Стратегия лечения невропатического болевого синдрома - это искусство

Ralf BARON. Department of Neurological Pain Research and Therapy Department of Neurology Christian-Albrechts-Universitat, Kiel, Germany

Арсенал препаратов для лечения невропатического болевого синдрома значительно увеличился за последние несколько лет [1-4]. Для оценки динамики выраженности болевого синдрома в процессе лечения используют 11-уровневую цифровую шкалу или визуальные ее аналоги, в которых 0 баллов обозначает "нет болевого синдрома", а 10 баллов - "наиболее выраженный болевой синдром". Шкала широко применяется для экспресс-оценки болевого синдрома, а также для определения его на следующий день и через неделю после возникновения. Имеющиеся данные подтверждают, что уменьшение боли по этой шкале даже на 30 % является клинически важным и соответствует показателю "умеренное уменьшение выраженности боли" или "более выраженное улучшение". Лечение обсуждается только после того, как в множественных рандомизированных контролированных исследованиях продемонстрированы статистически значимые и клинически значительные преимущества лечения по сравнению с применением плацебо.

1. Антидепрессанты

Эффективность трициклических антидепрессантов (ТЦА) при невропатическом болевом синдроме может быть объяснена широким спектром их фармакологического действия. Эти соединения являются ингибиторами обратного захвата моноаминергических трансмиттеров. Предполагается их потенциальная эффективность в отношении путей модуляции боли в ЦНС биогенными аминами. Также они блокируют потенциалзависимые Na+-каналы и α-адренорецепторы.

Из всех ТЦА амитриптилин наиболее широко назначается при хроническом болевом синдроме [2]. Его назначение может вызывать уменьшение проявлений всех компонентов невропатического болевого синдрома, например, не зависящей от воздействия раздражителя продолжительной жгучей или стреляющей боли, а также индуцированной раздражителями аллодинии [5]. Для купирования болевого синдрома амитриптилин назначается в более низких дозировках (75-150 мг/сут.), чем при применении его в качестве антидепрессанта. Амитриптиллин и другие ТЦА имеют множество побочных эффектов. Они могут привести к развитию ортостатической гипотензии, в основном за счет блокады a-адренорецепторов. Обладая способностью блокировать гистаминовые рецепторы, амитриптилин является сильнодействующим седативным средством, которое может применяться у пациентов с выраженными нарушениями сна. Другими побочными эффектами амитриптилина являются: задержка мочи, снижение памяти, нарушения сердечной деятельности (в основном из-за мускаринового антихолинергического действия препарата). Пациенты, особенно пожилые, которым показано назначение этого препарата, должны сначала принимать его в очень малой дозировке (например, 10 мг) и увеличивать ее медленно, при необходимости.

Дезипрамин и нортриптилин - блокаторы обратного захвата норепинефрина, проявили такую же эффективность, как и амитриптилин, при постгерпетической невралгии (ПГН) и сенсорной диабетической полиневропатии (ДПН) [2]. Эти препараты назначались в тех же дозировках, что и амитриптилин, но у них менее выражены антихолинергические побочные эффекты и значительно менее выражен седативный эффект. У избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (ИИОЗС) меньше побочных эффектов и лучшая переносимость по сравнению с ТЦА. В исследованиях, проводимых у пациентов с диабетической полиневропатией, продемонстрирована статистически более значимая эффективность относительно уменьшения выраженности болевого синдрома по сравнению с плацебо. В контролированных исследованиях у пациентов с разными видами периферического и центрального невропатического болевого синдрома изучали эффекты бупропиона гидрохлорида длительного высвобождения. Выявлена его статистически значимая эффективность при купировании болевого синдрома по сравнению с плацебо. В недавно проводившемся контролированном исследовании у пациентов с ДПН показана эффективность венлафаксина, ингибирующего обратный захват серотонина и норепинефрина (ИОЗСН) [6]. Оба антидепрессанта продемонстрировали способность максимально уменьшать выраженность болевого синдрома по сравнению с плацебо. Различий в эффективности между этими препаратами не отмечалось [1]. Те же эффекты по сравнению с плацебо отмечались у дулоксетина (так же относится к группе ИОЗСН) [7]. По имеющимся данным, амитриптилин все еще остается антидепрессантом первой линии при лечении невропатического болевого синдрома. В случае его эффективности, но появлении при этом выраженных побочных эффектов его рекомендуется заменить нортриптилином или дезипрамином. Венлафаксин, дулоксетин, бупропион, циталопрам, пароксетин рекомендуются в качестве дополнительных препаратов.

2. Антиконвульсанты (агонисты Ca2+-каналов)

Много клинических исследований посвящено применению габапентина при хроническом невропатическом болевом синдроме [1]. В этих исследованиях принимали участие пациенты с ПГН, ДПН, смешанным невропатическим болевым синдромом, фантомными болями, синдромом Гийена - Барре, острым и хроническим болевым синдромом вследствие поражения спинного мозга. В некоторых исследованиях было отмечено улучшение сна, настроения и качества жизни. Механизм действия этого препарата окончательно не выяснен, но увеличивается число данных о воздействии его на α2α-субъединицу нейронных Ca2+-каналов, что вызывает невропатическую боль в виде аллодинии на моделях у животных.

Побочные эффекты габапентина проявляются сомнолентностью, головокружением, умеренными периферическими отеками, особенно на этапе титрования дозы. Габапентин может обусловить нарушения походки и равновесия, а также когнитивные расстройства у пожилых пациентов. Необходимо четкое определение дозировки у пациентов с почечной патологией. Однако его отличная переносимость, безопасность, отсутствие взаимодействий с другими препаратами и отрицательного влияния на функции сердца отличают габапентин от других пероральных медикаментозных средств, применяемых для лечения невропатического болевого синдрома. Все эти свойства определяют его как препарат первой линии, особенно у пациентов пожилого возраста и людей, часто страдающих различными сочетанными заболеваниями, требующими комплексного лечения. Целевая доза габапентина при невропатическом болевом синдроме составляет от 1800 до 3600 мг/сут.

Прегабалин, преемник габапентина, эффективен при ПГН, ДПН и поражениях спинного мозга (по данным 7 исследований, имеющихся на сегодняшний день) [8]. Преимуществом этого препарата над габапентином является его лучшая биодоступность, что делает средство в применение более легким, т.е. не нужно длительно титровать дозировку прегабалина.

3. Антиконвульсанты (блокаторы Na+-каналов)

Проведена оценка эффективности ламотриджина на основе результатов множественных контролированных исследований ВИЧ-невропатии, ДПН и постинсультного центрального болевого синдрома, а также подгруппы пациентов с неполным поражением спинного мозга. Титровать дозу нужно очень медленно и осторожно, т.к. есть риск возникновения сыпи и синдрома Стивенса - Джонсона при применении этого препарата [9].

Карбамазепин - очень эффективный препарат при тригеминальной невралгии. Однако эти препараты менее эффективны при других типах невропатического болевого синдрома. Ожидается публикация результатов контролированных исследований, посвященных роли антиконвульсантов второго поколения (леветирацетам, оскарбазепин, тиагабин, топирамат и зонизамид) в лечении невропатического болевого синдрома. Хотя некоторые из этих препаратов преимущественно блокируют Na+-каналы, антиконвульсанты обладают разноплановым механизмом действия. Поэтому отсутствие эффекта от применения одного антиконвульсанта не обязательно означает отсутствие эффекта от применения этой группы препаратов в целом.

4. Трамадол

Трамадол является ингибитором обратного захвата норепинефрина и серотонина, с образованием большого количества метаболитов, которые являются опиоидными агонистами. В недавних контролируемых исследованиях продемонстрирована продолжительная эффективность (в течение нескольких недель) трамадола при пероральном приеме; доза препарата титровалась до максимальной - 400 мг/сут. [10, 11] при ПГН, ДПН, а также у пациентов с болевой невропатией различного генеза.

К побочным эффектам трамадола относят головокружение, тошноту, запоры, сомнолентность и ортостатическую гипотензию. Трамадол может вызвать когнитивные нарушения у пациентов пожилого возраста. Тщательный подбор дозы препарата необходим у пациентов с почечной или печеночной патологией. Передозировка трамадола встречается редко, но такие случаи наблюдались.

5. Опиоидные анальгетики

Опиоиды высокоэффективны при постоперационной, воспалительной и боли опухолевого генеза. Однако на применение опиоидных анальгетиков у пациентов с хроническим невропатическим болевым синдромом существуют очень противоречивые взгляды даже среди экспертов по лечению болевого синдрома. Однако опубликованы данные 5 положительных контролируемых исследований по применению пероральных опиоидных анальгетиков. У пациентов с ПГН контролированно-высвобождающийся оксикодон гидрохлорид титровали до максимальной дозы 60 мг/сут., при которой значительно уменьшилась выраженность болевого синдрома и аллодинии, а также возвращалась способность к самообслуживанию по сравнению с плацебо. У пациентов с ДПН контролированно-высвобождающийся оксикодон титровался до максимальной дозы 120 мг/сут., при которой значительно снижалась выраженность болевого синдрома, улучшались дневная активность пациентов и сон по сравнению с плацебо; средняя доза оксикодона в исследовании составляла 37 мг/сут. (10-99 мг/сут.) [12]. Контролированно-высвобождающийся морфина сульфат титровался до максимальной дозы 300 мг/сут. И его эффекты превосходили эффекты плацебо у пациентов с фантомными болями [1]. В 3-ступенчатом перекрестном исследовании, где сравнивали эффекты лечения опиоидными анальгетиками, ТЦА и плацебо у пациентов с ПГН, контрольно-высвобождающийся морфина сульфат титровали до максимальной дозы 240 мг/сут., которая была статистически значимо эффективной в отношении болевого синдрома и сна, но не эффективной в отношении физических функций и настроения. В этом исследовании пациенты отдавали предпочтение лечению опиоидными анальгетиками по сравнению с ТЦА и плацебо, несмотря на увеличение числа побочных эффектов [13]. В двойном слепом рандомизированном исследовании, где сравнивали 2 разные дозировки леворфанол тартрата у пациентов с различными периферическими и центральными неврологическими болевыми синдромами, пациенты, получавшие препараты в более высоких дозах, отметили выраженное уменьшение болевого синдрома, но не отмечалось каких-либо отличий у пациентов разных групп относительно настроения, сна или активности в течение дня [14].

У нас есть опыт успешного и безопасного лечения пациентов с болевым синдромом, обусловленным поражением ЦНС и периферических нервов, при применении определенных доз наркотических анальгетиков. Однако применение опиоидов должно быть осторожным у пациентов с лекарственной зависимостью или патологией легких в анамнезе. Мы рекомендуем применять опиоидные анальгетики длительного действия (например, длительного высвобождения или трансдермальные), если альтернативные способы введения не дали эффекта либо дали какие-то нежелательные эффекты. В большинстве случаев нужно проводить исследование влияния опиоидов перед назначением инвазивного лечения. Более того, исследования действия опиоидов не должно откладываться "на крайний случай". Профилактическое лечение побочных эффектов, таких как тошнота и запоры, необходимо и может улучшить комплайенс пациентов.

6. Местные лекарственные препараты

Капсаицин является агонистом ваниллоидовых рецепторов, которые располагаются в чувствительных окончаниях первичных ноцицептивных афферентных волокон. При первичном воздействии он обладает возбуждающим действием и провоцирует жгучую боль и гипералгезию, но при повторном или пролонгированном воздействии он инактивирует восприимчивые окончания ноцицепторов. Поэтому его применение обоснованно у тех пациентов, у которых боль поддерживается анатомически интактными сенсибилизированными ноцицепторами.

Экстракт капсаицина бывает 0,025% и 0,075%. Описано, что в этих концентрациях он уменьшает выраженность болевого синдрома при ПГН [15]. В концентрации 0,075% он также применяется для устранения боли при ДПН [16].

Часто препарат капсаицин вызывает нестерпимое жжение, из-за чего пациенты прекращают его применять.

Лидокаин. Второй препарат местного действия для лечения невропатической боли - это местный анестетик. Местные анестетики блокируют потенциалзависимые натриевые каналы. Хотя место действия мембраностабилизирующих препаратов, применяемых для уменьшения болевого синдрома, не доказано у пациентов, в исследованиях in vitro показано, что эктопические импульсы, генерируемые поврежденными первичными афферентными ноцицепторами, устраняются местными анестетиками в более низких концентрациях, чем это требуется для блокирования в норме аксональной проводимости.

В контролируемых исследованиях приведены данные по уменьшению болевого синдрома с использованием местных анестетиков (5% лидокаина) у больных с ПГН и другими невропатиями [17-19]. Уменьшение болевого синдрома является статистически значимым по сравнению с контрольной группой. При этом препарат воздействовал местно в течение 4-12 часов. Концентрация лидокаина в крови была по меньшей мере на порядок ниже, чем та, которая применяется для достижения антиаритмического эффекта. Поэтому побочные эффекты минимальны: эритема или сыпь. Лидокаин при местном применении безопасен и хорошо переносится как дополнительное средство для уменьшения выраженности невропатического болевого синдрома.

7. Антагонисты N-метил-D-аспартатных (NMDA)-рецепторов

Эти препараты блокируют возбуждение глутаматных рецепторов в ЦНС, которые отвечают за повышенную центральную возбудимость (центральная чувствительность) вследствие воздействия вредных раздражителей. Вещества, способные в клинике блокировать NMDA-рецепторы, - это кетамин, декстрометорфан, мемантин и амантадин. Типичные побочные эффекты: седация, тошнота, беспокойство или даже галлюцинации. У декстрометорфана, мемантина и амантадина меньше побочных эффектов. Исследования маленьких когорт подтвердили обезболивающие эффекты кетамина у пациентов, страдающих ПГН [20]. Однако исследования с применением пероральных NMDA-антагонистов (например, декстрометорфана) показали положительные результаты при ДПН, но при ПГН их эффективности не отмечалось [21-23].

8. Рекомендации по лечению

Ведение пациентов с невропатическим болевым синдромом осуществляется с примененимем 5 основных классов пероральных лекарственных средств (блокаторы обратного захвата серотонина и норепинефрина, Na+-блокаторы-антиконвульсанты, трамадол и опиоиды) и нескольких видов местных лекарственных средств у пациентов с кожной аллодинией и гипералгезией (капсаицин и местные анестетики).

Лечебный алгоритм основан на результатах контролируемых исследований и нескольких проведенных недавно метаанализов терапии пациентов с невропатическим болевым синдромом [2, 9, 24]. В этих анализах проводили сравнение эффективности различных методов лечения. Алгоритм включает в себя много субъективных компонентов, которые обусловлены личным опытом и индивидуальными предпочтениями.

У большинства пациентов применяется несколько путей воздействия на боль; лучший эффект по уменьшению болевого синдрома и меньшее количество побочных эффектов дает комбинация 2 или более анальгетиков. Поэтому у большинства пациентов не оправдана монотерапия. Практический подход заключается в применении 2 или 3 препаратов разных классов. Побочные эффекты обусловлены не только тем, какие препараты применяются у больных с невропатическим болевым синдромом, но и возрастом людей с этой патологией, а также приемом этими пациентами других лекарств, так как в большинстве случаев они имеют сопутствующие заболевания. Поэтому препараты первого выбора должны назначаться с учетом всех этих факторов.

Есть несколько исключений из общих рекомендаций по лечению, которые следует отметить:

• лечение тригеминальной невралгии отличается от описанной выше схемы и включает назначение карбамазепина и баклофена;
• фармакологическая терапия может быть похожей при комплексном региональном болевом синдроме типа I, хотя контролированных исследований препаратов первой линии недостаточно; этот болевой синдром, как полагают, развивается из-за нарушения функции нервной системы без остаточного повреждения нервных стволов;
• хотя хроническая рецидивирующая невропатическая боль (шейная или поясничная корешковая боль), обусловленная невропатическими механизмами, наверное, наиболее распространенная, для ее определения нет четких диагностических критериев. Сочетание невропатического, скелетного и миофасциального механизмов рассматривается при этом типе болевого синдрома у многих пациентов. Анализ подгрупп в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях подтвердил, что пациенты с хронической корешковой болью в нижней части спины лучше отзываются на терапию антидепрессантами.

Лечение невропатического болевого синдрома все еще не достаточно изучено.

Надеемся, в будущем новые препараты будут направлены специально на сочетанные механизмы боли у каждого конкретного пациента, что приведет к выбору оптимального индивидуального подхода к лечению [26].

Литература
1. Dworkin R.H., Backonja M., Rowbotham M.C., Allen R.R., Argoff C.R., Bennett G.J. et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations // Arch. Neurol. - 2003. - 60 (11). - 1524-34.
2. Sindrup S.H., Jensen T.S. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action // Pain. - 1999. - 83 (3). - 389-400.
3. McQuay H., Carroll D., Jadad A.R., Wiffen P., Moore A. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review (see comments) // BMJ. - 1995. - 311 (7012). - 1047-52.
4. McQuay H.J., Tramer M., Nye B.A., Carroll D., Wiffen P.J., Moore R.A. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain // Pain. - 1996. - 68(2-3). - 217-27.
5. Max M.B. Treatment of post-herpetic neuralgia: antidepressants // Ann. Neurol. - 1994. - 35, suppl. - S50-3.
6. Rowbotham M.C., Goli V., Kunz N.R., Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study // Pain. - 2004. -110 (3). - 697-706.
7. Goldstein D.J., Lu Y., Detke M.J., Lee T.C., Lyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy // Pain. - 2005. - 116 (1-2). - 109-18.
8. Dworkin R.H., Corbin A.E., Young J.P. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial // Neurology. - 2003. - 22. - 1274-83.
9. Dworkin R.H., Schmader K.E. Treatment and prevention of postherpetic neuralgia // Clin. Infect. Dis. - 2003. - 36 (7). - 877-82.
10. Harati Y., Gooch C., Swenson M., Edelman S., Greene D., Raskin P. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy (In Process Citation) // Neurology. - 1998. - 50 (6). - 1842-6.
11. Sindrup S.H., Andersen G., Madsen C., Smith T., Brosen K., Jensen T.S. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial // Pain. - 1999. - 83 (1). - 85-90.
12. Gimbel J.S., Richards P., Portenoy R.K. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy: A randomized controlled trial // Neurology. - 2003. - 60 (6). - 927-34.
13. Raja S.N., Haythornthwaite J.A., Pappagallo M., Clark M.R., Travison T.G., Sabeen S. et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial // Neurology. - 2002. - 59 (7). - 1015-21.
14. Rowbotham M.C., Twilling L., Davies P.S., Reisner L., Taylor K., Mohr D. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain // N. Engl. J. Med. - 2003. - 348 (13). - 1223-32.
15. Watson C.P., Tyler K.L., Bickers D.R., Millikan L.E., Smith S., Coleman E. A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia // Clin. Ther. - 1993. - 15 (3). - 510-26.
16. Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin. A multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. The Capsaicin Study Group // Arch. Intern. Med. - 1991. - 151 (11). - 2225-9.
17. Galer B.S., Rowbotham M.C., Perander J., Friedman E. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study // Pain. - 1999. - 80 (3). - 533-8.
18. Meier T., Wasner G., Faust M., Kuntzer T., Ochsner F., Hueppe M. et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Pain. - 2003. - 106 (1-2). - 151-8.
19. Rowbotham M.C., Davies P.S., Verkempinck C., Galer B.S. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for postherpetic neuralgia // Pain. - 1996. - 65 (1). - 39-44.
20. Eide K., Stubhaug A., Oye I., Breivik H. Continuous subcutaneous administration of the N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of post-herpetic neuralgia // Pain. - 1995. - 61 (2). - 221-8.
21. Nelson K.A., Park K.M., Robinovitz E., Tsigos C., Max M..B. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia // Neurology. - 1997. - 48 (5). - 1212-8.
22. Sang C.N., Booher S., Gilron I., Parada S., Max M.B. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: efficacy and dose-response trials // Anesthesiology. - 2002. - 96 (5). - 1053-61.
23. McQuay H.J., Carroll D., Jadad A.R., Glynn C.J., Jack T., Moore R.A. et al. Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a double-blind randomised controlled crossover trial with integral n-of-1 design // Pain. - 1994. - 59 (1). - 127-33.
24. Sindrup S.H., Jensen T.S. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy // Neurology. - 2000. - 55 (7). - 915-20.
25. Adami S., Fossaluzza V., Gatti D., Fracassi E., Braga V. Bisphosphonate therapy of reflex sympathetic dystrophy syndrome / Ann. Rheum. Dis. - 1997. - 56 (3). - 201-4.
26. Baron R. Disease mechanisms in neuropathic pain - a clinical perspective // Nat. Clin. Pract. Neurol., in press.