Миртазапин - антидепрессант нового поколения

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Резюме

В статье описывается механизм действия антидепрессанта нового поколения - Миртазапина, проводится сравнительная характеристика эффектов этого препарата с другими антидепрессантами, широко применяемыми в клинической практике. Отдельно рассматриваются применение Миртазапина в гериатрической практике и вопросы безопасности препарата.

Ключевые слова

депрессивные расстройства, Миртазапин.

Одной из ведущих проблем современной психиатрии являются депрессивные расстройства, учитывая как частоту их развития в современной популяции (до 10 %), так и их социальное, экономическое и психологическое значение, а также роль в инвалидизации населения. Соответственно, особенно актуальным в этой связи становится поиск высокоэффективных инструментов фармакотерапии депрессий - новых препаратов группы антидепрессантов.

Антидепрессанты в настоящее время являются одной из наиболее интенсивно разрабатываемых групп психотропных средств. Так, например, в США они занимают первое место как по количеству изучаемых новых соединений, так и по объему капиталовложений в создание новых препаратов [19].

Учитывая значимость депрессивных расстройств с точки зрения их колоссальной роли в структуре заболеваемости, инвалидизации, экономических затрат на них в развитых странах, особую актуальность приобретает эволюция клинической картины депрессий, наблюдаемая за последние десятилетия, а именно:

• увеличение числа атипичных, стертых, коморбидных клинических форм;
• увеличение частоты и тяжести рецидивов;
• повышение резистентности к проводимой терапии конвенционными препаратами группы антидепрессантов - трициклическими (ТАД) и ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Кроме того, отдельно необходимо выделить тенденцию к учащению полипрагмазии при лечении депрессий за счет увеличения количества параллельно принимаемых психо- и соматотропных средств, а также к ухудшению переносимости многих препаратов первого поколения, особенно ТАД [4, 31].

В связи с этим в психофармакологии возникла необходимость разработки новых антидепрессантов, с одной стороны, с расширенным механизмом действия, включающим влияние на различные нейромедиаторные системы, и, соответственно, с более широким спектром клинико-фармакологических эффектов, а с другой - сохраняющих выраженную селективность воздействия на отдельные звенья синаптической структурно-функциональной организации и, следовательно, характеризующихся высоким уровнем безопасности.

В этом плане особого внимания заслуживают препараты группы антидепрессантов с принципиально иным механизмом действия по сравнению с представителями первых поколений, т.е. препараты с влиянием не на систему обратного захвата моноаминов, а на различные рецепторные структуры. Одним из таких препаратов является миртазапин - четырехциклическое производное, норадренергический и селективный серотонинергический антидепрессант (НаССА), создание которого ознаменовало собой новый этап в развитии фармакологии этих средств.

Миртазапин - антидепрессант с уникальным механизмом действия. В отличие от препаратов ТАД и СИОЗС он не влияет на обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. Данный препарат избирательно блокирует альфа-2-ауто- и гетероадренорецепторы, а также серотониновые 5-НТ-2- и 5-НТ-3-рецепторы.

Чем же интересен такой механизм действия с точки зрения фармакотерапии депрессий?

Как известно, активация альфа-2-аутоадренорецепторов, располагающихся на пресинаптических терминалях адренергических нейронов, благодаря механизму обратной связи способствует уменьшению выделения норадреналина из синаптического нервного окончания и, соответственно, торможению реализации адренергических процессов в мозге. В то же время альфа-2-гетероадренорецепторы расположены на терминалях серотонинергических нейронов, а их активация также ослабляет серотонинергические влияния в ЦНС. Таким образом, блокада обоих типов упомянутых рецепторов способствует активации как серотонин-, так и адренергических процессов, т.е. обеспечивает механизм реализации антидепрессивного эффекта [7, 16, 26].

Кроме того, миртазапин блокирует 5-НТ-2- и 5-НТ-3-рецепторы, с активацией которых связываны нежелательные побочные эффекты ТАД и СИОЗС, в том числе серотониновый синдром, ажитация, беспокойство, сексуальная дисфункция, диспептические расстройства, головная боль и др. [27]. В то же время миртазапин стимулирует 5-НТ-1-рецепторы, через которые реализуется собственно антидепрессивное и анксиолитическое действие серотонина [8, 12].

Таким образом, миртазапин характеризуется высокой степенью селективности в отношении влияния на серотонин- и адренергические процессы в мозге. Важно подчеркнуть, что эта селективность проявляется не только на рецепторном, но и на системном уровне, способствуя активации серотонин- и адренергических реакций, наиболее значимых с точки зрения фармакотерапии депрессий.

Кроме того, миртазапин обладает свойствами центрального блокатора гистаминергических Н1-рецепторов, в незначительной степени проявляет антихолинергические свойства и практически не влияет на дофаминергические процессы [16, 24].

В итоге, клинико-фармакологический спектр действия миртазапина характеризуется следующими основными особенностями:

• наличие выраженного тимоаналептического и анксиолитического действия;
• максимально быстрое наступление клинического эффекта (уже на 1-й неделе лечения);
• наличие седативного действия и нормализация сна.

В клинической практике наиболее эффективным оказалось применение миртазапина при тревожно-депрессивных расстройствах, в том числе у пациентов с выраженной ажитацией, тревогой, нарушениями сна [2, 6, 7, 18, 21]. Особенно важно подчеркнуть эффективность миртазапина при тяжелой депрессии, а также при клинических формах, резистентных к конвенционной терапии (ТАД и СИОЗС) [5, 7, 16, 29]. Кроме того, учитывая низкий потенциал межлекарственного взаимодействия миртазапина, в ряде случаев при тяжелых резистентных депрессиях целесообразно сочетание миртазапина и венлафаксина как препаратов, эффективно дополняющих друг друга с фармакологической и клинической точки зрения [17].

Одним из ведущих клинических преимуществ миртазапина является раннее начало тимоаналептического и анксиолитического действия. При проведении различных исследований эффективности миртазапина по сравнению с пароксетином, циталопрамом, флуоксетином была выявлена достоверно более выраженная эффективность миртазапина на 1-4-й неделе лечения, а также более высокие показатели ответа на терапию [7, 16, 34]. При сравнении с амитриптилином миртазапин проявляет сопоставимую эффективность, однако у пациентов, получавших миртазапин, число рецидивов (в 2-летнем исследовании) было меньше, а устойчивость ремиссии больше, чем при лечении амитриптилином [33].

Важно подчеркнуть, что в спектре клинических эффектов миртазапина присутствует позитивное воздействие на симптомы депрессии, крайне трудно поддающиеся коррекции другими антидепрессантами, - ангедонию, психомоторную ретардацию, а также на циклотимические расстройства.

Таким образом, миртазапин проявил себя в качестве эффективного антидепрессанта как при лечении острого депрессивного эпизода, так и в рамках поддерживающей терапии. Помимо анксиолитического профиля действия препарата, особо следует отметить его нормализующее влияние на сон.

Нарушения сна при депрессиях - один из наиболее типичных диагностических признаков данной патологии, отраженный в DSM-IV [13] и наблюдающийся у 80-90 % депрессивных пациентов. Они включают нарушения засыпания и пробуждения, а также дезорганизацию структуры сна. В большинстве случаев наблюдается отчетливая корреляция между выраженностью аффективного компонента и тяжестью инсомнии [9]. При этом нарушения сна могут предшествовать, сопровождать и/или серьезно ухудшать течение патологического процесса, а также повышать вероятность возникновения рецидива [14].

Таким образом, лечебная стратегия, направленная на нормализацию структуры сна у пациентов с депрессиями, может рассматриваться не столько как симптоматическая, а скорее как патогенетическая терапия. В этом отношении миртазапин является одним из немногих антидепрессантов с доказанной эффективностью в отношении коррекции инсомнических нарушений у больных с депрессиями [16].

Еще одной актуальной сферой применения миртазапина следует назвать гериатрическую практику. Данный препарат является одним из лучших с точки зрения как эффективности, так и переносимости в пожилом и старческом возрасте [20, 28]. Учитывая, что такие симптомы депрессии, как сопутствующая тревожность, нарушения сна, ангедония и другие особенно часты именно в старости, а также то обстоятельство, что препараты ТАД не рекомендуются для применения в данной возрастной группе [1], миртазапин следует рассматривать как препарат выбора в геронтопсихиатрии для лечения всех форм депрессивных расстройств.

Наконец, своеобразным и весьма ценным свойством миртазапина является возможность коррекции с его помощью сексуальных расстройств (снижение либидо, аноргазмия, ускоренная эякуляция и др.), которые, с одной стороны, нередко являются одним из сопутствующих клинических проявлений депрессий, а с другой - часто развиваются как осложнение терапии препаратами СИОЗС [7, 11]. Возможность безопасного переключения терапии с препаратов СИОЗС на миртазапин, а также доказанная эффективность комбинированной терапии (миртазапин + СИОЗС) [30] позволяет в ряде случаев не только повысить эффективность лечения, но и предупредить развитие сексуальной дисфункции - одной из наиболее частых причин отказа от продолжения приема СИОЗС.

Миртазапин является одним из наиболее безопасных препаратов группы антидепрессантов. В отличие от ТАД, он лишен кардиотоксичности, не обладает способностью вызывать серотониновый синдром, в незначительной степени проявляет антихолинергические свойства (сухость во рту, диспепсия). Препарат может иногда в начале лечения вызывать повышенную седацию, головокружение, сонливость, которые, впрочем, редко достигают клинически значимой выраженности и обычно проходят в процессе дальнейшего лечения. Более существенным побочным эффектом миртазапина считается повышение аппетита и увеличение массы тела, которые, однако, также чаще отмечаются в начале лечения и лишь в отдельных случаях могут служить причиной отмены препарата [15, 25].

Миртазапин в рамках прямых сравнительных исследований оказался достоверно более безопасным антидепрессантом, чем амитриптилин, а по сравнению с препаратами СИОЗС реже вызывал желудочно-кишечные расстройства. Также миртазапин оказывал благоприятное влияние на сексуальную сферу [23, 25].

Таким образом, на примере миртазапина можно убедиться в эффективности антидепрессантов нового поколения с двойным рецепторным механизмом действия (НаССА) [3, 22, 32]. Возможность применения препаратов, сочетающих в своем механизме действия влияние на различные нейромедиаторные системы и высокую селективность этого влияния, позволяет:

• расширить возможности фармакотерапии при различных клинических формах депрессивных расстройств;
• обеспечить максимально раннее проявление клинического эффекта;
• проводить эффективную и безопасную терапию депрессивных расстройств в различных возрастных группах;
• существенно снизить показатели резистентности при лечении антидепрессантами.

Кроме того, была доказана более высокая экономическая эффективность лечения миртазапином по сравнению с амитриптилином и флуоксетином при суммарной оценке прямых и непрямых затрат [10].

Из препаратов миртазапина на отечественном фармацевтическом рынке слудет отметить появление препарата Миртазапин Гексал (Германия), сочетающего высокий уровень качества в соответствии с европейскими стандартами и экономическую доступность. Миртазапин Гексал выпускается в виде таблеток по 15, 30 и 45 мг, что позволяет эффективно комбинировать различные дозовые режимы и схемы и проводить титрование дозы в зависимости от особенностей клинической картины, переносимости лечения и сопутствующей фармакотерапии у конкретного больного.

Дальнейшее расширение опыта применения миртазапина может способствовать оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств и совершенствованию стратегии и тактики применения новых поколений антидепрессантов.

Литература
1. Бурчинский С.Г. Новые подходы к оптимизации фармакотерапии депрессий в пожилом и старческом возрасте // Укр. вісник психоневрол. - 2006. - Т.14, вип. 1. - С. 62-66.
2. Колюцкая Е.В., Ястребов Д.В. Использование миртазапина при лечении депрессий // Рус. мед. журн. - 1999. - Т. 2, № 2-3. - С. 50-52.
3. Морозова М.А. Эффективность терапии миртазапином у больных с депрессией и аффективными расстройствами
4. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // Рос. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 12-13. - С. 64-68.
5. Паламарчук С.А. Ремерон (миртазапин) - антидепрессант нового поколения. Использование при тяжелой депрессии (обзор литературы) // Таврич. журн. психиат. - 2000. - Т. 4, № 1. - С. 51-54.
6. Петрюк П.Т., Петрюк А.П. Клинические аспекты применения миртазапина (Ремерона) в психиатрической практике // Психічне здоров'я. - 2005. - № 3. - С. 54-60.
7. Ремерон (миртазапин) - антидепрессант нового поколения
8. Фармакотерапия депрессий: четвертое поколение антидепрессантов
9. Abad V.C., Guilleminault C. Sleep and psychiatry // Dialogues Clin. Neurosci. - 2005. - Vol. 7. - P. 291-303.
10. Brown M.C.J., Nimmerrichter F., Guest J.P. Economic impact of using mitrazapine in the management of moderate and severe depression in France // Eur. Neuropsychopharmacol. - 1998. - Vol. 8, Suppl. 2. - P. S150.
11. Clayton A.H., Montejo A.L. Major depressive disorder, antidepressants and sexual dysfunction // J. Clin. Psychiat. - 2006. - Vol. 67, Suppl. 6. - P. 33-37.
12. Davis R., Wild M.I. Mitrazapine: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of major deprression // CNS Drugs. - 1996. - Vol. 5. - P. 389-402.
13. Fuchs E., Simon M., Schmelting B. Pharmacology of a new antidepressant: benefit of the implication of the melatonergic system // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2006. - Vol. 21, Suppl. 1. - P. S17-S20.
14. Gillin J.C. Are sleep disturbances risk factors for anxiety, depressive and addictive disorders? // Acta Psychiat. Scand. - 1998. - Vol. 98, Suppl. 393. - P. 39-43.
15. Gillman P.K. A systematic review of the serotonergic effects of mirtazapine in humans: implications for its dual action status // Hum. Psychopharmacol. - 2006. - Vol. 21. - P. 117-125.
16. Gorman J.M. Mirtazapine: clinical overview // J. Clin. Psychiat. - 1999. - Vol. 60, Suppl. 17. - P. 9-13.
17. Hannan N., Hamzah Z., Omeniyi A. et al. Venlafaxine - mirtazapine combination in the treatment of persistent depressive illness // J. Psychopharmacol. - 2006. - Vol. 19. - P. 43-49.
18. Holm K.J., Markham A. Mirtazapine: a review of its use in major depression // Adis. Drug Eval. - 1999. - Vol. 57. - P. 607-631.
19. Holmer A.F. Survey finds 103 medicines in clinical testing for mental disorders // New Med. Develop. Mental Illnesses. - 2000. - № 6. - P. 1-16.
20. Hoyberg O.J., Maragakis B., Mullin J. et al. A double-blind multicentre comparison of mirtazapine and amitriptiline in elderly depressed patients // Acta Psychiat. Scand. - 1996. - Vol. 93. - P. 184-190.
21. Lakatos L., Rihmer Z. 1x1 or 2x1? Another form of dual antidepressive mechanism of action // Neuropsychopharmacol. Hung. - 2005. - Vol. 7. -
P. 118-124.
22. Millan M.J. Serotonin 5-HT-2C-receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: focus on novel therapeutic strategies // Therapie. - 2005. - Vol. 60. - P. 441-460.
23. Montgomery S.A. Safety of mitrazapine: a review // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1995. - Vol. 10, Suppl. 4. - P. 37-45.
24. Nutt D.J. Mirtazapne: pharmacology in relation to adverse effects // Acta Psychiat. Scand. - 1997. - Vol. 96, Suppl. 39. - P. 34-37.
25. Nutt D.J. Tolerability and safety aspects of mirtazapine // Hum. Psychopharmacol. - 2002. - Vol. 17, Suppl. 1. - P. S37-41.
26. Pacher P., Kecskemeti V. Trends in the development of new antidepressants. Is there a light at the end of the tunnel? // Curr. Med. Chem. - 2004. - Vol. 11. - P. 925-943.
27. Pinder R.M. The pharmacologic rationale for the clinical use of antidepressants // J. Clin. Psychiat. - 1997. - Vol. 58. - P. 501-508.
28. Rabheru K. Special issues in the management of depression in older patients // Can. J. Psychiat. - 2004. - Vol. 49, Suppl. 1. - P. 41S-50S.
29. Richelson E. The pharmacologic rationale behind antidepressant efficacy in severe depression // J. Clin. Psychiat. - 1996. - Vol. 57. - P. 559-560.
30. Rojo J.E., Ros S., Aguera L. et al. Combined antidepressants: clinical experience // Acta Psychiat. Scand. - 2005. - Suppl. 428. - P. 25-31.
31. Schatzberg A.F., Nemeroff C.B. Textbook of Psychopharmacology. - Washington: Amer. Psychiat. Press, 1998. - 598 p.
32. Stahl S.M. Are two antidepressant mechanisms better than one? // J. Clin. Psychiat. - 1997. - Vol. 58. - P. 339-340.
33. Stahl S.M., Zivkov M., Reimitz P.E. et al. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression // Acta Psychiat. Scand. - 1997. - Vol. 96, Suppl. 391. - P. 22-30.
34. Wheatley D.P., van Moffaert M., Timmerman L. et al. Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder // J. Clin. Psychiat. - 1998. - Vol. 59. - P. 306-312.