Применение пароксетина (Паксил) при тревожных расстройствах

Чахава В.О.

Тревожные расстройства (ТР) развиваются у 25% населения. Они часто сочетаются между собой, оказываются коморбидны с депрессией и различными соматическими заболеваниями. ТР с коморбидными состояниями обычно хуже поддаются лечению и характеризуются менее благоприятным прогнозом. В патогенезе ТР обнаружена существенная роль дисфункции серотонинергической системы, что выдвигает антидепрессанты класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в качестве терапии первой линии в большинстве случаев ТР. Эффективность пароксетина, представителя СИОЗС, при ТР подтверждается результатами многочисленных рандомизированных исследований.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что тревожные расстройства относятся к наиболее распространенным формам психической патологии, встречаясь в течение жизни примерно у 25% населения [1]. Несмотря на относительно неглубокий уровень психических нарушений ТР могут существенно нарушать не только субъективное качество жизни, но и социальную адаптацию, а также работоспособность.

К основным разновидностям ТР относятся пани­че­ское расстройство (ПР), генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социальная фобия (СЦФ), пост­трав­матическое стрессовое расстройство (ПТСР) и обсессивно–компульсивное расстройство (ОКР). Важ­но отметить, что в изолированном виде каждое из этих состояний встречается реже, чем в сопровождении одного или нескольких других расстройств тревожного спектра. Также высока частота сочетания ТР с депрессиями, биполярным аффективным расстройствам, алкоголизмом, наркоманиями и токсикоманиями. Коморбидные психические расстройства ухудшают прогноз ТР и затрудняют их терапию.

ТР встречаются у 30–40% больных, обращающихся к врачам общемедицинской практики. У этих больных симптомы патологической тревоги включают массивные вегетативные проявления, маскируя собственно психопатологическую симптоматику. Ипохондричность, присущая многим таким пациентам, побуждает их к многократным повторным обследованиям у интернистов, надолго (иногда на годы) откладывая диагностику и начало лечения ТР.

Необходимо отметить также, что ТР часто сочетаются не только с другими расстройствами психики, но и с соматическими заболеваниями, такими как язва двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, бронхиальная астма [2]. По данным эпидемиологических исследований, у больных ТР указанные соматические заболевания выявляются значительно чаще, чем в общей популяции.

В результате многочисленных исследований установлено, что решающая роль в патогенезе тревожных расстройств [3] принадлежит серотонинергической системе. Показано, что антидепрессанты, подавляющие обратный захват серотонина пресинаптическими нейронами центральной нервной системы эффективны в терапии не только депрессии, но и ТР.

Значительный прогресс в области фармакологических исследований в 1980–е годы ознаменовался разработкой селективных серотонинергических средств (СИОЗС), использующихся в современной клинической практике. Их главное преимущество перед так называемыми «классическими» или «традиционными» трициклическими антидепрессантами («грязными препаратами») заключается в уменьшении побочных эффектов благодаря селективному механизму действия.

Как правило, тревожные расстройства требуют длительной терапии и удовлетворительной комплаентности пациента, так как преждевременное прекращение лечения часто приводит к обострению [3,4]. Одной из наиболее распространенных причин преждевременного прекращения терапии является развитие нежелательных побочных эффектов. Благоприятный профиль переносимости СИОЗС вследствие высокой степени селективности их действия способствует хорошей переносимости и как следствие – значительно большей приверженности больных лечению.

Пароксетин (Паксил) – один из самых высокопотенциальных СИОЗС был синтезирован в Glaxo­Smith­Kline и применяется с 1992 года. Пароксетин является производным фенипиперидина и химически отличен как от трициклических, так и тетрациклических антидепресантов.

Механизм действия пароксетина складывается из мощного ингибирования обратного захвата серотонина пресинаптическими рецепторами, десенсибилизации серотониновых рецепторов, увеличения прямой нейротрансмиссии серотонина в межсинаптической щели, слабого ингибирования обратного захвата норадреналина, а также мягком антихолинергическом действии.

Накопленный опыт клинического применения препарата подтверждает его высокую эффективность и хорошую переносимость при различных тревожных расстройствах. В настоящей публикации рассматриваются наиболее важные результаты клинических исследований пароксетина при ТР.

Паническое расстройство (ПР)

Основное проявление ПР – панические атаки – приступы внезапного крайне интенсивного страха, возникающего и нарастающего в течение нескольких минут в сопровождении комплекса вегетативных расстройств (вегетативный криз – сердцебиение, ощущение удушья, потливость, головокружение). Во время панической атаки больные боятся внезапной смерти, потери сознания или сумасшествия (потери контроля над собой). Паническая атака продолжается в пределах 2–10 минут. Частота панических атак при ПР варьирует в широких пределах: от нескольких в день до единичных в течение года. У части больных ПР осложняется агорафобией – страхом и избеганием ситуаций, с которыми больной связывает возникновение панических приступов и в которых может оказаться в беспомощном положении. Чаще всего проявляется страхом езды в общественном транспорте, душных помещений, толпы.

В соответствии с данными международных публикаций распространенность панического расстройства на протяжении жизни составляет 2–3% [12]. Обычно ПР манифестирует в возрасте от 20 до 30 лет. У женщин паническое расстройство развивается в 2–3 раза чаще [5].

СИОЗС, в частности, пароксетин, являются препаратами первого выбора при лечении ПР (с агорафобией или без).

В рамках 12–недельного исследования с участием 120 больных Ohrenberg et al. показали достоверное превосходство пароксетина над плацебо (p<0,05) в эффективности, оцениваемой по редукции числа панических атак [6] на протяжении 6 недель. Пароксетин применялся в дозе 40–60 мг.

Эти данные подтверждены результатами двойного слепого исследования на более крупной выборке (n=278), в котором использовались фиксированные дозы пароксетина (10, 20 и 40 мг). Наиболее выраженное улучшение отмечалось при назначении пароксетина в дозе 40 мг в сутки, при которой (а не при 10 или 20 мг) выявлялось достоверное превосходство над плацебо [7].

По данным 12–недельного плацебо–контролируе­мо­го мультицентрового исследования с участием 367 больных ПР пароксетин сравнивался с кломипрамином и плацебо. Пароксетин опережал кломипрамин по времени реализации терапевтического эффекта: на 9–й неделе лечения доля больных с полной редукцией панических атак была достоверно больше в группе пароксетина (51%), чем в группах кломипрамина (37%) и плацебо (32%) [7,8]. Различия в эффективности двух антидепрессантов исчезали лишь по окончании 12–ти недель терапии. Оба препарата обеспечивали существенную редукцию тревоги, агорафобии, а также достоверное улучшение показателей трудоспособности, социального функционирования и семейной жизни. При этом пароксетин вызывал значительно меньше побочных эффектов, чем кломипрамин.

В проспективной 9–месячной фазе этого исследования, в которой участвовало 176 пациентов с паническим расстройством, доля больных с полной редукцией панических атак в группе пароксетина увеличилась до 85%, в группе кломипрамина – 72%, плацебо – 59%. Достоверное преимущество пароксетина над плацебо по этому показателю сохранялось на протяжении всего исследования [9,10].

Рекомендуемая суточная доза пароксетина при паническом расстройстве составляет 30–40 мг, максимальная – 60 мг/сут. [11]. Такие же дозы рекомендуется использовать для поддерживающей терапии в течение не менее 6 месяцев после полной редукции симптоматики [11].

Генерализованное тревожное

расстройство (ГТР)

Распространенность генерализованного тревожного расстройства в течении жизни составляет 4–6,6%. Основными симптомами ГТР являются тревога, беспокойство, не связанные с определенными средовыми обстоятельствами. Тревога провоцируется и усиливается в связи с разнообразными, часто малозначимыми поводами. Важными симптомами ГТР являются мышечное напряжение, чувство скованности, невозможности расслабиться, а также признаки вегетативной гиперактивности. Чаще ГТР манифестирует в 18–30 лет, обычно приобретает хроническое волнообразное течение и продолжается 10 и более лет.

Наряду с антидепрессантами средствами лечения ГТР являются транквилизаторы. Их применение, однако, ограничивается короткими курсами в связи с возможностью развития толерантности и последующего формирования лекарственной зависимости. Считается, что такая вероятность меньше, чем при лечении ПР, но и ее необходимо учитывать. Кроме того, известно, что у больных ГТР часто в последующем развиваются де­прес­сивные состояния, и терапия ГТР с помощью антидепрессантов в отличие от применения транквилизаторов является одновременно профилактической в отношении депрессии.

Впервые эффективность пароксетина при ГТР была показана Rocca et al. (1997)[12]. В открытом рандомизированом исследовании продолжительностью 8 недель авторы сравнивали при ГТР 3 препарата: пароксетин, имипрамин и хлордиазепоксид. Доза пароксетина составляла 20 мг, имипрамина – 50–100 мг, хлордиазепоксида – 3–6 мг. Исследование показало, что в первые 2 недели бензодиазепиновый транквилизатор хлордиазепоксид имел преимущество над антидепрессантами в отношении редукции тревоги, однако с 4–й недели антидепрессанты (пароксетин и имипрамин) были более эффективны. Оказалось, что антидепрессанты в большей степени влияли на психические симптомы тревоги, а транквилизатор в основном оказывал воздействие лишь на соматические признаки тревоги. Как и ожидалось, имипрамин переносился значительно хуже пароксетина вследствие антихолинергических эффектов (сухость во рту, запоры и др.).

Rickels et al. (2002) [13] изучили пароксетин при ГТР в сравнении с плацебо в 8–недельном исследовании. Пароксетин применялся в дозах 20 и 40 мг. Оказалось, что в обеих дозах препарат достоверно превосходил плацебо. Однако эффективность разнилась в зависимости от дозы парксетина: в дозе 20 мг респондеров было 68%, а в дозе 40 мг – 81%. Сходные результаты получены в исследовании Pollack M.H. et al. [14].

Пароксетин оказался эффективен и при долгосрочном лечении ГТР, а также как средство противорецидивной терапии. Было изучено 652 больных среднего возраста с ГТР. Оказалось, что на протяжении длительной терапии пароксетином тревожная симптоматика продолжала уменьшаться. Частота рецидивов у больных, получавших пароксетин, была достоверно ниже по сравнению с плацебо (10,9 против 39,9%). Время наступления рецидива в группе пароксетина было также достоверно больше, чем в группе плацебо [15] .

Эффективная суточная доза пароксетина при ГТР составляет 20 мг, но при необходимости ее можно повышать до 40–60 мг/сут. без существенных изменений в показателях безопасности и переносимости.

Социальная фобия (СЦФ)

СЦФ проявляется страхом оказаться в центре внимания, сопровождающимся опасениями негативной оценки окружающими и избеганиями публичных ситуаций.

В большинстве случаев расстройство манифестирует в возрасте 14–18 лет. Вспышки тревоги провоцируются социальными ситуациями, например, при публичных выступлениях (экзамены в школе, выход на сцену), приеме пищи в общественном месте, письме или разговоре по телефону в присутствии других людей, пользовании общественным туалетом. Приступы тревоги сопровождаются вегетативными нарушениями, характерными для состояний эмоционального напряжения (приливы жара, повышенное потоотделение, тремор рук, учащенное сердцебиение и т.д.). По данным эпидемиологических исследований распространенность социальной фобии оценивается примерно в 6%. У женщин расстройство встречается несколько чаще.

Из числа антидепрессантов в терапии социальной фобии используются СИОЗС и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ОИМАО). Также применяется клоназепам (высокопотенциальный бензодиазепиновый анксиолитик).

Данные об эффективности пароксетина при социальной фобии были получены в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании на материале 187 пациентов [16]. Пароксетин применялся в дозе 20–50 мг. Достоверные различия с плацебо выявились по всем исследуемым параметрам, начиная с 4–й недели терапии, и сохранялись до конца исследования. В сходном исследовании с выборкой из 290 пациентов Baldwin et al. (1999) пароксетин был также эффективен при социальной фобии [17], причем различия между пароксетином и плацебо достигали степени статистической достоверности также с 4–й недели лечения. Пароксетин в суточных дозах 20–50 мг хорошо переносился пациентами.

Посттравматическое стрессовое

расстройство (ПТСР)

ПТСР развивается после воздействия психотравмирующего фактора чрезвычайной интенсивности (природные катастрофы, террористические акты, акты насилия). Примерно 16% населения сталкивается с природными катастрофами. Из них 4% заболевают ПТСР. Значительно выше заболеваемость ПТСР у лиц, побывавших в заложниках. По данным разных авторов, она находится в пределах 50–100%.

Клинические проявления включают в себя постоянно повторяющиеся неприятные воспоминания психотравмирующего события. Повышается физиологическая реактивность на внутренние или внешние стимулы, которые символизируют травмирующие события или обладают сходством с ними. Пациенты предпринимают попытки избежать мыслей, чувств или разговоров, связанных с психической травмой, и прилагают усилия, направленные на такое избегание. Отмечается заметное снижение интереса или участия в ранее значимых видах деятельности, чувство отгороженности или отчуждения от окружающих. Некоторые жалуются на свою «бесчувственность» – ограничение диапазона чувств (например, неспособность испытывать чувство любви). Среди симптомов повышенной возбудимости наиболее характерны нарушение засыпания или раннее пробуждение, раздражительность или вспышки гнева, затруднение концентрации внимания. Повышенная настороженность, сверхбдительность, постоянное ожидание угрозы, пугливость сближают ПТСР с другими расстройствами спектра тревоги.

Несмотря на то, что концепция ПТСР разработана более четверти века назад, исследования эффективности фармакотерапии при этом расстройстве все еще малочисленны. К настоящему времени проведены 3 больших плацебо–контролируемых исследования эф­фек­тивности пароксетина при ПТСР [18,19]. Это были 12–недельные исследования, где пароксетин применялся в дозе 20–40 мг. Результаты оказались сходными. По данным мета–анализа этих исследований, терапия пароксетином была эффективной у 57% больных, достоверно превосходя плацебо (39%). Действие препарата отмечалось в отношении всех основных признаков ПТСР.

Обсессивно–компульсивное

расстройство (ОКР)

Основными проявлениями ОКР являются навязчивые мысли и действия. ОКР относится к числу наиболее тяжелых расстройств непсихотического уровня. Забо­ле­вание обычно течет хронически, существенно затрудняя повседневную активность. Под навязчивыми принято понимать психические проявления, которые возникают в психике незвисимо и против желания, неожиданно, а часто внезапно, вне прямой связи с содержанием мышления. От навязчивостей невозможно освободиться сознательным волевым усилием, они препятствуют правильному течению мыслей и тормозят его. При этом у больных сохраняется критическое отношение к навязчивостям, что отличает их от «сверхценных» и бредовых идей.

Распространенность ОКР в течение жизни составляет примерно 2%. Манифестирует заболевание постепенно после длительной латентной фазы, продолжающейся до 10 лет. Начало заболевания обычно приходится на возраст 14–24 лет. ОКР имеет тенденцию к упорному хроническому течению, нередко обнаруживая резистентность к лекарственному воздействию и существенно затрудняя повседневную активность.

В целом ряде исследований доказана решающая роль серотониновых механизмов в развитии ОКР. Понятно, что из числа фармакотерапевтических средств для лечения ОКР используются в первую очередь серотонинергические антидепрессанты – прежде всего СИОЗС и кломипрамин. Причем для терапии ОКР требуются более высокие дозы препаратов, чем при лечении депрессии, а эффект лечения проявляется позднее. Редукция симптомов наблюдается через 3–4 недели после начала терапии.

В рамках 12–недельного плацебо–контро­лируе­мо­го исследования с участием 348 пациентов с ОКР проводилось сравнение пароксетина в дозах 20, 40 или 60 мг и плацебо [20]. Пароксетин был достоверно эффективнее плацебо во всех изученных дозах. Интересно, что у более тяжелых пациентов ответ на терапию пароксетином в дозе 60 мг был лучше, чем в дозе 40 и 20 мг.

В другом 12–недельном рандомизированном ис­сле­довании пароксетин сравнивали с кломипрамином и плацебо [21]. Доза пароксетина могла меняться в диапазоне 10–60 мг, кломипрамина – 25–250 мг. В исследовании приняли участие 406 больных. Достоверные отличия от плацебо регистрировались на 6–й неделе как в группе пароксетина, так и в группе кломипрамина. 25% редукции симптоматики отмечалось у 55% больных обеих групп. Не удивительно, что пароксетин переносился намного лучше кломипрамина. Отказы от продолжения терапии составляли лишь 9% (в группе кломипрамина – 17%), частота нежелательных явлений – 16% (в группе кломипрамина – 28%).

При долгосрочном лечении пароксетин также показал свою эффективность. В ходе длительного (12–ме­сяч­ного) катамнестического исследования с участием 104 пациентов с ОКР применение пароксетина достоверно снижало частоту обострений в сравнении с плацебо [22].

Дозы пароксетина при терапии ОКР обычно составляют 40–60 мг в сутки; при необходимости дозу можно увеличивать до 80 мг/сут. Рекомендуемая минимальная длительность поддерживающей терапии после наступления ремиссии составляет 1 год [22].

Литература

1. Robins, L. N., Helzer, J. E., Weismann, M. M., Orvaschel, H., Gruenberg, E., Burke, J., Regier, D.: Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders in three sites. Arch. Gen. Psychiatry 41, 949–958 (1984).

2. Rouillon, F.: Depression comorbid with anxiety or medical illness: The role of paroxetine. Int. J. Psychiat. Clin. Practice 5, 3–10 (2001).

3. Ballenger, J. C.: Selective serotonin re¬uptake inhibitors in panic disorder. In: Selective Serotonin Re¬uptake Inhibitors. (2nd edition) (Eds.: Feighner J. P, Boyer, W.), Wiley, Chichester, 1996. pp. 155–178.

4. Mavissakalian, M, Perel, J.: Protective effects of imipramine maintenance treatment in panic disorder with agoraphobia. Amer. J. Psychiatry 194, 1053–1057 (1992).

5. Kessler, R. C., et al.: Lifetime and 12¬month prevalence of DSM–III–R psychiatric disorders in the United States. Arch. Gen. Psychiatry, SI, 8–19. (1994)

6. Oehrberg, P. E. et.al. Paroxetine in the treatment of panic disorder: a randomized, double¬blind, placebo–controlled study. Brit. J. Psychiatry 167, 374–379, (1995). 16. Ballenger, J. C., Wheadon, D. E., Steiner, M., Bushnell, W., Gergel, I. P.: Double–blind, fixed–dose, placebo–con¬trolled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Amer. J. Psychiatry 155, 36–42, (1998).

7. Mavissakalian, M, Pe¬rel, J.: Clinical experiment in maintenance and discontinuation of imipramine in panic disorder with agoraphobia. Arch. Gen. Psychiatry 49, 318–323 (1992).

8. LeCrubier, Y., Bakker, A., Judge, R. and the Collaborative Paroxetine Study Investigators: A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Acta Psychiat. Scand. 95, 145–152. (1997).

9. Dunbar, G. C., Judge R.: Long–term evaluation of paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder. Eur. Neuropsychopharmacol. 5, 361, Abstract P5–¬27, (1995).

10. LeCrubier, Y., Judge, R. and the Collaborative Paroxetine Study Investigators: Long–term evaluation paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder. Acta Psychiat. Scand. 95, 153–160. ( 1997).

11. Dunner, D, Kumar, R: Paroxetine: a review of clinical experience. Pharmacopsychiat. 3, 189–201 (1998).

12. Rocca, P., Fonzo, P., Scotta, M., Zanalda, E., Ravizza, L.: Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety dis¬order. Acta Psychiat. Scand. 95, 444–450 (1997).

13. Nutt D., Rickels K. Dan J. Stein (ed.): Generalized anxiety dis¬order. Symptomatology, pathogenesis and management. (2002), p. 143.

14. Pollack, M. H., Zaninelli, R., Goddard A., McCafferty, J. P., Bellew, K. M. Burnham, D. B., Iyengar, M. K.: Paroxetine in treat¬ment of generalized anxiety disorder: results of a placebo–con¬trolled, flexible–dosage trial. J. Clin. Psychiatry 62, (5), 350–357 (2001).

15. Ballenger J.C. Clinical guidelines for establishing remission in patients with depression and anxiety. J. Clinical Psychiatry, 60s, 29–34 (1999).

16. Stein, M. B., Liebowitz, M. R., Lydiard, R., B., Pitts, C. D., Bushnell, W., Gergel, I.: Paroxetine treatment of generalized social phobia (Social Anxiety Disorder). JAMA, 280, (8), 708–713. (1998).

17. Baldwin D., Bobes, J., Stein, D. J., Scharwachter, I., Faure, M.: Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Brit. J. Psychiatry I75, 120–126. (1999).

18. Stein M.B., Fyer A.J. Davidson J.R.T., Pollac M.H. Wiita B: Paroxetine treatment of PTSD, a double–blind, placebo–con¬trolled study. Am.J. Psychiatry, 156, 746–60 (1999).

19. Stein D.J. Improving treatment options – new clinical data on paroxetine. CINP, 2000.

20. Wheadon D., Bushnell W.D., Steiner M. A fixed–dose comparison of 20,40 or 60 mg of paroxetin to placebo in the treatment of obsessive–compalsive disorder. American college of neuropsychopharmacology Annual meeting (1993)

21. Zohar, J., Judge, R.: Paroxetine versus clomipramine in the treatment of obsessive–compulsive disorder. Brit. J. Psychiatry 169, 468–474 (1996).

22. Dunbar, G. C., Steiner, M., Bushell, W. D., Gergel, I., Wheadon, D. E.: Long–term treatment and prevention of obsessive–compulsive disorder with paroxetine. Eur. Neuropsychopharmacol. 5, 372 (1994).

Статья олубликована

при финансовой поддержке GlaxoSmithKline