Влияние Церебролизина на умеренно выраженные когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии (клинико-электрофизиологическое исследование)

И.В. Дамулин, Н.Н. Коберская, Э.А. Мхитарян. Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Резюме

Изучалась эффективность терапии Церебролизином у 40 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией и умеренными когнитивными нарушениями. Установили, что применение Церебролизина (20 ежедневных внутривенных вливаний по 10 мл Церебролизина на 200 мл физраствора) является эффективным средством лечения указанной группы пациентов. Курсовая терапия Церебролизином уменьшает выраженность расстройств памяти и внимания, улучшая общий когнитивный статус пациентов. Данные клинических наблюдений и нейропсихологического тестирования были подтверждены результатами электрофизиологического исследования - когнитивного вызванного потенциала волны Р300. Эффект терапии в примененных дозах носил отсроченный характер и отмечался спустя 3 мес. после завершения курса терапии.

The efficacy of Сerebrolysin has been studied in 40 patients with cerebral vascular insufficiency and moderate cognitive impairment. The treatment in dosage of 10 ml Сerebrolysin per 200 ml of physiological solution (20 intravenous injections daily) was effective in this group of patients. The course of therapy with Сerebrolysin reduced memory and attention disturbances improving the total cognitive status of patients. The data of clinical observations and neuropsychological testing have been confirmed by the results of electrophysiological study (cognitive event-related potential Р300). The therapeutic effect had a delayed character being observed 3 months after completion of the treatment course.

Ключевые слова

дисциркуляторная энцефалопатия, нарушение когнитивных функций, Церебролизин, когнитивный вызванный потенциал Р300

Согласно современной классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга, под дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) понимается состояние, проявляющееся прогрессирующими расстройствами функций головного мозга, обусловленными недостаточностью мозгового кровообращения и/или повторными эпизодами дисциркуляции, протекающими с выраженной клинической симптоматикой или субклинически [19–22]. Сосудистые поражения головного мозга приводят к значительному снижению когнитивных функций, а на поздних стадиях могут нарушать и способность к самообслуживанию больных. По степени тяжести выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные нарушения [19]. До недавнего времени основное внимание уделялось тяжелым когнитивным расстройствам (деменции), которые возникают в результате длительного прогрессирования заболевания. В последнее время большое внимание стали уделять проблеме умеренных когнитивных нарушений [8, 9, 14, 19, 33], особенно их как можно более раннему выявлению, что обеспечивает своевременное проведение адекватной терапии, позволяя существенно улучшить прогноз [6, 8, 9, 14, 16, 19]. Определенную помощь в диагностике когнитивных расстройств различной степени выраженности помимо клинического анализа и нейропсихологического тестирования может оказать нейрофизиологическое исследование, в частности изучение когнитивного вызванного потенциала (ВП).

Когнитивные, или эндогенные, связанные с событиями потенциалы отражают электрические процессы, обусловленные собственно активностью мозга, психическими познавательными функциями: функцией ожидания, различения, памяти, переработки информации, принятия решения, выбора реакции и др. [35]. Клиническое значение таких потенциалов определяется тем, что они отражают высшие мозговые интегративные процессы центральной переработки информации и соответственно могут служить объективными показателями механизмов нарушения психических функций у человека [5].

В последние годы интенсивно ведутся работы по развитию инструментальных электрофизиологических методов в оценке рассматриваемых процессов [10].

Одним из распространенных методов в указанной области является исследование волны Р300 когнитивного ВП, которое находит все большее применение при оценке доклинической стадии когнитивных нарушений и деменций разного типа [5, 35]. Основные изменения Р300 когнитивного ВП при разных неврологических заболеваниях, сопровождающихся нарушением психических процессов, заключаются в уменьшении амплитуды и увеличении латентности этой волны [30]. Усложняя методику исследования Р300 введением дополнительных стимулов с требованием выбора, распознавания и удержания в памяти вербального и невербального материала, можно объективно исследовать разные психофизиологические аспекты мозговой деятельности [11, 12].

В 1987 г. D. Goodin и М. Aminoff [27] впервые предложили использовать когнитивный ВП в оценке соответствующих нарушений. В последующих работах эта методика стала активно применяться при изучении различных заболеваний, сопровождающихся когнитивными расстройствами [5, 12, 34, 39]. Так, у пациентов с церебральным атеросклерозом выявление субклинических когнитивных нарушений может использоваться для определения повышенного риска возникновения сосудистой деменции. Было показано, что удлинение латентного периода Р300 на 20–58 мс высоко коррелирует с результатами нейропсихологических тестов, степенью расширения мозговых желудочков и тяжестью перивентрикулярного лейкоареоза [38, 40]. По латентному периоду и по величине волны Р300 можно косвенно судить о характере и степени активности определенных участков коры головного мозга, что делает ее регистрацию одним из важных инструментов исследования психофизиологии человека, а именно чувствительным индикатором пространственно-временных параметров корковой активности, связанной с поздними когнитивными стадиями процесса обработки информации.

Использование комплексного обследования, включающего количественное и качественное нейропсихологическое исследование и анализ волны Р300 когнитивного ВП, позволяет не только более точно установить характер неврологического дефекта и состояние высших мозговых функций пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью, но и своевременно начать адекватную терапию и оценить ее эффективность.

Одним из препаратов, обладающих выраженным нейропротективным действием, является Церебролизин. Его клиническая эффективность и мультимодальное нейроспецифическое действие были установлены в различных экспериментальных исследованиях, а клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных, рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований [7, 17, 24, 26, 28, 29, 36, 37, 41].

Церебролизин представляет собой гидролизат головного мозга свиней, содержащий биологически активные полипептиды и свободные аминокислоты. Этот препарат, содержащий низкомолекулярные биологически активные нейропептиды (25 %) и свободные аминокислоты (75 %), уже более 40 лет используется в нашей стране и за рубежом для лечения деменций различного генеза [1–4, 6, 24, 26, 28, 29, 36, 41]. Препарат повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, защищает нейроны от повреждающего действия лактацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает выживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, уменьшает повреждающее нейротоксическое действие глутамата [2, 3, 41].

Учитывая целесообразность поиска эффективной терапии более ранних форм когнитивных нарушений, особый интерес представляет изучение эффективности Церебролизина при ДЭ с умеренными когнитивными нарушениями.

Целью данного исследования являлась оценка влияния Церебролизина на когнитивные функции у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств сосудистого генеза.

Материал и методы

В исследование были включены 43 пациента (23 женщины и 20 мужчин) в возрасте от 40 до 80 лет с синдромом умеренных когнитивных нарушений (англ. - mild cognitive impairment, MCI).

Диагностика состояния проводилась в соответствии с модифицированными критериями MCI-Revised [33]. У пациентов на момент первого обследования имелось не менее 25 баллов по Краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE) [25]. В их анамнезе отсутствовали указания на перенесенный инсульт или черепно-мозговую травму давностью не менее одного года до включения в настоящее исследование.

Всем пациентам был поставлен диагноз "дисциркуляторная энцефалопатия, II стадия, синдром умеренных когнитивных нарушений". Диагноз ДЭ ставился в соответствии с классификацией сосудистых поражений головного мозга [18, 20]. Умеренными когнитивными расстройствами считались когнитивные нарушения, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие степени деменций [8, 14, 19]. У всех пациентов, включенных в исследование, отмечался многолетний анамнез артериальной гипертонии. В 62,5 % случаев имела место ишемическая болезнь сердца. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе были лишь у 2 пациентов (у них на момент начала исследования сохранялся легкий гемипарез - до 4 баллов).

В исследование не включались больные с грубыми двигательными или сенсорными нарушениями, что могло бы затруднить проведение нейропсихологического тестирования, а также пациенты с тяжелыми или нестабильно протекающими соматическими заболеваниями, тяжелой депрессией или другими клинически значимыми неврологическими или психическими заболеваниями. Исключено было также одновременное проведение терапии, которая потенциально могла бы исказить результаты исследования (центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы, препараты ноотропного действия).

Церебролизин вводился в дозе 10 мл на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно ежедневно с перерывом на выходные дни. Курс лечения включал 20 вливаний с последующей оценкой терапевтического эффекта сразу и через 3 мес. после окончания курса вливаний.

За время наблюдения 3 пациентов выбыли из исследования вследствие несоблюдения условий исследования (нарушения лечебного режима). Следует заметить, что у этих больных не было отмечено никаких побочных явлений. Оставшиеся 40 пациентов полностью завершили исследование.

Всем пациентам проводилось комплексное клиническое, неврологическое и нейропсихологическое тестирование, а также исследование когнитивного ВП с оценкой волны Р300 с использованием вербальной и невербальной стимуляции. Это обследование проводили с применением шкалы MMSE до лечения, после курса терапии и через 3 мес. после лечения [25].

Нейропсихологическое тестирование включало шкалы деменции Маттиса - MDRS (Mattis Dementia Rating Scale) [31], теста слежения (Trial making test - TMT), нарушений памяти при помощи теста на заучивание 10 слов (количество пропусков) из шкалы ADAS-Cog. Беглость речи оценивалась при помощи называния за 1 мин существительных на букву "с" (вербальные ассоциации) и любых растений (категориальные ассоциации). При исследовании памяти каждый раз использовались различные слова, для оценки конструктивных способностей предъявлялись различные рисунки.

Исследование когнитивного ВП было проведено с помощью аппаратно-программного комплекса электроэнцефалографа-анализатора ЭЭГА-21/26 Энцефалан-131–03 (НПКФ "Медиком МТД", Таганрог). При исследовании волны Р300 пациентам предъявлялись серии вербальных и невербальных зрительных стимулов, среди которых они распознавали целевой стимул и реагировали на него нажатием кнопки. Соотношение целевых и нецелевых стимулов составило 1 : 4. Длительность предъявления стимула - 550 мс, частота подачи стимулов - 1 раз в 1 с. Стимулы предъявлялись в случайной последовательности. Вербальные стимулы представляли собой отдельные слова из 3–6 букв, предъявляющиеся в случайном порядке на экране из набора 20 слов. Серия состояла из 300 предъявлений. Пациентам в предварительном инструктаже предъявлялись на экране 5 слов, которые они в течение 1 мин заучивали, и эти слова служили впоследствии целевыми стимулами. Аналогичным образом формировалась парадигма невербальной стимуляции из набора изображений объектов (предметов и животных), обозначающихся теми же словами. Запись когнитивных ВП проводилась от 2 активных отведений по схеме 10–20 с двумя референтными ипсилатеральными ушными электродами. Режекцию артефактов проводили по дополнительным каналам ЭОГ, ЭКГ, ЭМГ. За волну Р300 принимался максимальный позитивный компонент с латентностью < 300 мс. Результаты исследований были статистически обработаны на персональном компьютере с использованием стандартного пакета SPSS, v. 10. Для анализа зависимых выборок использовались t-тест для парных выборок и тест Вилкоксона. Кроме того, применялся корреляционный анализ.

Результаты

При включении в исследование средний балл по краткой шкале оценки психического статуса составлял в среднем 27,48 ± 0,91. Через 3 мес после проводимой терапии - так же, как и сразу после окончания инфузий, - наблюдалось достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем. На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное улучшение таких показателей, как счет, память и повторение фразы за врачом, которое сохранялось также после прекращения лечения. При сравнении данных всех показателей шкалы MMSE, полученных сразу после прекращения проводимого лечения и через 3 мес. после этого, достоверных различий не наблюдалось.

В ходе оценки когнитивных функций по MDRS было выявлено, что к 30-му дню лечения у пациентов статистически значимо улучшились все исследуемые показатели: уменьшилась выраженность лобно-подкорковой дисфункции (увеличились внимание, инициация, беглость речи, концептуализация), улучшились конструктивный праксис, а также как кратковременная, так и долговременная память. Через 3 мес. после окончания лечения показатели этой шкалы по сравнению с исходным уровнем также оставались достоверно более высокими, что свидетельствует о сохраняющемся улучшении в состоянии больных. Уровня статистической значимости не достигали только показатели исследования конструктивного праксиса. При сравнении полученных результатов по данной шкале у пациентов сразу после окончания лечения и через 3 мес., так же как и при сравнении данных MMSE, достоверных изменений выявлено не было. При этом и ухудшения показателей также не было отмечено.

При исследовании беглости речи было выявлено, что на фоне лечения улучшались показатели как литеральных, так и категориальных ассоциаций, при этом улучшение сохранялось в течение 3 мес. после проведенной терапии. При исследовании внимания пациенты намного быстрее выполняли тест на слежение как сразу после завершения курса терапии, так и после ее окончания по сравнению с исходным результатом.

Таким образом, как показали результаты нейропсихологического исследования, после курса терапии Церебролизином в течение 4 нед. наблюдалось статистически значимое улучшение когнитивных функций. При этом наблюдалось не только уменьшение лобно-подкорковой дисфункции, о чем свидетельствуют улучшения показателей инициации, концептуализации, беглости речи, внимания, но и улучшение памяти, конструктивных способностей, письма. Необходимо отметить, что это улучшение - положительная динамика в улучшении пространственных функций, памяти - выявляется не только сразу после завершения курса терапии, но и сохраняется в течение 3 мес. после прекращения лечения.

Данные нейропсихологического исследования подтверждались результатами электрофизиологического исследования. При анализе изменения параметров волны Р300 когнитивных ВП было выявлено уменьшение среднего времени реакции (СВР) при вербальной стимуляции как сразу после окончания лечения, так и через последующие 3 мес. При невербальной стимуляции наблюдалась сходная динамика, однако статистической значимости различия с исходными данными достигали через 3 мес. после окончания терапии. Амплитуда КВП Р300 достоверно изменялась только через 3 мес. после проведенной терапии, что может свидетельствовать об отсроченном нейропротективном эффекте терапии Церебролизином. Так, было обнаружено достоверное увеличение значения амплитуды указанной волны в правом лобном отведении при невербальной стимуляции и правом центральном отведении при вербальной стимуляции при обследовании пациентов через 3 мес. после проведенного курса лечения.

При проведении корреляционного анализа была выявлена положительная связь значений амплитуды волны Р300 с результатами исследования субтеста на память по шкале MMSE (при вербальной стимуляции в левом лобном отведении r = 0,43, p < 0,05), теста "Графомоторные персеверации" по MDRS (при вербальной стимуляции в правом лобном отведении r = 0,46, p < 0,05), беглости речи по той же шкале (в правом центральном отведении при невербальной стимуляции r = 0,64, p < 0,01), вниманием по MDRS (в левом лобном отведении при невербальной стимуляции r = 0,54, p < 0,05), теста на память "10 слов" (при невербальной стимуляции в правом лобном отведении r = 0,60, p < 0,05, в правом теменном отведении r = 0,57, p < 0,01 и в левом теменном отведении r = 0,59, p < 0,05, при вербальной стимуляции в левом лобном отведении r = 0,62, p < 0,05, в левом теменном отведении r = 0,45, p < 0,05).

При проведении корреляционного анализа была выявлена связь СВР вне зависимости от вида стимуляции с субтестом "рисунок" по MMSE (r = –0,49, p < 0,05), литеральными ассоциациями (r = –0,59, p < 0,01), тестом на память "10 слов" (r = 0,52, p < 0,05), ТМТ (r = 0,61, p < 0,01).

Также было отмечено укорочение латентного периода волны Р300 в теменных отведениях при вербальной стимуляции и во всех отведениях при невербальной стимуляции по сравнению с исходными значениями по окончании лечения. Латентные периоды этой волны были достоверно короче и спустя 3 мес. после лечения по сравнению с исходными значениями и значениями латентного периода после окончания лечения.

При проведении корреляционного анализа было выявлено, что латентный период волны Р300 в теменных отведениях значимо связан практически со всеми показателями нейропсихологического тестирования вне зависимости от вида стимуляции, латентный период в лобных отведениях был связан с показателями теста на инициации и персеверации (r = 0,58, p < 0,05), счетом (r = –0,51, p < 0,05), рисунком (r = –0,49, p < 0,05), ТМТ (r = –0,53, p < 0,05).

Таким образом, динамика электрофизиологических изменений подтверждает данные, полученные при нейропсихологическом исследовании: после окончания курса терапии и в последующие по меньшей мере 3 мес. у пациентов улучшаются нейродинамические функции, память, скорость и качественные характеристики мыслительных процессов.

Ухудшения когнитивных функций ни на фоне проводимой терапии, ни после ее прекращения выявлено не было. Нежелательных явлений также ни у одного из обследованных пациентов во время проводимой терапии не было выявлено.

Обсуждение

Учитывая высокий риск развития деменции при наличии умеренных когнитивных нарушений, особенно важным является их своевременная диагностика и терапия. У исследованных пациентов выявлялись когнитивные нарушения в виде лобно-подкорковой дисфункции. При относительно высоком показателе MMSE пациенты неудовлетворительно выполняли тесты на концептуализацию и инициацию психической деятельности, динамический праксис. У больных наблюдалось значительное снижение внимания, отмечалась повышенная импульсивность, вследствие чего пациенты хуже выполняли тесты, направленные на исследование мнестических функций. На фоне проводимой терапии Церебролизином постепенно улучшались показатели нейропсихологического тестирования, параметры когнитивных ВП и уменьшалась выраженность когнитивной дисфункции. При проведении нейропсихологического тестирования сразу после окончания лечения было выявлено достоверное улучшение когнитивных функций, увеличился общий балл по шкале MMSE, пациенты начали лучше ориентироваться во времени, считать, стали более концентрированы, у них также улучшилась кратковременная память по сравнению с исходным уровнем.

Улучшение когнитивных функций не может быть объяснено эффектом обучения, так как при исследовании памяти каждый раз предъявлялись различные слова, для оценки конструктивных способностей предъявлялись различные рисунки, на часах предлагалось обозначить разное время и т.д.

При анализе электрофизиологических данных также была выявлена положительная динамика: параметры когнитивных ВП улучшались через 3 мес. после проведенной терапии, причем латентный период волны Р300 уменьшался при невербальной стимуляции по всем отведениям, а при вербальной стимуляции - только в теменных отведениях.

В нормально действующем мозге теменные доли вместе с их системами связей между собой и с подкорковыми инстанциями функционируют как единое целое. Проведенное исследование показало, что на фоне назначения Церебролизина уменьшаются нейродинамические нарушения. Теменные отделы концентрируют все ведущие модальности и обеспечивают сложный синтез в предметной и речевой деятельности, поэтому когнитивный потенциал, исследование которого основывается на выполнении когнитивной задачи, связанной с какой-либо сенсорной стимуляцией, реагирует на изменение функционирования клеток данного отдела головного мозга, что подтверждается корреляцией латентного периода волны Р300 в теменных отведениях практически со всеми показателями нейропсихологического тестирования. Клинически это проявляется в улучшении конструктивного праксиса и пространственных функций у исследованных пациентов.

В настоящее время общепринятой является точка зрения, согласно которой генерация волны Р300 [5, 35] является результатом активности широкой сети как корковых, так и подкорковых мозговых структур, взаимодействующих между собой при осуществлении когнитивных процессов [5, 12, 13, 27, 34, 35]. Для более поздних компонентов когнитивного комплекса показано участие структур, включающих лобную область [34, 35]. Участие в когнитивной составляющей лобной области не является неожиданным, так как именно с ней связано окончательное распознавание стимула и принятие решения [32]. Таким образом, анализ источников Р300 показывает участие разных структур мозга в опознании, дифференцировании и удержании в памяти значимых стимулов. Укорочение длительности ответа (латентного периода когнитивного ВП) и среднего времени реакции пациентов в нашем исследовании, по-видимому, связано с улучшением процессов активизации психической деятельности, то есть, по А.Р. Лурия, улучшением функционирования первого "энергетического" блока [15]. Клинически это проявляется в улучшении показателей внимания, теста слежения.

У пациентов с ДЭ отмечалось достоверное уменьшение латентного периода Р300 в лобном отведении при невербальной стимуляции через 3 мес. после терапии. По результатам различных исследований, у пациентов с лобно-подкорковым дефицитом когнитивной деятельности на начальных этапах патологического процесса в большей степени страдает субдоминантное полушарие [10, 11, 13, 19, 22]. Эти данные вполне согласуются с результатами, полученными в нашем исследовании пациентов с сосудистой дисфункцией, которая носит характер лобно-подкоркового дефицита. Таким образом, терапия Церебролизином в течение 3 мес. оказывает положительный эффект в отношении лобно-подкорковых когнитивных расстройств. Одним из механизмов нейропротективного действия Церебролизина является увеличение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер [23]. В конечном итоге улучшается аэробный метаболизм, что может объяснить положительный эффект Церебролизина при сосудистых нарушениях.

Подкорково-стволовые структуры играют большую роль в реализации высших психических функций. Повреждение структур этого блока вызывает синдром разобщения корково-подкоркового взаимодействия, лежащего в основе развития когнитивного дефекта при сосудистых поражениях головного мозга, включая сосудистые умеренные когнитивные нарушения [19–22]. Электрофизиологические изменения подтверждают клинический эффект после поведенного курса Церебролизина, заключающийся в уменьшении инертности, ригидности психической деятельности (по результатам выполнения теста слежения). Динамический фактор психической деятельности обеспечивается и адекватным функционированием лобных долей. Многие психические функции можно рассматривать как процессы, развернутые во времени и состоящие из ряда последовательно сменяющих друг друга этапов. Следовательно, укорочение латентного периода волны Р300 когнитивного ВП в лобных отведениях отражает и улучшение функционирования третьего блока (блока "программирования") по А.Р. Лурия. Клинически это проявляется улучшением показателей субшкал на память, инициацию и персеверации психической деятельности. В целом можно говорить об улучшении корково-подкоркового взаимодействия на фоне терапии Церебролизином, следовательно, точкой приложения действия исследованного препарата является непосредственно пораженный субстрат при сосудистых умеренных когнитивных нарушениях, а как известно, при хронической недостаточности кровообращения головного мозга страдают в первую очередь именно связи коры головного мозга с подкорковыми структурами.

Таким образом, результаты проведенного исследования указывают на то, что применение Церебролизина является эффективным средством терапии пациентов, страдающих хронической церебральной дисфункцией сосудистого генеза, что клинически проявляется умеренными когнитивными нарушениями. Было выявлено, что курсовая терапия Церебролизином уменьшает расстройства памяти и внимания, улучшая общий когнитивный статус пациентов, причем эффект терапии в адекватных дозах (20 внутривенных вливаний по 10 мл Церебролизина на 200 мл физиологического раствора) носит отсроченный эффект и отмечается спустя 3 мес. после завершения курса терапии.

Литература
1. Верещагин Н.В., Лебедева Н.В. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность церебролизина // Сов. мед. - 1991. - 11. - С. 6-8.
2. Виленский Б.С. Инсульт. - СПб.: МИА, 1995. - 288 с.
3. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте // Журн. неврол. и психиатр. - 1999. - 99. - 4. - С. 65-69.
4. Виндиш М. Церебролизин - новейшие результаты, подтверждающие разностороннее действие лекарства // Третий Международный симпозиум по церебролизину. - М., 1991. - С. 81-106.
5. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы в клинической практике. - М.: Медпресс-информ, 2003. - 264 с.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.
7. Дамулин И.В. Применение Церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера // Рос. мед. журн. - 2002. - 25. - С. 1150-1156.
8. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте: Методическое пособие для врачей. - М., 2005. - 70 с.
9. Захаров В.В., Дамулин И.В. Диагностика и лечение нарушений памяти и других высших мозговых функций у пожилых: Методические рекомендации / Под ред. Н.Н. Яхно. - М., 1997. - 369 с.
10. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. - М.: Медпресс-информ. - 2004. - 488 с.
11. Коберская Н.Н. Клинико-электрофизиологические характеристики когнитивных нарушений при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2003. - 149 с.
12. Коберская Н.Н. Когнитивный потенциал Р300 // Неврол. журн. - 2003. - 8. - 6. - С. 34-42.
13. Корсакова Н.К., Московичюте Л.И. Подкорковые структуры мозга и психические процессы. - М.: МГУ, 1985. - 270 с.
14. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврол. журн. - 2006. - 11 (приложение 1). - С. 57-64.
15. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. - М.: Academia, 2002.
16. Парфенов В.А., Рыжак А.А., Старчина Ю.А. Когнитивные и эмоциональные нарушения у больных с артериальной гипертензией // Неврол. журн. - 2006. - 1 (приложение 1). - С. 47-53.
17. Чуканова Е.И. Влияние церебролизина на прогрессирование и развитие инсульта у больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Рус. мед. журн. - 2006. - 14. - 9. - С. 652-657.
18. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного мозга // Журн. невропатол. и психиатр. - 1985. - 9. - С. 1281-1288.
19. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврол. журн. - 2006. - 11 (приложение 1). - С. 4-13.
20. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия // Рос. мед. журн. - 1999. - 5. - С. 3-7.
21. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и др. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции // Тер. арх. - 1996. - 68. - 10. - С. 65-69.
22. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2. Когнитивные нарушения // Неврол. журн. - 2001. - 6. - 3. - С. 10-18.
23. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptides // Eur. J. Neurol. - 1999. - 6 (Suppl. 3). - 37.
24. Duma S., Mutz N. Wirsamkeit einer Peptid - Dextran - Kombination in der Behandlung von Schadel-Hirn-Verletzten // Neuropsychiatrie. - 1990. - 4. - 69-72.
25. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. "Mini-mental state": a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J. Psychiat. Res. - 1975. - 12. - 189-198.
26. Gauthier S. Results of a 6-month randomized placebo-controlled study with Cerebrolysin in Alzheimer’s disease // Eur. J. Neurol. - 1999. - 6 (Suppl. 3). - 28.
27. Goodin D.S., Aminoff M.J. Electrophysiological differences between demented and nondemented patients with Parkinson’s disease // Ann. Neurol. - 1987. - 21. - 90-94.
28. Jelasic F. Klinische Erfahrungen mit Cerebrolysin bei schweren hirnorganischen Prozessen // Ztschr. Allgemeinmed. - 1976. - 52. - 1829-1831.
29. Koppi S., Barolin G.S. Hamodilutionstherapie mit nervenzellstoffwechsel-aktiver Therapie beim ischamischen Insult: ermutigende Resultate einer Vergleichsstudie // Wien. Med. Wochschr. - 1996. - 146. - 3. - 41-48.
30. Linden D.E.J. The P300: Where in the brain is it produced and what does it tell us? // Neuroscientist. - 2005. - 11. - 563-576.
31. Mattis S. Dementia Rating Scale. - Odessa: Psychological Assessment Resources, Inc. - 1988.
32. Monfort V., Pouthas V., Ragot R. Role of frontal cortex in memory for duration: an event-related potential study in humans // Neurosci Lett. - 2000. - 286. - 91-94.
33. Petersen R.C., Doody R., Kurz A. et al. Current concepts in mild cognitive impairment // Arch. Neurol. - 2001. - 58. - 1985-1992.
34. Polich J., Alexander J.E., Bauer L.О. Р300 topography of amplitude / latency correlations // Brain Topogr. - 1997. - 9. - 275-282.
35. Polich J., Kok A. Cognitive and biological determinants of Р300: an integrative review // Biol. Psychol. - 1995. - 41. - 103-146.
36. Ruther E., Moessler Н., Windisch M. The MAD-B Study: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a Cerebrolysin in Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. - 2000. - 21. - 1. - 28.
37. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy // J. Neural. Transm. - 2000. - 107. - 815-829.
38. Tashibana H., Kawabata K., Takeda M. et al. Multimodal evoked potentials in Binswanger’s disease and Alzheimer disease // Int. J. Neurosci. - 1993. - 69. - 1/4. - 197-206.
39. Tashibana H., Toda K., Sugita M. Event-related potentials in patients with multiple lacunar infarcts // Gerontology. - 1992. - 38. - 6. - 322-329.
40. Tashibana H., Toda K., Yokota N. et al. Cerebral blood flow and event-related potential in patiants with multiple cerebral infarcts // Int. J. Neurosci. - 1991. - 60. - 1/2. - 113-118.
41. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U., Paier B. Neurotrophic effects of the nootropic drug Cerebrolysin - a summary // Third Int. Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders. - Padova, 1992 - 4-5.