К вопросу об эффективности применения современного полимодального препарата Цитофлавин у лиц с прогрессирующими дисгемическими поражениями головного мозга

Л.А. Шевченко, д.м.н., профессор, В.А. Евдокимов. Запорожский государственный медицинский университет, Украина

Резюме

Проведено клинико-нейропсихологическое обследование 20 пациентов с перенесенным мозговым супратенториальным инсультом в динамике его течения на фоне терапевтических воздействий с использованием Цитофлавина (в суммарной курсовой дозе 100 мл в течение 10 дней). С целью изучения состояния интрацеребральной гемодинамики, определения очагового поражения в супратенториальных структурах и характера изменений электрогенеза ткани мозга тематическим больным были проведены реоэнцефалографическое, компьютерно-томографическое и электроэнцефалографическое исследования. Выявлена позитивная динамика вследствие проведенной терапии с использованием Цитофлавина. Методом корреляционного анализа установлена определенная теснота связи (при помощи критерия χ 2) между постинсультным неврологическим дефицитом, церебральными очагами поражения и терапевтической эффективностью у тематических больных при проведении терапии с использованием Цитофлавина.

Clinical and neuropsychological investigation of 20 patients who had supratentorial stroke were conducted in dynamics of it’s course with the prescription of Cytoflavin (course dose 100 ml during 10 days). Positive dynamic as a result of therapy with Cytoflavin was revealed. Close connection (with the help of c2 criteria) between neurological deficiency after stroke, cerebral sites of damage and therapeutic effectiveness in patients, treated with Cytoflavin, was displayed.

Ключевые слова

инсульт, постинсультный дефицит, эффективность, Цитофлавин.

Мозговой инсульт, будучи полифакторным и полисиндромальным заболеванием, по-прежнему является приоритетным и высокоактуальным в аспекте его дальнейшего углубленного изучения, что прежде всего обусловлено его распространенностью в структуре цереброваскулярной патологии, его определенным ростом во всех экономически развитых странах и еще более высокой частотой в Украине [1-4]. Актуальность изучения проблемы мозгового инсульта обусловлена также высоким процентом летальности при этом заболевании (третье место в общей структуре смертности в западноевропейских странах; еще более высокая смертность наблюдается в Украине и превышает в 2,5 раза среднеевропейскую), а также инвалидизации среди выживших (65-75 %) [1, 5].

Весьма важными являются факты, свидетельствующие о том, что мозговой инсульт, проявляющийся очагом деструкции в супра- или субтенториальных структурах индуцирует интенсивную экспрессию генов нейронального апоптоза и, следовательно, дальнейшее прогрессирующее поражение церебральных образований, трактуемое как хронические прогредиентно текущие энцефалопатии, проявляющиеся лейкоореозом и субатрофическим процессом [3].

Отмечается преобладание ишемического инсульта над геморрагическим в соотношении 4 : 1, что обусловливает высокую значимость дальнейших исследований мозгового инсульта, и прежде всего ишемического [3].

Ишемический инсульт, являющийся полиэтиологическим, полипатогенетическим и полифакторным синдромом, обусловлен прежде всего такими событиями, как возникновение локальной гипоксии-аноксии на фоне критического уровня кровотока, что в дальнейшем инициирует возникновение «ядерной» зоны церебрального инфаркта (при уровне кровотока ниже 20 мл на 100 г вещества мозга в минуту). Возникшая инактивация никотинамидадениндинуклеотид-зависимого окисления в общем тканевом дыхании проявляется дальнейшим понижением активности цитохромоксидазы и других дыхательных ферментов, что сопровождается значительным энергетическим дефицитом, в том числе и обусловленным трансформацией аэробного метаболизма в анаэробный. Последнее приводит к нарушению активного ионного транспорта, накоплению кальция во внутриклеточном пространстве, индуцирующему перегрузку митохондрий, усиление активности прооксидантных систем, нарушение морфофункциональной структуры нейронов с их последующей гибелью. Данные события реализуются в условиях избыточного синтеза возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата), способствующих эксайтотоксической смерти нейронов [6].

Быстро формирующийся каскад патобиохимических реакций вследствие указанных событий проявляется также выраженными нарушениями микроциркуляции, увеличением содержания воспалительных цитокинов, переходом ионов калия во внеклеточное пространство, что индуцирует деполяризацию нейронов.

Некоторыми авторами [7] подчеркивается высокая значимость развития мембранной дестабилизации вследствие увеличения концентрации ионов калия во внеклеточном пространстве, что инициирует выброс возбуждающих аминокислот, значительно углубляет трансмембранные нарушения митохондрий и нейронов, сопровождается развитием оксидантного стресса с нарастанием синтеза цитотоксических соединений.

Все перечисленные факторы, реализующие свои эффекты в условиях значительно выраженной гипоксии церебральных образований, также способствующей экспрессии генов апоптоза с последующей их гибелью (вследствие фрагментации) и гипоксическому некробиозу, вызывают увеличение «ядерной» зоны инсульта [3].

Таким образом, дальнейшие исследования проблемы антиоксидантных воздействий, необходимых для обеспечения защиты клеточных и митохондриальных мембран, поражение которых индуцирует некробиоз, несомненно, актуальны, так как позволят повысить эффективность средств защиты в сложном патогенетическом комплексе событий, приводящих к формированию зоны некроза вследствие острого мозгового инсульта.

Помимо использования антиоксидантных препаратов в остром периоде мозгового инсульта, применение последних показано и с целью его профилактики; при лечении хронических цереброваскулярных заболеваний, постинсультных и дисциркуляторных энцефалопатий [1, 3, 8].

Таким образом, целью данного исследования явилось определение терапевтической эффективности препарата Цитофлавин производства НТФФ «Полисан» - комплексного цитопротектора, состоящего из естественных метаболитов организма и витаминов, содержащего янтарную кислоту (10 %), инозин (2 %), никотинамид (1 %), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2 %), обладающего антигипоксемическим, нейро- и энергопротективным, антиоксидантным эффектами у лиц, перенесших мозговой супратенториальный инсульт.

Задачами исследования явились: 1) клиническое обследование больных с перенесенным мозговым супратенториальным инсультом с использованием количественных оценок основных неврологических критериев, в том числе применением шкалы Гольдблата, нейропсихологического обследования (с использованием мини-теста оценки умственного состояния (Mini-Mental State - MMS); 2) проведение дополнительных методов исследования у тематических больных (реоэнцефалографии бассейна сонных и позвоночных артерий; компьютерно-томографической (КТГ) нейровизуализации (с целью определения очага поражения у больных с мозговым супратенториальным инсультом); электроэнцефалографии с топоселективным картированием (ЭЭГ-ТСК) (с целью исследования электрогенеза ткани мозга у тематических больных)); 3) анализ динамики течения заболевания при проведении комплексной терапии с использованием Цитофлавина.

Материалы и методы исследования

Было проведено комплексное клинико-нейропсихологическое исследование у 20 пациентов с перенесенным мозговым супратенториальным инсультом в динамике его течения на фоне проводимой терапии с использованием Цитофлавина.

Реоэнцефалографическое исследование (РЭГ) бассейна сонных и позвоночных артерий было проведено с использованием четырехканальной реографической приставки 4РГ-1 с графической регистрацией при помощи энцефалографа фирмы «Орион».

КТГ-нейровизуализация была проведена на вычислительном рентгеновском томографе ОРТ-1010 Киевского завода реле и автоматики. Проводили анализ очагов поражения при толщине среза 10 мм, с максимальным диаметром исследуемого объекта 220 мм, размером матрицы изображения элементов 220 х 220 мм.

ЭЭГ-ТСК была проведена с целью исследования биоэлектрической активности мозга у тематических больных на аппарате «Quattuor» (Лаборатория медицинских и диагностических систем авиакосмического университета, г. Харьков). Монополярная запись ЭЭГ осуществлялась с использованием схемы отведений 10-20. Регистрировалась фоновая ЭЭГ, применялись функциональные пробы: с открытыми глазами, со свето- и звукостимуляцией низкой (4 Гц) и высокой (20 Гц) частоты, с гипервентиляцией.

Результаты проведенных исследований сравнивали с данными контрольной группы лиц; проведен также анализ динамики течения перенесенного супратенториального инсульта у всех обследованных больных на фоне комплексных терапевтических воздействий с использованием Цитофлавина по схеме, предложенной разработчиками (10 мл в виде медленной внутривенной капельной инфузии на 200 мл физиологического раствора в течение 10 дней).

Применяли корреляционный анализ с изучением меры связи признаков по критерию χ2 Пирсона между отдельными парами признаков постинсультной патологии, очагами нейровизуализации и терапевтической эффективностью [9].

Результаты и обсуждение

Клинико-нейропсихологическое обследование проведено у 20 пациентов с перенесенным мозговым супратенториальным инсультом. Давность инсульта до 1 года была выявлена у 11 (55,0 %) больных, более 1 года - у 9 (45,0 %); мужчин было 14 (70,0 %), женщин - 6 (30,0 %). Средний возраст пациентов - 59,6 ± 1,4 года.

Этиологическими факторами ишемического инсульта явились: церебральный атеросклероз, артериальная гипертензия, их сочетание; патология внутренней сонной артерии в виде ее стеноза или извитости по данным дуплексного сканирования наблюдалась у 2 (10 %) больных; сочетание основного сосудистого заболевания с ишемической болезнью сердца - у 1 больного (5,0 %), с сахарным диабетом - также у 1 больного (5,0 %). У 6 пациентов (30,0 %) мозговой инсульт развился на фоне прогрессирующей дисгемической энцефалопатии.

По характеру супратенториального инсульта распределение больных было следующим: геморрагический инсульт был выявлен у 6 пациентов (30,0 %), ишемический - у 14 (70,0 %); левополушарная локализация имела место у 11 больных (55,0 %), правополушарная - у 9 (45,0 %).

Клинические проявления у обследованных больных были представлены нарушениями произвольной моторики (гемипарезами различной степени выраженности от 0,5 до 4-4,5 баллов по шкале Гольдблата); когнитивными расстройствами, которые были исследованы с помощью MMS и также носили вариабельный характер; нарушениями речи в виде моторной и сенсорной афазии, кортикальной дизартрии, апрактико-агностическим синдромом. Следует отметить, что проявления психопатологического симптомокомплекса и в его структуре когнитивных нарушений, а также расстройства высших мозговых функций были представлены вариабельными формами. У лиц с большими очагами поражения либо с двусторонними изменениями плотности вещества мозга когнитивные расстройства по указанной шкале были в пределах 10-16 баллов, сочетались с апрактико-агностическим синдромом, дислексией, акалькулией, аутотопагнозией (у лиц с преимущественной правополушарной локализацией инсульта), что позволяло их трактовать в аспекте значительно выраженных структурных изменений белого вещества большого мозга в виде грубых нарушений ассоциативных связей на фоне прогредиентно текущей энцефалопатии, сочетающейся с острым инфарктом. Следует отметить, что при остром развитии апрактико-агностического синдрома в дебюте инсульта адекватная терапия с использованием цитофлавина вызывала значительный регресс указанных расстройств (2 пациентов (10,0 %)).

Нарушения интрацеребральной гемодинимики, подтвержденные данными РЭГ-исследований, проявились определенным уменьшением объема кровенаполнения в бассейне внутренних сонных и позвоночных артерий; структурными изменениями сосудистых стенок исследуемых бассейнов в виде значительно выраженной ригидности, сочетающейся со спазмом артерий среднего калибра, нарушениями венозного оттока.

Объем интрацеребральной гемодинамики в пораженном сосудистом бассейне был значительно ниже объема гемодинамики у лиц контрольной группы.

Как уже было указано ранее, обследуемым пациентам была произведена КТГ-нейровизуализация с целью уточнения локализации очага в супратенториальных образованиях мозга, а также исследования желудочковой системы и субарахноидального пространства. У шести пациентов (30,0 %) был значительно представлен субатрофический процесс большого мозга и подкорковых образований, сочетающийся с асимметричной гидроцефалией у 3 больных (15,0 %). Одностороннее очаговое поражение супракапсулярной локализации было выявлено у 10 больных (50,0 %), у 4 (20,0 %) из них наблюдались очаги более 60 мм3. Множественные очаговые поражения в супратенториальных структурах (два очага и более) были выявлены у 5 (25,0 %) пациентов, среди которых у 4 (20,0 %) имели место двусторонние очаги поражения с вовлечением перивентрикулярных структур ипсилатерального полушария. Следует отметить, что у ряда пациентов наблюдалось поражение зрительного бугра, теменно-височно-затылочного стыка, базальных ядер и у большинства пациентов имело место поражение белого вещества теменной и височной долей мозга контрлатерального полушария.

ЭЭГ-ТСК, проведенная у 12 больных (60,0 %), свидетельствовала о преимущественной дезорганизации биоэлектрической активности мозга с почти полной редукцией альфа-ритма или его замещением на альфаподобный низкоамплитудный ритм или на полифазную низкоамплитудную активность. Выявленное замещение физиологической активности мозга на медленноволновую и низкоамплитудную, несомненно, свидетельствовало о дисфункции медиобазальных структур мозга. У 4 пациентов (20,0 %) была обнаружена нерезко выраженная дезорганизация физиологических ритмов, сочетавшаяся с наличием вспышек медленноволновой активности преимущественно в дельта-диапазоне. ЭЭГ-ТСК также обнаружило в 50,0 % наблюдений (10 больных) суммарную медленноволновую активность в объеме более 65 %, что подтверждало значительно выраженные изменения электрогенеза ткани мозга.

Всем обследуемым больным было проведено комплексное лечение с использованием Цитофлавина по указанной выше схеме в течение 10-12 дней.

Анализ динамики течения заболевания в целом подтверждал его позитивное течение; у 19 пациентов (95,0 %) было отмечено улучшение, и только у 1 пациента позитивной динамики не наблюдалось; улучшение нами трактовалось при частичной нормализации когнитивных расстройств по MMS на 2-4 балла, увеличении объема движений паретичных конечностей на 0,5 балла, незначительном улучшении проявлений апрактико-афатико-агностических расстройств; значительное улучшение трактовалось при уменьшении когнитивных расстройств на 4 и более балла по MMS, увеличении объема активных движений на 1 балл и более, значительном уменьшении выраженности апрактико-афатико-агностического синдрома.

По описанной нами трактовке улучшение при использовании Цитофлавина было выявлено у 10 пациентов (50,0 %), значительное улучшение - у 9 (45,0 %).

С целью более углубленного изучения динамики течения заболевания в зависимости от терапии с использованием Цитофлавина был проведен корреляционный анализ: исследовалась теснота связи признаков при помощи критерия χ2 Пирсонамежду отдельными парами синдромов в структуре постинсультной патологии, очагами церебрального поражения и эффективностью терапевтических воздействий с использованием Цитофлавина.

Как свидетельствуют результаты проведенного анализа, двигательный дефицит был интегрирован с когнитивными нарушениями в структуре супратенториального поражения, а также с проявлениями афатико-апрактико-агностического синдрома. Выраженность когнитивных расстройств более глубоко коррелировала с объемом очагового поражения и в меньшей степени - с наличием множественных очагов. Апрактико-агностический синдром в сочетании с когнитивными расстройствами был связан с давностью течения инсульта (был более представлен у лиц с давностью инсульта более года). Наблюдалась тесная связь между эффективностью терапевтических воздействий и множественными очаговыми поражениями в супратенториальных структурах.

Все вышеизложенное, несомненно, свидетельствует об эффективности полимодального препарата Цитофлавин в комплексном лечении больных с перенесенным супратенториальным инсультом, а также о значительно представленной неоднозначности тех позитивных эффектов, которыми обладает указанный препарат. В остром периоде (на основании анализа 10 историй болезни пациентов, госпитализированных в остром периоде инсульта) препарат способствует значительному регрессу общемозгового и очагового симптомокомплексов; на стадии восстановительного и резидуального периодов Цитофлавин также обеспечивает позитивные эффекты, но представленные неоднозначно, что, возможно, обусловлено вариабельным характером механизмов пластичности ткани мозга в условиях физиологически детерминированного, но неоднозначно протекающего саногенеза.

Данные исследования позволяют высказать мнение о необходимости дальнейших углубленных исследований позитивных эффектов Цитофлавина при лечении цереброваскулярных заболеваний как в остром, так и в восстановительном периоде инсульта, а также при лечении дисгемических энцефалопатий.

Следует подчеркнуть, что данный препарат даже по результатам исследований небольшой группы пациентов с перенесенным супратенториальным инсультом, подтвердивших выраженный терапевтический эффект, может быть рекомендован в комплексе терапевтических воздействий при острых и хронических сосудистых поражениях головного мозга.

Литература
1. Віничук С.М. Судинні захворювання нервової системи. - К.: Наукова думка, 1999. - 250 с.
2. Верещагин Н.В., Варакин Я.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методические аспекты проблемы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. - 2001. - № 1. - С. 34-40.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. - 2003. - № 8. - С. 4-9.
5. Гехт А.Б. Лечение больных инсультом в восстановительном периоде // Consilium Medicum. - 2000. - Т. 2, № 12.
6. Olney J.W.E. // J. Neural. Transm. Suppi. - 1994. - 43. - 47-51.
7. Mainprize T., Shuaib A., Ljaz S. et al. // Neurochem. Res. - 1995. - 20 (8). - 957-961.
8. Дэвид О. Виберс, Фалерий Фейгин, Роберт Д. Браун. Инсульт (клиническое руководство): Пер. с англ. - 2-е изд., испр. и дополн. - М.: БИНОМ; СПб.: Диалект, 2005. - 608 с.
9. Статистические методы повышения качества / Под ред. К. Хитоси. - М.: Финансы и статистика, 1990. - 301 с.