Постгерпетическая невралгия: клиника, лечение, профилактика

Л.И. Волкова. Свердловская областная клиническая больница № 1, г. Екатеринбург

Актуальность рассматриваемой проблемы обусловлена повышением заболеваемости опоясывающим герпесом (herpes zoster). Это может быть связано с постарением населения и увеличением числа лиц с пониженным иммунитетом. Уровень специфических антител к вызывающему заболевание вирусу Varicella zoster снижается с возрастом, что, вероятно, и вносит весомый вклад в распространенность опоясывающего герпеса в старших возрастных группах; об этом свидетельствуют данные, согласно которым, если общий показатель в популяции составляет 2,0 на 1000 человек, то в возрастной группе старше 75 лет он равняется 10,0 [6]. Развитие клеточной иммуносупрессии может быть следствием тяжелого заболевания или "агрессивного" лечения. Так, частота развития herpes zoster приблизительно в 15 раз выше у ВИЧ-инфицированных пациентов. Увеличению распространенности герпесвирусной инфекции "способствуют" и достижения медицины в области органного донорства, требующего проведения активной иммуносупрессивной терапии, а также появление новых медикаментозных и лучевых методов лечения опухолевых процессов и увеличение продолжительности жизни онкологических больных.

Острый herpes zoster сопряжен со значительными социальными и экономическими потерями для общества - преимущественно ввиду утраты больными трудоспособности, ограничений в повседневной активности вследствие выраженной невропатической боли, которая носит длительный, упорный характер и часто резистентна к различным методам терапевтического воздействия. Так, из пациентов с диагностированным опоясывающим герпесом, или опоясывающим лишаем, 45 % сообщают о боли, которую испытывают каждый день, 23 % - о боли целый день, а 42 % - об "ужасной", "мучительной", "изнурительной" боли, что часто и является причиной госпитализации [8].

Как говорилось выше, возбудителем опоясывающего герпеса является вирус Varicella zoster, который в детском возрасте вызывает также ветряную оспу. Оба заболевания прежде всего характеризуются везикулярной сыпью, в случае опоясывающего герпеса связанной с нейропатической болью. Доказано, что примерно у 90 % населения в мире определяются позитивные серологические реакции, свидетельствующие о встрече с указанным вирусом, и в связи с этим они подвержены рецидиву вирусной активности в виде опоясывающего герпеса. До появления вакцины против вируса Varicella zoster в США почти все дети в возрасте от 5 до 10 лет были инфицированы данным вирусом, и ежегодно в стране регистрировалось около 3,5 млн случаев ветряной оспы. Введение вакцинации способствовало уменьшению частоты заболевания приблизительно на 85 % [7]. Эпизод ветряной оспы в детстве позволяет активизировать клеточный и гуморальный ответ, сформировать специфические противовирусные антитела. Рецидив инфекции у таких пациентов может развиться только на фоне низкого иммунного ответа. После первичной инфекции вирус через сенсорные нервы распространяется в спинномозговой или краниальный ганглий, где и находится в латентном состоянии. В течение этого времени он не размножается, следовательно, не является патогенным. По-видимому, время латенции вируса определено уровнем защитных антител. Снижение его ведет к реактивации вируса, вирусной репликации (размножению), что на клиническом уровне и проявляется опоясывающим герпесом (herpes zoster) [1].

Следует выделить три основных этапа клинических проявлений острой инфекции, обусловленной herpes zoster: npoдром, стадия односторонней сыпи и стадия боли. Продром за 48-72 часа предшествует герпетической сыпи, выявляется не у всех пациентов и характеризуется острой болью или кожным зудом. Герпетическая сыпь, в свою очередь, проходит несколько стадий - образования везикул, пустул и подсыхания в виде корочки. Везикулы обычно формируются в течение первых 5-7 дней; пустулы образуются в последующие 4-6 дней, когда везикулы прорываются и выпускают гной. Затем пустулы покрываются твердой коркой и заживление кожи происходит в срок 2-4 нед. от начала заболевания. Сыпь обычно локализуется в одном или смежных дерматомах и сопровождается развитием острой невропатической боли.

Клинический диагноз herpes zoster в типичных случаях достаточно прост. Однако иногда требуется проведение лабораторной диагностики с целью идентификации вируса. Наиболее быстрым и высокочувствительным методом является полимеразная цепная реакция.

В остром периоде болезни или после него возможно развитие осложнений, захватывающих одну или многие системы организма. Так, герпетическая сыпь может быть дополнительно инфицирована бактериями с кожи, что требует лечения антибиотиками. Но наиболее важны неврологические осложнения, связанные с реактивацией вируса в спинномозговых и краниальных ганглиях: постгерпетическая невралгия (ПГН), двигательная невропатия, краниальные невриты, менингоэнцефалиты, поперечные миелиты). Следует заметить, что осложнения со стороны головного и спинного мозга в настоящее время встречаются редко. В случаях развития herpes zoster в области тройничного нерва часто наблюдаются осложнения со стороны глаз - кератит, ирит, ретинит, офтальмит. Ранее, в отсутствие специфической противогерпетической терапии, к частым осложнениям herpes zoster относились пневмонии, энцефалиты или гепатиты, иногда приводившие к летальному исходу.

Остановимся более подробно на таком неврологическом осложнении, как ПГН.

ПГН - наиболее частое осложнение herpes zoster, наблюдаемое у 10-20 % пациентов. На рис. 1 представлено появление болевого синдрома в зависимости от стадии опоясывающего лишая.

Для этого осложнения характерна прямая корреляция частоты развития и длительности ПГН с возрастом. Более 50 % пациентов с ПГН старше 60 лет, а 75 % приходится на возрастную группу старше 75 лет. Половина пациентов с ПГН в возрасте старше 60 лет испытывают постоянную боль в течение более 6 мес. при 10 % в возрастной группе 30-50 лет [19].

Чаще постгерпетическую боль определяют как сохраняющуюся более 3-4 мес. Другие исследователи используют это понятие в более ранних стадиях заболевания. Отсюда разноречивость сведений о частоте развития ПГН. В случаях определения ПГН как боли, сохраняющейся 3-4 нед. после заживления сыпи, распространенность ее составляет 8 %. Когда боль сохраняется в течение 2 мес., ее частота равна 4,5 % [3]. Постоянную боль в течение 1 мес. после сыпи испытывают до 15 % нелеченых пациентов, и около 25 % (4 % от общего количества) пациентов отмечают сохранение боли в течение года [11].

К основным факторам риска возникновения ПГН относят возраст, женский пол, наличие боли в период продрома, выраженность острых кожных высыпаний, тяжесть боли в остром периоде.

Все эти факторы взаимосвязаны, поэтому большинство пациентов в возрасте 50 лет и старше испытывают тяжелую, нестерпимую боль и имеют значительные кожные высыпания от острого herpes zoster, что гораздо чаще приводит к ПГН.

Механизм развития ПГН до конца не известен, но ясно, что повреждение нерва вызвано воспалением в остром периоде herpes zoster. Появление невропатической боли обусловлено нарушением взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем, механизмов контроля возбудимости ноцицептивых нейронов в ЦНС.

ПГН занимает третье место по частоте среди всех типов невропатической боли и уступает в этом только болям в нижней части спины и диабетической невропатии.

Это осложнение обычно сопровождается множеством соматосенсорных расстройств, включая дизестезию (неприятные патологические ощущения, которые могут быть спонтанными или вызванными), аллодинию (боль, вызванную обычно безвредным стимулом типа легкого контакта) и гипералгезию (боль преувеличенной интенсивности в ответ на обычное болезненное раздражение).

ПГН оказывает прямое влияние на разные стороны жизни пациентов, особенно пожилого возраста: 1) физическое состояние - хроническая усталость, снижение массы тела, физической активности, инсомния; 2) психическое состояние - беспокойство, тревога, депрессия, затруднение концентрации внимания; 3) социальный статус - снижение социальной активности, изменение социальной роли; 4) ежедневное функционирование - одевание, принятие душа, еда и пр. В одном из исследований было показано, что 59 % пациентов, страдающих ПГН, испытывали ограничения в повседневной активности на протяжении более 16 лет [4].

Лечебная тактика при herpes zoster включает два основных направления: противовирусную терапию и купирование невропатической боли. Это относится как к острому периоду заболевания, так и к стадии ПГН.

Противовирусная терапия

Наиболее широкое применение нашли такие специфические противогерпетические препараты, как ацикловир, фамцикловир и валацикловир, которые, являясь нуклеозидными аналогами, блокируют вирусную репликацию. Важно, что противовирусное лечение проявляет наивысшую активность, если назначено в течение 72 ч от начала герпетических высыпаний. В ряде исследований доказана высокая эффективность ацикловира в уменьшении тяжести, продолжительности herpes zoster и профилактике ПГН, особенно при его раннем назначении. Оценка эффективности фамцикловира также продемонстрировала уменьшение времени до разрешения сыпи, но данные не были статистически значимыми [16]. Однако в дозе 500 мг он значительно уменьшил время до купирования ПГН у пациентов 50 лет и старше. В сравнительном исследовании ацикловира и валацикловира показана эквивалентная эффективность в сокращении продолжительности невропатической ПГН [2]. В другом клиническом испытании установлена терапевтическая эквивалентность фамцикловира и валацикловира для неосложненного герпеса [17].

Следует обратить внимание на то, что при опоясывающем герпесе требуется своевременное проведение противовирусной терапии в адекватной дозе при обязательном парентеральном введении препаратов, особенно в тяжелых случаях, развившихся на фоне нарушений иммунной системы. Так, ацикловир необходимо вводить взрослым и детям старше 12 лет внутривенно по 5-10 мг/кг 3 раза в день (каждые 8 ч), курс лечения в среднем 5 дней плюс 3 дня после исчезновения герпетической сыпи.

Возможно также сочетанное использование противовирусной терапии и глюкокортикостероидов [20]. Выявлено, что такая комбинация эффективнее монотерапии противовирусными препаратами, особенно для лечения острой боли и коррекции различных аспектов качества жизни пациентов. Комбинация ацикловир + преднизолон значительно быстрее купирует острую невралгию и возвращает пациента к обычной жизнедеятельности, но существенно не влияет на течение ПГН, т.е. она наиболее показана в остром периоде в старших возрастных группах для терапии острого болевого синдрома. Доказано, что хотя преднизолон является иммуносупрессором, его использование не увеличивает частоты развития ПГН и в этом смысле его действие сравнимо с влиянием плацебо, т.е. данная комбинация может быть спокойно использована в старших возрастных группах. Для некупируемых, тяжелых случаев ПГН некоторые исследователи рекомендуют интратекальное введение метилпреднизолона [10].

Купирование невропатической боли - ПГН

В настоящее время выделяют 5 основных групп лечебных средств: антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты, пластырь с лидокаином, капсаицин, опиоидные анальгетики.

Антиконвульсанты габапентин и прегабалин наиболее часто используются для купирования невропатической боли, связанной с ПГН. Препараты чаще применяются в начале развития ПГН для уменьшения острого компонента невропатической боли. В одном из исследований [14] у 43,2 % пациентов, принимавших габапентин, уменьшилось восприятие боли, у 12,1 % - в группе плацебо. В аналогичном испытании [5] прегабалин также способствовал уменьшению числа пациентов с ПГН, особенно в возрасте 65 лет и старше. По-видимому, габапентин и прегабалин одинаково эффективны в отношении уменьшения невропатической боли. Интересны исследования, свидетельствующие и о профилактическом действии этих препаратов в отношении возникновения ПГН.

Габапентин является препаратом первого выбора для лечения любого типа невропатической боли, относится к числу наиболее хорошо изученных и широко используемых в практике невролога средств для купирования болевого синдрома при ПГН. Это структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Габапентин усиливает синтез ГАМК, стимулируя активность глутаматдекарбоксилазы; модулирует активность NMDA-рецепторов; блокирует альфа-2-дельта-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов и тормозит вход Са2+ в нейроны; снижает высвобождение моноаминов и активность натриевых каналов; уменьшает синтез и транспорт возбуждающего нейромедиатора глутамата; способствует уменьшению частоты потенциалов действия периферических нервов. Концентрация габапентина в плазме крови достигает пика через 2-3 ч после приема, период полувыведения - 5-7 ч. Интервал дозирования не должен превышать 12 ч, биодоступность составляет 60 %. Прием пищи не влияет на фармакокинетику препарата, антациды снижают его концентрацию в крови, поэтому принимать габапентин следует не ранее чем через 2 часа после приема антацидов. Выводится с грудным молоком; действие препарата на организм ребенка не изучено. Крайне редко развиваются побочные реакции: легкое головокружение, сонливость. Габапентин усиливает эффект лидокаина и антидепрессантов. Следует воздерживаться от сочетания его с алкоголем, другими антиконвульсантами, транквилизаторами, антигистаминными препаратами, барбитуратами, снотворными средствами, миорелаксантами, наркотиками. Препарат имеет важные преимущества при лечении невропатической боли: безопасность, низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами, хорошую переносимость, он не метаболизируется в печени. Это препарат выбора для лечения пожилых людей при полифармакотерапии, удобен в использовании, доказана его высокая эффективность.

Габапентин стал доступным лекарственным средством для потребителей благодаря производству фармацевтическим заводом "Гедеон Рихтер" (Венгрия) препарата тебантин. Последний уже завоевал заслуженное доверие у врачей и пациентов как высокоэффективное средство для лечения невропатической боли, и в частности ПГН. Немаловажную роль сыграла и его доступная цена - один из факторов, оказывающих позитивное влияние на повышение качества жизни больных.

Схема применения тебантина (габапентина). Начальная доза: 1-й день 300 мг вечером; 2-й день по 300 мг 2 раза (днем и вечером); 3-й день по 300 мг 3 раза. Титрование: 4-6-й день 300-300-600 мг; 7-10-й день 300-600-600 мг; 11-14-й день 600-600-600 мг. Поддерживающая доза 600-1200 мг/сут., суточная терапевтическая доза 1800-3600 мг.

Антидепрессанты. Препараты этой группы, особенно трициклические (нортриптилин и амитриптилин), являются важными компонентами в лечении боли при ПГН. Благодаря активации нисходящих серотонин- и норадреналинергических антиноцицептивных систем и способности блокировать натриевые каналы антидепрессанты блокируют восприятие боли. В клинических исследованиях эффективности трициклических антидепрессантов в уменьшении боли при ПГН от 47 до 67 % пациентов сообщили об "умеренном до превосходного" эффекте купирования болевого синдрома, причем сообщалось об эквивалентном действии амитриптилина и нортриптилина [15]. Однако нортриптилин не вызывает большого числа антихолинергических эффектов, поэтому может быть более предпочтительным по сравнению с амитриптилином.

Пластырь с 5% лидокаином апплицируется на зону воздействия в начале хронизации боли или сразу после установления диагноза ПГН. В нескольких работах показано, что пластырь с лидокаином уменьшает интенсивность боли на короткий период - обычно на 12 ч [15].

Капсаицин, изготовляемый из красного перца и оказывающий раздражающее действие, используется в виде мази. При нанесении на кожу истощает запасы пептидергических нейромедиаторов (например, вещество Р) в первичных ноцицептивных афферентах. Препарат должен наноситься на область поражения 3-5 раз в день для поддержания длительного эффекта. Несмотря на то что в ряде исследований показана эффективность капсаицина в отношении ПГН, у многих пациентов часто наблюдались существенные побочные реакции: так, треть больных сообщали о развитии "невыносимого" раздражающего эффекта препарата, что значительно ограничивает его клиническое применение при ПГН [9].

Опиоидные анальгетики (оксикодон, метадон, морфий) также могут использоваться в лечении ПГН. Они уменьшают невропатическую боль благодаря связыванию опиоидных рецепторов в ЦНС либо ингибированию обратного захвата серотонина или норадреналина в периферических нервных окончаниях - нервных синапсах. Согласно результатам исследований, оксикодон по сравнению с плацебо способствует большему облегчению боли и уменьшает тяжесть аллодинии, но вызывает развитие таких побочных реакций, как тошнота, запор, сонливость, потеря аппетита, лекарственная зависимость [18]. Сравнительное изучение эффективности опиоидов и трициклических антидепрессантов продемонстрировало их эквивалентную эффективность [13].

В качестве руководства по лечению невропатической боли при ПГН следует использовать рекомендации, принятые на 9-м конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) в сентябре 2005 г. в Афинах. В разделе лечения невропатической периферической боли, ПГН и диабетической невропатии соответствующие группы препаратов представлены с учетом существующего на данный момент уровня доказательности в отношении купирования болевого синдрома.

Препараты с доказанной эффективностью (класс А) - терапия первой линии: 1) габапентин 1200-3600 мг в день, прегабалин 150-600 мг в день. Более эффективна комбинация габапентина и морфина, чем их раздельное применение; 2) трициклические антидепрессанты - индивидуальные дозы 10-250 мг в день под контролем их концентрации в плазме крови; 3) лидокаин 5% местно - до трех пластырей в день (особенно для пожилых); 4) селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) - венлафаксин 200-225 мг в день, дулоксетин (Xeristar) 60-120 мг в день.

Терапия второй линии (класс В): 1) опиоиды (оксикодон 40-60 мг в день, трамадол), СИОЗН, ламотриджин; 2) антиаритмики (мексилетин 450-750 мг в день - побочные эффекты со стороны сердца и желудочно-кишечного тракта), капсаицин, СИОЗН (пароксетин, флуоксетин, циталопрам).

Не получено доказательств: карбамазепин; топирамат и окскарбазепин. Установлен негативный результат применения декстрометорфана и мемантина (антагонистов NMDA); показана неэффективность низких доз СИОЗН (75 мг венлафаксина и 20 мг дулоксетина).

В настоящее время акцент делается на профилактику герпетической инфекции и ПГН. Все шире применяется вакцинация населения, особенно пожилых лиц. Так, с 1995 г. в США проводится всеобщая вакцинация от ветряной оспы, и с 1999 г. отмечается резкое снижение заболеваемости [7]. Специалистами по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention) показано также снижение смертности от этого заболевания. Если за период 1990-1994 гг. около 145 случаев смертельного исхода в год были связаны с ветряной оспой (при этом в 105 наблюдениях она являлась основной причиной смерти и в 40 - фоновым заболеванием), то с 1999 по 2001 гг. этот показатель резко снизился - до 66 в год. За 11 лет смертность непосредственно от ветряной оспы уменьшилась на 66 %: с 0,41 в 1990-1994 гг. до 0,14 в 1999-2001 гг. на 1 млн населения (р < 0,001). Уменьшение смертности наблюдалось во всех возрастных группах до 50 лет, но наибольшее снижение (на 92 %) отмечено среди детей от 1 года до 4 лет. Полученные в США данные подтверждают эффективность всеобщей вакцинации от ветряной оспы, что следует взять на вооружение и в других странах [12].

Суммируя полученные данные, важно отметить необходимость назначения в остром периоде herpes zoster противовирусной терапии, особенно в первые 72 часа появления герпетических высыпаний. Важно помнить об обязательности проведения полного курса их парентерального введения. В группе риска пациентов старшего возраста наиболее эффективно использование комбинации противовирусных препаратов и кортикостероидов.

Таким образом, к препаратам первого выбора с высоким уровнем доказательности в лечении острой, подострой и хронической ПГН относятся современные антиконвульсанты габапентин и прегабалин. В соответствии с данными о возможности предотвращения развития ПГН с помощью этих препаратов максимально раннее назначение габапентина в комбинации с противовирусной терапией не только обеспечивает эффективное купирование инфекционного процесса, но и позволяет предотвратить развитие такого грозного осложнения опоясывающего лишая (herpes zoster), как постгерпетическая невралгия.

Литература
1. Arvin A. Aging, immunity, and the varicella-zoster virus // N. Engl. J. Med. - 2005. - 352. - 2266-2267.
2. Beutner K., Friedman D., Forszpaniak C. et al. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults // Antimicrob Agents Chemother. - 1995. - 39. - 1546-1553.
3. Choo P., Galil K., Donahue J. et al. Risk factors for postherpetic neuralgia // Arch. Intern. Med. - 1997. - 157. - 1217-1224.
4. Davies L., Cossins L., Bowsher D., Drummond M. The cost of treatment for postherpetic neuralgia in the UK // Phamacoeconomics. - 1994. - 6. - 142-148.
5. Dworkin R., Young J., Sharma U. et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial // Neurology. - 2003. - 60. - 1274-1283.
6. Gnann J., Whitley R. Herpes zoster // N. Engl. J. Med. - 2002. - 347. - 340-346.
7. Hambleton S., Gershon A. Preventing varicella-zoster disease // Clin. Microbiol. Rev. - 2005. - 18. - 70-80.
8. Katz J., Cooper E., Walther R. et al. Acute pain in herpes zoster and its impact on health-related quality of life // Clin. Infect. Dis. - 2004. - 39. - 342-348.
9. Kikuchi A., Kotani N., Sato T. et al. Comparative therapeutic evaluation of intrathecal versus epidural methylprednisolone for long-term analgesia in patients with intractable postherpetic neuralgia // Reg. Anesth. Pain Med. - 1999. - 24. - 287-293.
10. Kost R., Straus S. Postherpetic neuralgia - pathogenesis, treatment, and prevention // N. Engl. J. Med. - 1996. - 335. - 32-42.
11. Lancaster Т., Silagy C., Gray S. Primary care management of acute herpes zoster: systematic review of evidence from randomized controlled trials // Br. J. Gen. Pract. - 1995. - 45. - 39-45.
12. Madhavan S., Rosenbluth S., Amonkar M. et al. Immunization predictors in rural adults under 65 years of age // J. Health Care Poor Underserv. - 2003. - 14. - 100-121.
13. Raja S., Haythornthwaite J., Pappagallo M. et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial // Neurology. - 2002. - 59. - 1015-1021.
14. Rowbotham M., Harden N., Stacey B. et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial // JAMA. - 1998. - 280. - 1837-1842.
15. Stankus S., Dlugopolski M., Packer D. Management of herpes zoster (shingles) and postherpetic neuralgia // Am. Fam. Physician. - 2000. - 61. - 2437-2444.
16. Tyring S., Barbarash R., Nahalik J. et al. Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: effects on acute disease and postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. - 1995. - 123. - 89-96.
17. Tyring S., Beutner K., Tucker B. et al. Antiviral therapy for herpes zoster: randomized, controlled clinical trial of valacyclovir and fam-ciclovir therapy in immunocompetent patients 50 years and older // Arch. Fam. Med. - 2000. - 9. - 863-869.
18. Watson C., Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia // Neurology. - 1998. - 50. - 1837-1841.
19. Whltley R., Weiss H., Gnann J. et al. Acyclovir with and without prednisone for the treatment of herpes zoster: a randomized, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. - 1996. - 125. - 376-383.
20. Whitley R., Weiss H., Soong S., Gnann J. Herpes zoster: categories for persistent pain // J. Infect. Dis. - 1999. - 179. - 9-15.