Особенности депрессии у пациентов с эпилепсией

Лебедева А.В.

Депрессия является наиболее распространенным коморбидным расстройством у больных с различными заболеваниями, такими как сердечно–сосудистые, болезни нервной системы, онкологические заболевания, диабет и ряд других. По данным Всемирной организации здравоохранения к 2020 году депрессия выйдет на второе место после сердечно–сосудистых заболеваний по частоте встречаемости [Michaud C.M. et al., 2001]. Исследования, посвященные эмоциональным нарушениям у больных эпилепсией малочисленны и противоречивы. Этот факт связан с тем, что у больных с эпилептическими приступами эпизоды эмоциональных нарушений не всегда бывают распознаны и расценены как депрессивное или тревожное расстройство из–за схожести данных расстройств и проявлений с собственно приступами или побочными эффектами противоэпилептических препаратов.

Депрессия при эпилепсии часто расценивается пациентом и врачом как следствие тяжелого течения заболевания и связывается с психосоциальной дискриминацией. Многие пациенты с эпилепсией опасаются психиатрического диагноза из–за боязни дополнительной дискриминации, а многие неврологи и эпилептологи не желают начинать лечение антидепрессантами из–за недостаточной компетенции при назначении психофармакологических препаратов и опасений возникновения побочных эффектов, а также, непредсказуемости взаимодействия препаратов. Недостаточная диагностика аффективных расстройств при эпилепсии имеет много причин. Одна из них – это недостаточная настороженность врача в отношении симптомов, которые могут быть у пациентов с депрессией. Это связано с тем, что отсутствует адекватная подготовка по психиатрии у врачей неврологов и эпилептологов. Другая причина заключается в том, что депрессии при эпилепсии имеют атипичные клинические проявления, которые не удается классифицировать как стандартные психиатрические заболевания.

Нарушения в аффективной сфере у пациентов с эпилепсией встречаются достаточно часто. На первое место выходит депрессивное расстройство, по данным различных авторов депрессия у больных эпилепсией встречается в 10–55% случаев [Кanner A.M. et al., 2002]. Такой большой разброс частоты встречаемости депрессии объясняется тем фактом, что у пациентов с различными формами эпилепсии и разной степенью тяжести течения заболевания частота встречаемости депрессии различна. Так, частота встречаемости депрессии у пациентов с контролируемыми приступами варьирует от 3 до 9%, в то время как у пациентов с продолжающимися приступами – у 20–55% [Blum D et al., 2002]. Например, среди 155 больных с эпилепсией у 33% с продолжающимися приступами и у 6% в ремиссии была выявлена депрессия [Jacoby A., 1996]. По данным B. Schmitz (2005) до 50% пациентов больных височной эпилепсией отмечали эпизоды депрессии.

Клинические проявления

депрессии при эпилепсии

Депрессия при эпилепсии может симулировать любое из эмоциональных расстройств, включенных в классификацию по МКБ10. У значительной доли пациентов депрессивные эпизоды имеют атипичную картину [Mendez M.F. et al., 1986; Kanner A.M. et al., 2000].

Симптомы депрессии могут быть классифицированы по времени их возникновения по отношению к эпилептическому приступу. Так, симптомы могут выявляться до начала приступа (преиктальный период), как выражение самого приступа (иктальные симптомы), после приступа (постиктальные симптомы). Постиктальный период может продолжаться до 120 часов после приступа. Наиболее часто симптомы депрессии могут проявляться не зависимо от приступа (интериктальные симптомы). Перииктальные симптомы часто не распознаются клиницистами, из–за этого данные о частоте встречаемости этих симптомов малочисленны.

Симптомы депрессии

в перииктальном периоде

Преиктальные симптомы – симптомы обычно проявляются как группы (кластеры) дисфорических симптомов, их длительность составляет около часа, реже они появляются за 1–3 дня до начала приступа. В одном из исследований Blanchet P. et al. исследовали изменения настроения на протяжении 56 дней у 27 пациентов, которых попросили оценить их настроение ежедневно. Изменения настроения были отмечены 22 пациентами в течение 72 часов предшествующих приступу, и представляли собой симптомы дисфории, раздражительности и тревожности.

Иктальные симптомы депрессии проявляются во время простого парциального приступа. Известно, что психические симптомы проявляются в составе около 25% аур, часть из них (около 15%) содержат в своей структуре симптомы изменения настроения, на первом месте стоят симптомы тревоги или страха, которые являются наиболее частым типами иктального аффекта, на втором месте по частоте встречаемости стоят симптомы депрессии. Иктальные симптомы депрессии, как правило, отличаются небольшой продолжительностью, стереотипны, развиваются вне контекста или ситуации и связаны с другими иктальными феноменами. Ощущение ангедонии (неспособность испытывать удовольствие от чего–либо), чувство вины и суицидальные мысли являются самыми частыми симптомами. По мере эволюции приступа от простого парциального к сложному (с нарушением сознания) иктальные симптомы депрессии, как правило, затем сменяются нарушением сознания.

В 2004 году Kanner A.M. et al. было проведено исследование, целью которого явилось изучение распространенности и клинических характеристик постиктальных симптомов депрессии, тревоги, психотических нарушений, гипомании, нейровегететивных и когнитивных симптомов у 100 пациентов с плохо контролируемыми парциальными приступами. Постиктальный период определялся как 72 часа после восстановления сознания после приступа или серии приступов, и симптомы определялись по опроснику из 42 пунктов. Вопросы по симптомам депрессии были нацелены на выявление ангедонии, раздражительности, ощущений безнадежности и беспомощности, суицидальных мыслей, чувства вины, самоуничижения, приступов плаксивости. Исследовались основные нейровегетативные симптомы, чаще всего встречающиеся в постиктальном периоде (включая усталость, изменения структуры сна, аппетита и сексуальности), но эти симптомы не классифицировались как симптомы депрессии, чтобы ложно не увеличить их частоту. Анализировались только те симптомы, которые пациенты отмечали в постиктальном периоде после более 50% их приступов. Оценивалась типичная длительность каждого симптома, идентифицировались симптомы, которые встречались в интериктальном периоде, сравнивалась тяжесть симптомов в интериктальном и постиктальном периоде. Около 43% пациентов испытывали в среднем 5 постиктальных симптомов депрессии (обычно от 2 до 9 симптомов). Из них 35 пациентов предъявляли жалобы как минимум из двух постиктальных симптомов с минимальной длительностью 24 часа, и 13 из этих пациентов испытывали минимум 7 симптомов, которые могли имитировать эпизод большой депрессии, длящийся 24 часа и дольше. Длительность 2/3 симптомов составляла в среднем 24 часа и дольше. Постиктальные симптомы депрессии часто сочетались с другими симптомами депрессии, так у 23 пациентов были выявлена сопутствующая постиктальная тревога, у 7 пациентов наблюдалась комбинация постиктальной депрессии, психоза и тревоги.

Симптомы депрессии

в интериктальном периоде

Интериктальная депрессия наиболее частое проявление эмоциональных расстройств у пациентов с эпилепсией [Kanner A.M. et al., 2002]. Как говорилось ранее, депрессивные эпизоды могут быть идентичны любым эмоциональным расстройствам, описанным в MКБ10 (например, большой депрессивный эпизод, дистимия, биполярное расстройство и т.д.). Тем не менее, многие случаи интериктальной депрессии не соответствуют критериям ни одного эмоционального расстройства [Kanner A.M. et al., 2000; Mendez M.F. et al., 1986; Blumer D. 1998].

Исследование Mendez M.F. et al. (1986) выявило, что 50% депрессивных эпизодов должны быть классифицированы как атипичная депрессия. Среди исследователей существует единое мнение, что интериктальная депрессия при эпилепсии наиболее часто проявляется как полиморфная группа симптомов депрессии, раздражительности и тревоги, а также как нейровегетативные симптомы. Симптомы депрессии имеют хроническое течение, перемежающееся с бессимптомными периодами, длящимися от нескольких часов до нескольких дней. Такое проявление депрессивных эпизодов наиболее похоже на дистимию, поэтому, был предложен термин «дистимиоподобное нарушение при эпилепсии». В исследовании 97 пациентов с депрессивными эпизодами, требующими фармакотерапии, дистимиоподобное расстройство при эпилепсии было выявлено у 67 пациентов (69–70%) [Kanner A.M., 2000]. В целом, тяжесть этих депрессивных расстройств была меньше, чем при большом депрессивном эпизоде. Тем не менее, они вызывали значительное нарушение повседневной деятельности пациентов, социальных отношений и качества жизни.

В 1923 году Крепелин опубликовал описание интериктальных депрессивных эпизодов у пациентов с эпилепсией, предполагая полиморфную природу этих симптомов. 60 лет спустя Blumer D. et al. расширили определение Крепелина и ввели термин интериктальное дисфорическое расстройство для этого типа депрессивного расстройства. Они предположили, что это интериктальное дисфорическое расстройство состоит из следующих 8 интермиттирующих аффективно–соматоформных симптомов: раздражительность, депрессивное настроение, анергия, бессонница, боли, тревога, фобии и страхи, эйфоричное настроение. У 1/3 до 1/2 пациентов с эпилепсией, обращающихся за помощью, выявляется клиническая картина интериктального дисфорического расстройства достаточной степени выраженности, которая требует фармакотерапии. Интериктальное дисфорическое расстройство развивается у пациентов через 2 и более лет после дебюта эпилепсии.

Депрессия у пациентов с эпилепсией часто не распознается и поэтому не лечится. Например, в исследовании Kanner A.M. (2000) 60 из 97 пациентов предъявляли жалобы на депрессивные расстройства, длящиеся более года, однако, терапия вовремя не была назначена. Только 1/3 из этих 67 пациентов получали лечение в течение 6 месяцев после появления симптомов. Такая же доля пациентов с хроническим большим депрессивным расстройством и дистимиоподобным расстройством при эпилепсии не получали лечения антидепрессантами и не были направлены на психотерапию в течение более года.

Патогенетические механизмы

депрессии при эпилепсии

Существуют несколько патогенетических механизмов, которые способствуют развитию депрессии при эпилепсии. Они включают реактивный процесс, ятрогенные факторы и относящиеся к приступам нейрохимические, нейрофизиологические и структурные нарушения.

Реактивный процесс

По данным Gilliam F. et al. (2002) психосоциальные факторы с которыми сталкиваются пациенты с эпилепсией, включают cтигмы, связанные с диагнозом эпилепсии: известная дискриминация, которой подвергаются пациенты с эпилепсией; неприятие и плохая адаптация к диагнозу; непредсказуемость течения заболевания и недостаточный контроль, вызванный непредсказуемостью частоты эпилептических приступов; недостаток социальной поддержки; необходимость изменения стиля жизни, прекращение/запрещение вождения автомобиля, вынужденная смена работы и т.д. Психофизиологическая реакция на эти факторы может вызвать развитие симптомов депрессии, которая чаще случается у пациентов с депрессивными расстройствами в анамнезе.

Ятрогенные процессы

Ятрогенные процессы часто связаны с симптомами депрессии, которые индуцируются противоэпилептическими препаратами (ПЭП), включая те, которые имеют психотропное свойства [Smith D., 1987]. Известны случаи возникновения симптомов депрессии при приеме фенобарбитала, примидона, вигабатрина, фелбамата, леветирацетама, топирамата [Kanner A.M., 2003]. ПЭП с нормотимическими свойствами, такие как карбамазепин и вальпроаты также могут иногда вызвать депрессивные эпизоды, хотя в меньшем количестве случаев, чем другие ПЭП. Часто депрессивные эпизоды следуют за отменой ПЭП с нормотимическими свойствами, выявляя таким образом скрытые нарушения настроения, которые купировались этими ПЭП.

Депрессии после хирургического лечения эпилепсии. За последние два десятилетия значительно увеличилось число хирургических операций для лечения фармакорезистентных эпилепсий, в связи с этим получены данные о частоте встречаемости симптомов депрессии после переднее–темпоральной лобэктомии [Savad G et al., 1998]. Обычно, лабильность настроения появляется в первые 6 недель после операции. Часто симптомы регрессируют, но у 30% пациентов развивается клиника депрессии в течение первых 6 месяцев после оперативного вмешательства. Симптомы депрессии могут варьировать по тяжести от легких до тяжелых, включая попытки суицида. В большинстве случаев, эти депрессивные эпизоды хорошо и быстро отвечают на терапию антидепрессантами. Перед оперативным вмешательством очень важно выявить пациентов с депрессией в анамнезе, т.к. у них более высокий риск возникновения широкого спектра депрессивных симптомов, включая суицидальные попытки в послеоперационном периоде. Таким образом, все пациенты, подвергающиеся хирургическому лечению эпилепсии, должны быть осведомлены об этом возможном осложнении. Примером пренебрежительного отношения эпилептологов к депрессивным расстройствам у больных с эпилепсией является предоперационное обследование 70 пациентов височной эпилепсией, у 34% этих пациентов была выявлена клинически значимая депрессия, но ни один из них не получал антидепрессантов [Paradiso S., 2001]. В другом исследовании по изучению эффективности сертралина у пациентов с депрессией и эпилептическими приступами было выявлено, что у 60% пациентов уже имелись эпизоды клинически значимой депрессии в течение 1 года до начала исследования, и ни один из них не получал лечения по поводу депрессии [Kanner A.M. et al., 2002].

Феномен «насильственной нормализации». Парадоксальная ятрогенная причина психопатологии среди пациентов с эпилепсией включает феномен «насильственной нормализации». Это явление заключается в появлении психопатологичских расстройств, связанных с прекращением эпилептических приступов. Таким образом, по мере улучшения контроля над приступами интериктальная депрессия может обострится или возникнуть de novo. Частота этого явления не установлена.

Нейрохимические, нейрофизиологические

и структурные нарушения

Связь депрессивных нарушений с эпилепсией является двунаправленной, также как и с ишемическим инсультом и некоторыми другими заболеваниями нервной системы. Наличие симптомов депрессии у пациентов старше 65 лет приводит к увеличению частоты развития инсульта в 2,3–2,7 раза [Боголепова А.Н., 2006]. Более частая встречаемость эпилепсии у пациентов с депрессией была выявлена в двух популяционных исследованиях. Forstgren et al. (1990) провели популяционное исследование методом случай/контроль у пациентов с диагностированным дебютом эпилепсии. Выявили, что у пациентов с эпилепсией депрессия в анамнезе выявлялась в анамнезе в 7 раз чаще, чем у здоровых. Депрессия в анамнезе выявлялась в 17 раз чаще у пациентов с парциальными приступами.

Hesdorffer D.C. et al. (2000) провели второе популяционное исследование методом случай/контроль частоты встречаемости эпилепсии у пациентов старше 55 лет и показал, что при сравнении с контролем у пациентов с эпилепсией депрессия в анамнезе встречалась в 3,7 раз чаще до первого приступа.

Это двунаправленное отношение не означает, что депрессия вызывает эпилепсию или наоборот, скорее оно предполагает наличие общих патогенетических механизмов возникновения обоих заболеваний, что облегчает развитие одного заболевания в присутствии другого.

Структурные и функциональные нарушения

Структурные и функциональные нарушения в височной и лобной долях играют большую роль в развитии первичной депрессии. Поэтому неудивительно, что больные с лобной и височной эпилепсией чаще страдают депрессией (19–65%) в разных группах пациентов [Kanner A.M., 2002], более того, пациенты с психическими симптомами в составе ауры (т.е. с вовлечением лимбических структур) имеют больший риск возникновения депрессии, чем пациенты с парциальными приступами без ауры или чьи ауры, состоят из моторных или сенсорных симптомов [Mendez M., 1996]. В исследовании Gillian F. (2000) выявлена связь между степенью тяжести депрессии и височной дисфункцией. Авторы проводили МР–спектроскопию височных долей у 33 пациентов с височной резистентной эпилепсией. Тяжесть дисфункции височной доли по данным МР–спектроскопии имела значительную связь с депрессией. В исследовании Schitz E.B. et al. (1997), 40 пациентам с височной эпилепсией провели однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT). Выявили наличие взаимосвязи между тяжестью депрессии (высокими показателями по шкале депрессии Бека) и снижением перфузии в височной и лобной долях головного мозга.

В исследовании Quiske A. et al. провели обследование 60 пациентов с расположением эпилептогенного очага в височной доле, оценивалось наличие депрессивной симптоматики с помощью шкалы Бека и наличие изменений в височной доле по данным МРТ. Выявили, что пациенты с наличием медиального темпорального склероза имели более выраженную депрессию, чем другие пациенты. Преимущественное вовлечение лобной доли у пациентов с эпилепсией было показано в исследованиях с применением позитронно–эмиссионной томографии. Выявили, что депрессия у пациентов с височной эпилепсией связана с двухсторонним снижением метаболизма в нижнелобных отделах даже у пациентов с хорошо локализованными височными фокусами [Bromfield E., 1990].

Нарушения серотонинергической

и норадреналинергической

нейротрансмиссии

Разумно предположить, что сходные нейротрасмиттерные нарушения при эпилепсии и депрессии могут быть связаны с противоэпилептическими и психотропными свойствами некоторых ПЭП: карбамазепин, вальроаты, окскарбазепин и реже ламотриджин.

Множество данных свидетельствуют о том, что нарушения обмена серотонина, норадреналина, дофамина, ГАМК и глутамата играют роль в патогенезе и эпилепсии и депрессии. Такие нарушения рассматриваются как основной патогенетический механизм эмоциональных расстройств, и является основой для развития эффекта антидепрессантов. Более того, снижение серотонинергической и норадренергической активности облегчает процессы повреждения в эпилептогенном очаге, повышает тяжесть приступов, и повышает предрасположенность к развитию приступов в некоторых моделях эпилепсии на животных. По некоторым экспериментальным данным повышение уровня норадреналина и/или серотонина может предотвратить развитие приступа. В то время как снижение содержания серотонина и норадреналина оказывает обратное действие. Например, препараты, которые нарушают высвобождение и синтез норадреналина или серотонина провоцируют развитие приступов у крыс.

Терапия депрессии

Учитывая, что отдельные симптомы депрессии могут быть частью самого эпилептического приступа, данный вид симптомов не требует лечения антидепрессантами. Та симптоматика, которая возникает у пациента в интериктальном периоде, сохраняется длительное время и соответствует критериям депрессии легкой и средней степени тяжести требует назначения антидепрессантов. Пациенты с тяжелыми депрессивными расстройствами, с суицидальными мыслями и попытками в анамнезе, биполярные аффективные расстройства, эпилептические психозы должны наблюдаться психиатром, а не неврологом.

Пациенты с эпилепсией постоянно принимают противоэпилептические препараты как в режиме монотерпии, так и режиме политерапии, многие препараты влияют на микросомальные ферменты печени (система цитохрома Р450). Таким образом, препарат, назначаемый пациентам с эпилепсией и симптомами депрессии должен обладать минимальными лекарственными взаимодействиями, хорошим профилем переносимости, минимальными побочными эффектами. Согласно одной из основных теорий, депрессия возникает у пациента при наличии дефицита одного из основных биогенных аминов – серотонина, дофамина и норадреналина. Наибольшее развитие получила концепция развития депрессии при дефиците серотонина. Серотонин отвечает за хорошее настроение (собственно тимоаналептический эффект), осуществляет контроль за имульсивными влечениями и половым поведением, снижает уровень агрессивности, участвует в регуляции сна и аппетита, уменьшает чувствительность к боли [С.Н. Мосолов, 2000].

Существуют работы, которые на экспериментальных моделях (крысы) показали, что селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин вызывает дозозависимое снижение частоты приступов у крыс, которое коррелирует с концентрацией серотонина в области таламуса. Также доказано, что предшественник серотонина (5НТР) оказывает антиконвульсантный эффект в комбинации с СИОЗС флуоксетином [Favale E et al., 1995]. При анализе литературы найдены единичные работы, посвященные применению антидепрессантов у пациентов с эпилепсией и депрессией. В одном из исследований показано, что при применении флуоксетина и циталопрама отмечалось незначительное снижение частоты приступов и редукция симптомов депрессии [Hovorka J. et al., 2000].

Таким образом, особый интерес в лечении депрессивных расстройств у пациентов с эпилепсией представляю препараты, которые относятся к II поколению антидепрессантов – они являются селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). К ним относят: флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам. Благодаря тому, что препараты данной группы воздействуют лишь на одну нейромедиаторную систему, они имеют меньше побочных эффектов, чем препараты воздействующие на несколько нейромедиаторных систем (нораденалинергическую, дофаминергическую). Механизм действия СИОЗС заключается в блокаде обратного захвата серотонина, который является естественным процессом сохранения нейромедиатора и регуляции количества свободного нейромедиатора в синаптической щели, что в конечном итоге обеспечивает адекватную передачу нервного импульса через синаптическую щель.

Циталопрам (Опра) является одним из современных препаратов относящихся к СИОЗС. Препарат обладает минимальным аффинитетом к гистаминовым, мускариновым и адренергическим рецепторам. Этим объясняется минимальное количество побочных реакций, хорошая переносимость препарата.

Фармакокинетические характеристики циталопрама следующие. Системная биодоступность препарата составляет 80%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Поскольку циталопрам является жирорастворимым соединением, он легко всасывается и может назначаться вне связи с приемом пищи. Средний период полувыведения препарата составляет 30–33 ч, что делает возможным однократный прием. При регулярном приеме стабильная концентрация в плазме устанавливается в пределах 1–2 нед. Циталопрам имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает прямую зависимость между вводимой дозой и концентрацией препарата в плазме крови. Это позволяет безопасно подобрать оптимальную дозировку. Фармакокинетика препарата весьма адекватна для использования в пожилом возрасте.

Важным преимуществом циталопрама является и его меньший, чем у других антидепрессантов, потенциал к лекарственному взаимодействию. Это объясняется его более низкой, чем у других СИОЗС интенсивностью связывания с протеинами плазмы и ингибирования изоферментов печени в системе цитохрома Р–450. Следовательно, препарат может безопасно назначаться совместно с другими медикаментами, которые получает больной.

Длительное применение циталопрама не приводит к развитию толерантности к ингибированию обратного захвата серотонина. Препарат не вызывает синдрома зависимости и реакции отмены.

Литература

1. Зозуля А.А, Изнак А.Ф. Нейробиологические основы депрессии. В Кн. «Депрессии в общей медицине» под редакцией Смулевича А.Б., 2001, Москва, медицинское информационное агентство, стр. 20.

2. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессии в неврологической практике. МИА, М., 2002, 155 с.

3. Вознесенская Т.Г. Антидепрессанты в неврологической практике. Журн. Трудный пациент. №3, том 4, 2006, стр.50–54

4. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. МИА, СПб, 1995, 565 с.

5. Barraclough BM. The suicide rate of epilepsy. Acta Psychiatr Scand 1987: 6: 339–45.

6. Blanchet P., Frommer GP. Mood change preceding epileptic seizures. J Nerv Ment Dis 1986; 174: 471–476.

7. Blum D, Reed M, Metz A. Prevalence of major affective disorders and manichypomanic symptoms in persons with epilepsy: a community survey. Neurology 2002; suppl 3: A175.

8. Bromfield E, Altchuler L. et al. Cerebral metabolism and depression in patients with complex partial seizures. Epilepsia 1990: 31: 625.

9. Ettinder A, Reed, Cramer J. Epilepsy Impact Project Group. Depression and comorbidity in community–based patients with epilepsy or asthma. Neurology 2004; 636; 1008–14.

10. Gilliam F. Optimizing health outcomes in active epilepsy. Neurology 2002., 58(suppl 5): S9–20.

11. Jacoby A., Baker GA, Steen N et al. The clinical course of epilepsy and ets psychosocial correlates: findings from a U.K. community study. Epilepsy 1996: 37: 148–61.

12. Hovorka J, Herman E, Nemcova I. Treatment of interictal depression with citalopram in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2000; 1: 444–447.

13. Hesdorffer DS, Hauser WA, Annegers JF. Major depression is a risk factor for seizures in older adults. Ann Neurology 2000, 47: 246–249.

14. Kanner AM., Balabanov A. Depression and epilepsy: how closely related are they? Neurology 2002., 58 (8 suppl 5), S27–39.

15. Kanner AM, Kozak AM, Frey M. The use of sertralin in patients with epilepsy: is it safe Epilepsy Behav 2000; 1 (2): 100–105.

16. Kanner AM, Soto A. et al. Prevalence and clinical characteristic of postictal psychiatric symptoms in partial epilepsy. Neurology 2004; 62: 708–713.

17. Kanner AM., Wuu J., et al. A past psychiatric history may be a risk factor for topiramat–related psychiatric and cognitive adverse events. Epilepsy Behav 2003: 4: 548–552.

18. Lehrner J, Kalchmayr R., Serles W et al. Health related quality of life (HRQOL), activity of daily living (ADL) and depressive mood disorder in temporal lobe epilepsy. Sezure 1999: 8; 88–92

19. Michaud CM, Murray CJ, Bloom CM. Burden of disease: Implications for future research. JAMA; 2001; 535–539.

20. Mendez MF, Cummings J, Benson D. et al. Depression in epilepsy. Significance and phenomenology. Arch Neurol 1986; 43: 766–770.

21. Paradiso S., Hermann BP., Blumer D., et al. Impact of depressed mood on neuropsychological status in temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001.; 70; 180–5.

22. Perrine K., Hermann BP, Meador KJ et al. The relationship of neuropsychological functioning to quality of life in epilepsy. Arch Neurol 1995: 52: 997–1003.

23. Savard G, Andermann LF et al. Epilepsy, surgical treatment and postoperative psychiatric complications: A re–evaluation foe ht evidence. 1998, 179–192.

24. Schmitz B., Depression and Mania in Patients with Epilepsy. Epilepsia, 2005, vol.46, supp.4, p. 45

25. Schmitz B, Wolf P. Psychosis with epilepsy: frequency and risk factors. J Epilepsy 1995: 8: 295–305.

26. Smith D., Collins J. Behavioral effects of carbamarepin, Phenobarbital, phenitoin and primidon. Epilepsia 1987: 28: 598.

27. Sigurdardottir KR, Olafson E. Incidence of psychogenic seizures in adults: population–based study in Iceland. Epilepsia 1998: 39: 749–52

28. Quiske A, Helmstaedter C et al. Depression in patients with temporal lobe epilepsy is related to mesial temporal sclerosis. Epilepsy Res. 2000; 39(2), 121–125.

29. Zigmound AS., Snaith RP. The hospital Anxiety and Depression scale. Acta Psychiatr. Scand. 1983, vol 67, 11–18.