Диагностика и ведение пациентов с депрессией в общесоматической практике

Акарачкова Е.С., Вершинина С.В.

Результаты крупных российских эпидемиологических исследований (КОМПАС, ПАРУС) свидетельствуют о широкой представленности пациентов с депрессией в медицинской практике: расстройства аффективного спектра встречаются у 45,2% амбулаторных и 48,3% госпитализированных больных [1]. Несмотря на установленную высокую распространенность психопатологии в общемедицинской практике, до сих пор сохраняется гиподиагностика подобных состояний. Слож­нос­ти выявления для врачей общей практики стертых, маскированных или субклинических форм психопатологии, а также убежденность пациентов в наличии у них соматического расстройства и нежелание иметь психиатрический диагноз определяют сложности выявления и лечения подобных пациентов, имеющих различные соматические симптомы [1–2]. Свыше 70% больных предъ­являют исключительно соматические жалобы, которые приблизительно у трети могут сочетаться с симптомами психического неблагополучия (чувством беспокойства, подавленности, раздражительности, плаксивости). Обычно эти симптомы больные склонны трактовать как вторичные по отношению к «тяжелому» соматическому недугу (реакция на заболевание). Проводимые многочисленные, но малоинформативные исследования, а также неизбежные инструментальные находки при них могут поддерживать катастрофические представления пациента о своем заболевании [3].

Соматические расстройства у этой категории больных имеют полисистемные проявления. Однако конкретный пациент может акцентировать внимание врача на наиболее значимых жалобах (например, в кардиоваскулярной системе) и игнорировать при этом симптомы со стороны других систем. Важное значение имеет флюктуация соматических симптомов во времени. Как правило, появление или усугубление интенсивности жалоб пациентов связано с конфликтной ситуацией или стрессовым событием. В дальнейшем интенсивность сомато–вегетативных симптомов сохраняет зависимость от динамики актуальной психогенной ситуации. Еще одной закономерностью является «подвижность» симптомов – замена одних симптомов на другие. В то же время появление нового «непонятного» для больного симптома становится для него дополнительным стрессом и может привести к утяжелению заболевания. Соматические симптомы сопряжены с нарушениями сна (трудности засыпания, чуткий поверхностный сон, ночные пробуждения), астеническим симптомокомплексом, раздражительностью по отношению к привычным жизненным событиям, нейроэндокринными нарушениями [4]. Причем некоторые из них – повышенная утомляемость, головные боли, раздражительность, вялость, упадок сил, снижение трудоспособности, ухудшение памяти и внимания, бессонница, головокружение, боли в сердце, боли в спине, сердцебиение, боли в шее, потливость, боли в суставах, одышка, боли в ногах, сонливость, нехватка воздуха, боли в животе, перебои в сердце – отмечаются более чем у половины больных. Эти симптомы врачами общей практики расцениваются только как проявление соматического заболевания и не ассоциируются с депрессией [5].

Похожая ситуация наблюдается и в зарубежных странах. Наиболее частыми видами психических расстройств являются соматоформное расстройство, специфические фобии и депрессия [6]. Как и в России, для многих психических заболеваний (в том числе и депрессии) характерно преобладание по частоте у женщин (33%), чем у мужчин (22%). При наличии одного психического заболевания существует повышенный риск возникновения другого (коморбидность психопатологии). Каждый второй пациент, страдающий психическим расстройством, соответствует диагностическим критериям, как минимум, еще одного дополнительного заболевания этой сферы (например, депрессия и тревога). Риск развития коморбидных заболеваний увеличивается с возрастом, а также зависит от типа и продолжительности основного диагностируемого заболевания. Тревога и депрессия, часто пересекаемые симптомы, более чем у 60% больных указанные расстройства являются коморбидными [2,7–9]. Тревожные расстройства обычно предшествуют депрессии или являются мощными причинными факторами для развития вторичной депрессии. Установлено, что если все тревожные расстройства среди 12–24–летних индивидов успешно лечить, можно предотвратить развитие 43% всех депрессивных эпизодов в начале взрослой жизни. Наличие сочетанных заболеваний усугубляет степень социальной дезадаптации и инвалидизации, а также сопряжено с риском самоубийства, госпитализаций, безработицы и изоляции [10]. В зарубежной практике врачи первичной сети все чаще используют термин необъяснимые с медицинской точки зрения физические симптомы (НМС), которые в настоящее время признаны широко распространенными среди населения в целом, определяют частоту и длительность нетрудоспособности больных и связаны с психическими заболеваниями, однако не имеют классификационной дефиниции в международной классификации болезней 10–го пересмотра (МКБ 10). Большинство врачей отмечают, что у отдельных пациентов физические симптомы длительное время не находят медицинского объяснения, а психиатры считают подобные симптомы символической интерпретацией психологического конфликта пациентов (соматоформные расстройства) [11]. При этом у пациентов с НМС в 4–6 раз чаще имеют место тревожные и депрессивные расстройства, которые трудно диагностировать в силу их субпороговой выраженности [14]. И такие состояния достаточно распространены в популяции: около 50% индивидуумов в обществе имеют либо пороговые, либо субпороговые депрессивные или тревожные расстройства [15]. Но в большинстве случаев врачи не рассматривают их как патологические и поэтому не лечат [16–17], хотя без лечения субпороговые симптомы могут персистировать, часто утяжеляются, превращаясь в развернутые психопатологические синдромы1 [18].

Таким образом, высокая представленность пациентов с депрессией и/или тревогой в общесоматической практике обусловливает необходимость назначения адекватной терапии, основанной на умении вовремя выявлять эти расстройства, определять их тяжесть, а также направлять пациентов на консультацию к врачам–психиатрам. Однако диагностика этих расстройств врачами общей практики порой бывает затруднена:

– с одной стороны, из–за приверженности как пациентов, так и врачей соматическому диагнозу в условиях, когда имеет место особая клиническая картина соматизации психических расстройств в клинике внутренних болезней, когда за множеством соматических и вегетативных жалоб трудно выявить психопатологию, которая зачастую бывает субклинически выраженной, что и определяет неправильную диагностику с установкой соматического диагноза и игнорированием психических расстройств;

– с другой стороны, врач общей практики не обладает необходимыми знаниями, чтобы использовать классификационные коды психопатологии для диагностики расстройств.

В последующем неправильная диагностика с установкой соматического диагноза и игнорированием психических расстройств приводит к неадекватному лечению, что проявляется не только в назначении неэффективных групп препаратов (b–блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ноотропы, метаболики, сосудистые препараты, витамины), но также в проведении слиш­ком коротких курсов терапии психотропными средствами. Поэтому для выявления расстройств депрессивного или тревожно–депрессивного спектра врач общей практики может использовать алгоритм диагностики и ведения пациентов с психовегетативными расстройствами [3], который состоит из пяти последовательных этапов.

Этап первый.

Синдромальная диагностика

психовегетативного синдрома

Учитывая невозможность применения кодов психиатрических диагнозов врачами общей практики, сомато–вегетативные проявления тревоги и депрессии можно диагностировать на синдромальном уровне в виде психовегетативного синдрома [19], синдромальная диагностика которого включает в себя:

1. Активное выявление полисистемных вегетативных нарушений (при опросе, а также с помощью рекомендуемого в качестве скрининг–диагностики психовегетативного синдрома «Вопросника для выявления вегетативных изменений» [20].

2. Исключение ведущей роли соматических заболеваний исходя из предъявляемых пациентом жалоб.

3. Выявление связи между динамикой психогенной ситуации и появлением или усугублением вегетативных симптомов.

4. Уточнение характера течения вегетативных расстройств.

5. Активное выявление сопутствующих вегетативной дисфункции психических симптомов, таких как: сниженное (тоскливое) настроение, обеспокоенность или чувство вины, раздражительность, сенситивность и плаксивость, ощущение безнадежности, снижение интересов, нарушение концентрации внимания, а также ухудшение восприятия новой информации, изменение аппетита, чувство постоянной усталости, нарушение сна.

6. Вынесение в основной диагноз по МКБ 10 G 90.8 или G 90.9. При условии, что психовегетативные проявления наблюдаются у пациента, имеющего соматическую патологию, диагноз ПВС является сопутствующим и требующим последующего адекватного ведения пациента.

Этап второй.

Определение нозологического

диагноза

Сомато–вегетативная дисфункция является обязательным синдромом тревоги и депрессии – психопатологических синдромов, наиболее часто встречаемых в первичной медицинской сети. Поэтому врачу важно оценить наличие и тип психических расстройств. Лидером среди психопатологических синдромов, ассоциированных с вегетативной дисфункцией, является тревога [20–21]. Второе место занимают депрессивные и смешанные тревожно–депрессивные расстройства. В помощь врачу общей практики в качестве выявления и оценки уровня тревоги и депрессии рекомендуется использование валидизированной в России психометрической шкалы «Госпитальная шкала тревоги и депрессии» [22].

Этап третий.

Выбор оптимальной тактики лечения

Успех терапии тревожных и депрессивных расстройств зависит от правильной диагностики и выбора адекватной терапевтической тактики. Необходимо примененять немедикаментозные методы терапии: психотерапию (в частности, когнитивно–поведенческую и рациональную психотерапию), а также релаксационные методики (аутогенную тренировку, дыхательно–релаксационный тренинг, прогрессивную мышечную релаксацию), релаксационные методики с использованием биологической обратной связи. Терапия психотропными препаратами требует:

1) назначения адекватной дозы,

2) оценки переносимости и полноты соблюдения пациентами режима терапии. Необходимо назначать полную терапевтическую дозу психотропных препаратов для купирования тревожных, депрессивных и смешанных тревожно–депрессивных расстройств.

Пациенты нуждаются в назначении психотропных препаратов. Большинство симптоматических препаратов оказываются неэффективными в терапии психовегетативного синдрома. К таковым относятся b–блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ноотропы, метаболики, сосудистые препараты, витамины. Оптималь­ными средствами в данной ситуации являются ГАМК–ергические, серотонин–, норадреналинергические или препараты со множественным действием. Среди ГАМК–ергических препаратов наиболее подходящими можно назвать бензодиазепины. Однако по профилю переносимости и безопасности данная группа не является средствами первой линии выбора. Высоко­потен­циальные бензодиазепины, такие как альпрозолам, клоназепам, лоразепам, широко применяются в терапии пациентов с патологической тревогой. Им свойственны быстрое начало действия, они не вызывают обострения тревоги на начальных этапах терапии (в отличие от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Но при этом они не лишены недостатков, свойственных всем бензодиазепинам: развитие седации, потенцирование действия алкоголя (который часто принимается данными больными), приводят к формированию зависимости и синдрому отмены, а также оказывают недостаточное влияние на коморбидные тревоге симптомы (и в первую очередь депрессию). Это обусловливает возможность применения бензодиазепинов только короткими курсами. В настоящее время препараты рекомендуются в качестве «бензодиазепинового моста» – в первые 2–3 недели инициального периода терапии антидепрессантами.

Препараты, влияющие на активность моноаминергической передачи, являются приоритетными в выборе фармакотерапии. Средствами первого выбора для лечения аффективных и смешанных тревожно–депрессивных расстройств в настоящее время являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, т.к. преимущественно дефицит данного нейромедиатора реализует психовегетативные проявления патологической тревоги [23]. Преимуществами СИОЗС в лечении тревожно–депрессивных нарушений является то, что препараты имеют мало побочных эффектов, обладают возможностью длительной терапии и широким спектром терапевтических возможностей при достаточно высокой безопасности. Однако несмотря на все свои положительные стороны СИОЗС имеют и ряд недостатков. Среди побочных эффектов СИОЗС в течение первых нескольких недель лечения отмечаются обострение тревоги, тошнота, головные боли, головокружение, а также частая недостаточная их эффективность. СИОЗС не следует назначать пациентам, принимающим НПВП, поскольку увеличивается риск гастроинтестинального кровотечения, а также лицам, принимающим варфарин, гепарин, так как СИОЗС усиливают антитромботический эффект, что является угрозой кровотечения.

Антидепрессанты двойного действия и трициклические антидепрессанты являются наиболее эффективными препаратами. В неврологической практике данные препараты (и, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) показали высокую эффективность у пациентов, страдающих хроническими болевыми синдромами различной локализации [23–24]. Однако с повышением эффективности может ухудшаться профиль переносимости и безопасности, что определяет необходимость титрования дозы, тем самым ограничивая применение в общесоматической сети [25].

В связи с этим особый интерес представляет отечественный оригинальный препарат Азафен (пипофезин), в том числе его новая ретардированная форма – Азафен–МВ, который создавался специально для применения в терапевтической практике и широко используется с 1969 года. Препарат составляет достойную конкуренцию современным антидепрессантам: являясь представителем трициклических и неизбирательных ингибиторов обратного захвата моноаминов, оказывает достаточно выраженное антидепрессивное и успокаивающее (анксиолитическое) действие, купируя как психические, так и соматические симптомы тревоги. При этом Азафен не вызывает выраженной седации, релаксации и сонливости в дневные часы. Вместе с тем он практически не обладает М–холиноблокирующей активностью и не влияет на активность моноаминоксидазы, не оказывает кардиотоксического влияния, что обусловливает его хорошую переносимость и возможность широкого применения в амбулаторных условиях у соматических больных, а также у лиц пожилого возраста [26–28]. Прием препарата в вечерние часы способствует лучшему засыпанию. Азафен обладает хорошей переносимостью, что позволяет использовать его у пожилых пациентов, в том числе с соматической патологией, и длительными курсами в качестве купирующей и поддерживающей терапии. Лечение можно проводить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Создание новой формы препарата – Азафена–МВ представляется перспективным не только в плане удобства его использования, но и получения новых показателей эффективности и безопасности. Простой Азафен в дозе 75–100 мг/сут зарекомендовал себя как эффективный препарат при легкой депрессии, в дозе 100–150 мг/сут – при умеренной депрессии. Азафен–МВ в дозе 150–300 мг/сут эффективен при депрессии средней степени тяжести, а в дозе 300–400 мг/сут в значительной степени редуцирует симптоматику при тяжелой депрессии [29]. Собст­вен­ный опыт примения Азафена в дозе 100 мг/сут (разделенные на 2 приема) показывает, что психотропное действие Азафена связано с сочетанием тимоаналептических и транквилизирующих свойств. По нашим данным, антидепрессивное влияние Азафена не сопровождается негативным эффектом на внимание, скорость и точность выполнения задания, а также на состояние сердеч­но–со­судистой системы. Важно отметить, что у пациентов с исходной тахиаритмией на фоне лечения имела место нормализация ритма сердца. Субъек­тив­ное улучшение состояния у пациентов начиналось в среднем с 12–го дня терапии. В нашей практике побочные эффекты имели место у 7% больных, что проявлялось в общей слабости, сонливости, головокружении. Сте­пень выраженности этих явлений была слабая. Одна­ко четкой связи с приемом препарата установить не удалось, т.к. данные пациенты исходно предъявляли жалобы на общую слабость, головокружение и сонливость в течение дня в связи с нарушениями ночного сна [23].

Таким образом, Азафен эффективен при неглубоких и среднего уровня депрессивных состояниях различного генеза. Благоприятно влияет на больных с пограничными невротическими состояниями, особенно при тревожно–депрессивных (уменьшает чувство тревоги, внутреннего напряжения, ослабляет скованность движений) и астенических расстройствах, при неврогенной анорексии, климактерическом синдроме, при маскированных депрессиях, проявляющихся алгическими феноменами (цефалгии), нарушениями сна. У препарата отмечена способность нормализовать сон с отсутствием последующей сонливости [30–31]. Азафен может быть использован, как корректор для профилактики и купирования экстрапирамидных нарушений, возникающих при длительном приеме нейролептиков [27].

К препаратам с множественным действием относятся малые нейролептики. Их комбинацию с антидепрессантами можно рассматривать как рациональную, особенно в начале терапии антидепрессантами, что позволяет нивелировать индуцированную СИОЗС тревогу, возникающую у некоторых больных в инициальном периоде терапии, тем самым сохраняя соблюдение терапевтического режима (улучшается комплаентность).

Этап четвертый.

Выбор оптимальной

длительности лечения

Курсовое лечение должно быть длительным. После редукции всех симптомов должно пройти не менее четырех недель лекарственной ремиссии, после чего делается попытка отмены препарата. Слишком ранняя отмена лекарства может привести к обострению заболевания. Остаточные симптомы (чаще всего симптомы вегетативной дисфункции) свидетельствуют о неполной ремиссии и должны рассматриваться, как маркер продления терапии или перехода на альтернативную терапию. В среднем лечение составляет 6–12 месяцев. Короткие курсы длительностью 1–3 месяца чаще приводят к последующему обострению, чем длительные (6 месяцев и более). Для практикующего врача можно рекомендовать следующую схему терапии:

– через 2 недели от начала использования полноценной терапевтической дозы антидепрессанта необходимо оценить начальную эффективность и наличие побочных эффектов от лечения. В этот период возможно применение «бензодиазепинового» или «нейролептического моста»;

– при хорошей и умеренной переносимости, а также при признаках положительной динамики в состоянии пациента необходимо продолжить терапию сроком до 12 недель;

– через 12 недель следует решать вопрос о продолжении терапии или поиске альтернативных методов. Цель терапии – достижение ремиссии, которую можно определить, как отсутствие симптомов тревоги и депрессии с возвращением к состоянию, которое было до начала заболевания. Однако если пациент все еще отмечает остаточные симптомы тревоги или депрессии, в том числе и сомато–вегетативные, врачу необходимо приложить дополнительные усилия для достижения поставленной задачи;

– ведение пациентов с резистентными состояниями врачами общей практики нежелательно. В данных ситуациях необходима помощь врача–психиатра или психотерапевта. В этой связи четких рекомендаций не существует. В условиях отсутствия специализированной помощи и имеющейся необходимости рекомендуется переход на антидепрессанты с другим механизмом действия – ТЦА или СИОЗСиН, а также их сочетание с малыми нейролептикиами или перевода на препараты последней группы.

Этап пятый. Отмена лечения

Выбор тактики отмены базисного препарата зависит в первую очередь от психологического настроя пациента. Отмена препарата может происходить резко – так называемый «обрыв» лечения. Однако при наличии у больного страха перед отменой длительно принимаемого средства сама отмена препарата может вызвать ухудшение состояния. В подобных ситуациях мы рекомендуем постепенную отмену (градуированная отмена) или перевод пациента на «мягкие» анксиолитики, в том числе растительные средства, а также сочетание с психотерапевтическими методиками.

В заключение стоит отметить, что до сих пор биологические, психологические, социальные и духовные компоненты болезни редко лечатся как единое целое в традиционной медицине. Данный факт привел к необходимости пересмотра диагностических критериев в МКБ 10 с последующим более комплексным подходом к терапии пациентов в виде биопсихосоциальной модели, направленной на интеграцию биологических, психологических и социальных аспектов болезни. Эта биомодель разработана в общей теории систем, которая описывает природу, как динамическое взаимодействие всех составных частей и процессов, от молекулярного уровня до общественного (социума). Традиционная медицина, основанная на научных методах и доказательной базе, нуждается в более эффективной интеграции психосоциальных факторов в диагностике и лечении целого ряда пациентов. К настоящему времени уровень терапевтической помощи пациентам с депрессией даже в странах с более высоким средним уровнем финансирования систем здравоохранения определяется, как недостаточный. Две трети психических расстройств на любой данный год остаются без лечения, только каждый четвертый пациент (26%) от общего числа больных получает хотя бы какую–то минимальную лечебную помощь (например, курс консультаций, краткая беседа с врачом общей практики) [10]. Учитывая, что до сих пор для врачей общей практики существуют трудности в выявлении психопатологии, особенно субпороговых ее проявлений с яркими соматическими проялениями [32], НМС трудно диагностируемы, хотя и требуют должного определения и адекватной терапии [14]. Термин НМС объединяет две категории (сомато–вегетативную и психическую) и позволяет воспринимать организм пациента, как единое целое [11]. Для России таким аналогом может рассматриваться определение «психовегетативный синдром» [19]. Поэтому к настоящему времени многие исследователи предлагают в готовящуюся 11–ю версию МКБ включить диагноз НМС, что позволит уменьшить неуместные обследования пациентов и сложности в контакте с ними, а также позволит более широко использовать сочетанные методы в лечении [33].

1 Подпороговой тревогой и/или депрессией называют 2 и более тревожных и/или депрессивных симптома, присутствующих одновременно у индивидуума в течение, как минимум, 2 недель и приводящих к социальной дисфункции. Лица с субпороговой тревогой и/или депрессией не полностью удовлетворяют критериям какого-либо тревожного и/или депрессивного расстройства. У этих пациентов недостаточно критериев (симптомов) для диагностики заболевания. Однако по параметрам профессиональной и социальной активности снижение качества жизни у этих пациентов сопоставимо с лицами, имеющими развернутое психическое расстройство [12–13]

Литература

1. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Шальнова С.А., Погосова Г.В. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедициснкой практике. Результаты программы КОМПАС// Кардиология, 2004, №9, с.1–8

2. Краснов В.Н., Довбженко Т.В., Бобров А.Е., Вельтщев Д.Ю., Шишков С.Н., Антипова О.С., Яльцева Н.В., Банников Г.С., Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г., Ковалевская О.Б. «Совершенствование методов ранней диагностики психических расстройств (на основе взаимодействия со специалистами первичного звена здравоохранения)/Под ред. В.Н. Краснова.–М.: ИД МЕДПРАКТИКА–М, 2008. 136 с

3. Воробьева О.В., Акарачкова Е.С. ОТЧЕТ о проведении научно–исследовательской работы на тему «Оптимизация алгоритма диагностики и ведения пациентов с психовегетативным синдромом». Первый МГМУ им. Сеченова.–Москва. 2011.– 21 с

4. Воробьева О.В., Русая В.В. "Вегетативная дисфункция, ассоциированная с тревожными расстройствами."// Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2011;1:46–50

5. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Дробижев М.Ю., Бурлаков А.В., Макух Е.А., Горбушин А.Г. Депрессии и возможности их лечения в общемедицинской практике (предварительные результаты программы ПАРУС)//Консилиум медикум.–2007.–том 2.–№2.–Психические расстройства в общей медицине.–с.23–25

6. Hartman T.C., Hassink–Franke Lieke J, Lucassen Peter L, van Spaendonck Karel P, and van Weel Chris. Explanation and relations. How do general practitioners deal with patients with persistent medically unexplained symptoms: a focus group study.// BMC Fam Pract. 2009; 10: 68–78

7. Wittchen HU, Beesdo K, Bittner A, Goodwin RD. Depressive episodes––evidence for a causal role of primary anxiety disorders?// Eur Psychiatry. 2003 Dec;18(8):384–93.

8. Аведисова А.С. Тревожные расстройства. В кн: Александровский Ю.А. «Психические расстройства в общемедицинской практике и их лечение». М: ГЭОТАР–МЕД, 2004. С. 66 – 73.

9. Мосолов С.Н. Тревожные и депрессивные расстройства: коморбидность и терапия. Артинфо Паблишинг, Москва 2007.–63 с

10. Wittchen HU, Jacobi F. Size and burden of mental disorders in Europe––a critical review and appraisal of 27 studies. //Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Aug;15(4):357–76

11. Fukunaga M, Nakai Y. Concept of functional somatic syndromes.//Nippon Rinsho. 2009 Sep;67(9):1647–51

12. Katon W, Hollifield M, Chapman T et al. Infrequent panic attacks: psychiatric comorbidity, personal characterisitics and functional disability. J Psych Research 1995; 29: 121–131

13. Broadhead W, Blazer D, George L, Tse C. Depression, disability days and days lost from work in a prospective epidemiological survey. JAMA 1990; 264:2524–8

14. Hoedeman R, Krol B, Blankenstein N, Koopmans PC, Groothoff JW. Severe MUPS in a sick–listed population: a cross–sectional study on prevalence, recognition, psychiatric co–morbidity and impairment.// BMC Public Health.;9:440

15. Воробьева О.В. Клинические особенности депрессии в общемедицинской практике (по результатам программы КОМПАС). Consilium Medicum 2004; 6: 2: 84—87

16. Colman SS, Brod M, Potter LP, et al. Cross–sectional 7–year follow–up of anxiety in primary care patients. Depression and Anxiety 2004; 19:105–111

17. Fifer SK, Mathias SD, Patrick DL., et al. Untreated anxiety among adult primary care patients in a Health Maintenance Organization. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 740–750

18. Воробьева О.В., Акарачкова Е.С. Применение комбинированных растительных препаратов при тревожно–депрессивных расстройствах.//Фарматека №7(142), 2007, с.47–50

19. Акарачкова Е.С. «К вопросу диагностики и лечения психовегетативных расстройств в общесоматической практике».//Лечащий врач – 2010

20. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. Под ред. А.М. Вейна. – М.: 1998. – 752 с

21. Lydiard R.B. Increased Prevalence of Functional Gastrointestinal Disorders in Panic Disorder: Clinical and Theoretical Implications. // CNS Spectr. 2005;10(11):899–908

22. Zigmond A.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale/|| Acta Psychitr. Scand. 1983 – Vol.67 – P.361–370 Адаптирована Дробижевым М.Ю., 1993

23. Акарачкова Е.С., Дробижев М.Ю., Воробьева О.В., Макух Е.А. Неспецифическая боль и депрессия в неврологии//Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова , 2008 №12, с.4–10

24. Акарачкова Е.С., Воробьева О.В., Филатова Е.Г., Артеменко А.Р., Торопина Г.Г., Куренков А.Л. Патогенетические аспекты терапии хронических головных болей. //Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2007, Выпуск 2, Практическая неврология (приложение к журналу), с. 8–12

25. Акарачкова Е.С., Вершинина С.В. Синдром вегетативной дистонии или депрессия? Депрессивные расстройства в общесоматической практике.// РМЖ 2010 №26 том 18

26. Андреева Н.И., Аснина В.В., Либерман С.С. Отечественные антидепрессанты. Азафен // Химико–фармацевтический журнал. 2000; Том 34, № 5, С.16–20

27. Дамулин И.В. Особенности депрессии при неврологических заболеваниях // Фарматека 2005; 17:25–34

28. Машковский М.Д. «Лекарственные средства. В двух частях. Ч.1.–12–е изд.,–перераб. и доп.–М.: Медицина, 1993.–736 с

29. Морозов П.В. Антидепрессанты в практике терапевта поликлиники//Участковый терапевт №5 / 2009 Консилиум–медикум

30. Тювина Н.А., Прохорова С.В., Крук Я.В. Эффективность Азафена при лечении депрессивного эпизода лёгкой и средней степени тяжести // Consilium–Medicum 2005; 4(7): 198–200

31. Шинаев Н.Н., Акжигитов Р.Г. Возвращение азафена в клиническую практику // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001; 10(101): 55–56

32. Salawu FK, Wakil MA, Danburam A. Overview of somatization–diagnosis and management.// Niger J Med. 2009 Oct–Dec;18(4):349–53

33. Williams N., Wilkinson C., Stott N., and Menkes D.B. Functional illness in primary care: dysfunction versus disease// BMC Fam Pract. 2008; 9: 30–41