. Шнайдер Н.А. Послеоперационная когнитивная дисфункция // Неврологический журнал. - 2005. - Т. 10, № 4. - С. 37-43.
4. Шнайдер Н.А. Когнитивные нарушения у пациентов молодого возраста после операций в условиях общей анестезии // Міжнародний неврологічний журнал. - 2006. - № 2 (6). - С. 125-129.
5. Abildstrom H. et al. Cognitive dysfunction 1-2 years after non-cardiac surgery in the elderly. ISPOCD group. International study of post operative cognitive dysfunction // Acta anaesthesiol. Scand. - 2000. - Vol. 44, № 10. - P. 1246-1251.
6. Ancelin M.L., de Roquefeuil G., Ritchie K. Anesthesia and postoperative cognitive dysfunction in the eldery: a review of clinical and epidemiological observation // Rev. Epidemiol. Sante Publique. - 2000. - Vol. 48, № 5. - P. 459-472.
7. Biedler A., Juckenhofel S., Larsen R.R. et al. Postoperaive cognition disoders in elderly patients. The results of the «International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction» (ISPOCD1) // Anaesthesist. - 1999. - Vol. 48, № 12. - P. 884-895.
8. Dijkstra J.B., Jolles J. Posoperative cognitive dysfunction versus complaints: a discrepancy in long-term finding // Neuropsychol. Rev. - 2002. - Vol. 12, № 1. - P. 1-149.
9. Chalmers J. et al. Clinican's manual on blood pressure and stroke prevention. - London, 2000.
10. Gauthier S. Clinical trial and therapy // Curr. Op. Neurol. - 1998. - № 11. - P. 435-438.
11. Farlow M.R. New treatment in Alzheimer disease and the continued need for placebo-controlled trials //Arch. Neurol. - 1998. - № 55. - P. 1396-1398.
12. Johnson T., Monk T., Rasmussen L.S. et al. Postoperative cognitive dysfunction in middle-aged patient // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 96, № 6. - P. 1351-1357.
13. Kofler B., Erhart C., Erhart P., Harrer G.A. Multi-dementional approach in testing nootropic drug effects // Arch. Geromtol. Geriatr. - 1990. - Vol. 10. - P. 129-140.
14. Ruther E., Moessler H., Windisch M. The MAD-B Study: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a Cerebrolysin in Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. - 2000. - Vol. 21, № IS. - P. S28.
15. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. Treatment of Alzheimer's disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent // Neurobiol. Aging. - 2000. - Vol. 21, № IS. - P. S28.