Хроническая анальная трещина

Н.Н. Крылов

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Введение

Хроническая анальная трещина (ХАТ) - длительно незаживающая язва (рана) на стенке прямой кишки, в области перехода анодермы в слизистую заднепроходного канала. Остро появившиеся анальные трещины чаще всего (у 90% больных) заживают спонтанно или на фоне терапии. Однако у некоторых пациентов этого не происходит, что приводит к формированию ХАТ.

Заболевание имеет временные (хронологические) и морфологические критерии диагноза. Чаще всего острые анальные трещины (ОАТ) заживают в сроки до 6-8 нед. Существование язвы в этой области более длительный период времени и, как правило, сопровождается появлением отличительных морфологических признаков: присутствие волокон мышц внутреннего анального сфинктера (ВнАС) на дне язвы, ее плотные "каллезные" края, разрастание грануляций в виде фиброзного уплотнения ("сторожевой бугорок") на дистальном конце трещины, уплотнение верхушки прямокишечной крипты ("анальный сосочек") на ее проксимальном конце.

ХАТ встречается у 2-2,5% взрослого населения, в структуре проктологических заболеваний она составляет 12-15% (3-е место после геморроя и парапроктита).

Трансформация ОАТ в хроническую обычно развивается на фоне стойкого спазма ВнАС, разрешение которого является ключевой проблемой в заживлении язвы. Лечение ХАТ в настоящее время характеризуется все более частым использованием нехирургических методов воздействия на тонус ВнАС ("химическая сфинктеротомия") в целях его редукции.

Изучение тонуса ВнАС в норме и патологии позволяет с новых позиций взглянуть на принципы терапии этого заболевания.

Регуляция тонуса ВнАС

Анальный сфинктер состоит из двух компонентов: наружный анальный сфинктер (НАС), представленный поперечно-полосатой мускулатурой, контролируемой произвольно, и ВнАС, являющийся непроизвольным гладкомышечным компонентом анального комплекса.

Будучи постоянно в состоянии максимального сокращения, ВнАС является естественным барьером для непроизвольного отхождения стула и газов и предопределяет от 80 до 85% базального тонуса ануса (еще 15-20% его суммарного значения обеспечивают заполненные кровью геморроидальные узлы-"подушечки"). Назальный тонус ануса у здорового человека - 80-100 мм рт. ст., приблизительно соответствует уровню давления в ветвях нижней прямокишечной артерии.

Появление фекального болюса в прямой кишке приводит к рефлекторной релаксации ВнАС - реализация так называемого ректоанального ингибиторного рефлекса (РАИР).

Регуляция тонуса ВнАС реализуется 3 механизмами. Первый, присущий ВнАС, миогенный тонус контролируется уровнем экстрацеллюлярного кальция, поступающего через каналы L-типа. Второй - нервные сплетения в стенке толстой кишки (Мейснеровское и Ауэрбаховское), контролирующие как перистальтику, так и локальные рефлексы, в том числе и РАИР. Эти волокна известны как неадренэргические и не-холинэргические, поскольку медиатором в них выступает оксид азота. Выделение N0 вызывает снижение тонуса ВнАС. Третий механизм, контролирующий ВнАС, - автономная нервная система, вызывающая сокращение и расслабление внутреннего сфинктера посредством симпатических и парасимпатических постганглионарных нервных волокон соответственно. В норме симпатические влияния оказываются доминирующими относительно парасимпатического воздействия, что предопределяет базальное тоническое состояние ВнАС.

Патогенез ХАТ

Теории, объясняющие механизм появления ХАТ, должны комментировать и такие особенности течения заболевания, как "излюбленное положение" по задней стенке анального канала и недостаток роста грануляций в области дефекта слизистой.

У больных ХАТ, как правило, обнаруживают высокое давление покоя в анальном канале из-за гипертензии ВнАС, которое снижает перфузионный индекс в месте расположения трещины. Считают, что малые травмирующие воздействия на заднюю стенку анального канала в области аноректального угла у некоторых пациентов не заживают из-за вторично низкого уровня локального кровотока и, таким образом, формируют ХАТ. Вектор калового потока направлен на заднюю стенку тем чаще, чем меньше величина аноректального угла (угол между осями ампулярного и анального отделов прямой кишки).

Кроме того, было установлено, что у пациентов ОАТ, излеченных медикаментозной терапией, поначалу сниженное давление покоя имеет тенденцию к достижению высокого уровня, соответствующего началу лечения еще до появления других признаков анальной трещины.

Считают, что преимущественная локализация трещин по передней и особенно часто по задней комиссуре связана с особенностями распределения кровотока в анальном канале. Исчезновение клинических симптомов ОАТ и ее заживление на фоне терапии могут быть обусловлены снижением величины давления в анальном канале, способствующим увеличению кровотока в слизистой и уменьшению степени ишемии.

Целенаправленное изучение конечных ветвей нижней прямокишечной и внутренней срамной артерий, кровоснабжающих ишиоректальную ямку (постмортальная ангиография и допплеровская флоуметрия у здоровых лиц), позволило выявить их недостаточное развитие в области задней комиссуры у 80-85% обследованных лиц.

Снижение анодермальной перфузии может способствовать развитию недостаточности функции эндотелия, что приводит к снижению синтеза оксида азота, участвующего в регуляции локального кровотока.

Повреждение эндотелия не только нарушает его антикоагулянтную и вазодилатационную функции и меняет их соответственно на прокоагулянтную и вазопрессорную, но и активирует провоспалительные цитокины. Кроме того, активация эндотелия может вызвать экспрессию антигенов. При этом эндотелиальные клетки начинают выступать как антигенпредставительные.

Антитела к эндотелию обнаруживают у больных ХАТ, но не находят у здоровых лиц. Установлено, что базальный тонус анального сфинктера у больных с высоким титром антител более высокий, чем в норме.

Обнаружение циркулирующих антиэндотелиальных антител у больных ХАТ позволяет предположить, что именно повреждение эндотелия предшествует изменению тонуса ВнАС и повреждению РАИР. По-видимому, именно циркулирующие антитела активируют эндотелий, провоцируют выделение провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, повышают тонус ВнАС и вызывают локальную ишемию на уровне задней анальной комиссуры в условиях исходно дефицитного кровоснабжения этой зоны.

Клинические проявления

Типичная триада клинических проявлений ХАТ - боль, спазм сфинктера и выделение крови из прямой кишки во время дефекации, у некоторых больных может быть представлена в редуцированном виде.

В типичных случаях острая, жгучая боль в промежности возникает в момент дефекации и длится от нескольких минут до нескольких часов. Страх боли может трансформироваться в стулобоязнь. Возникающие при этом задержка стула и дефекация плотным комковатым калом делают очередное опорожнение прямой кишки крайне болезненным. У других пациентов порог болевой чувствительности может быть выше, и субъективное восприятие боли протекает не так катастрофично.

Слизисто-кровянистые выделения из прямой кишки, как правило, скудные. Явные ректальные кровотечения возникают при сопутствующем геморрое.

Для выявления сфинктероспазма необходимо провести ректальное исследование. Для этого осторожно большими пальцами рук постепенно разводят ягодицы. При этом открывается анальный канал, и на одной из стенок становится видна наружная часть трещины линейной или треугольной формы, а также сторожевой бугорок. Результаты осмотра могут быть минимальны, особенно при выраженной боли, а также у тучных больных с глубокой анальной воронкой.

Пальцевое исследование при ХАТ следует начинать с введения пальца по противоположной по отношению к местоположению трещины стенки прямой кишки (по передней - в случае задней ее локализации). Резкое усиление боли требует предварительной местной анестезии (гелем, спреем, инъекцией с лидокаином). При ощупывании обычно выявляют плотное болезненное образование, расположенное по оси кишки, иногда с ригидным сужением анального канала (пектинозом). Следует оценить наличие и размеры сторожевого и анального бугорков, их способность выпадать из анального канала.

О наличии спазма сфинктера судят по тому, как он плотно охватывает палец - продвижение пальца становится затруднительным и провоцирует усиление боли.

ХАТ располагается на задней стенке у 85-90% больных, на передней - у 8-10%. Реже всего встречаются "зеркальные" трещины одновременно в проекции обеих комиссур.

У мужчин чаще всего бывают задние ХАТ (как правило, на фоне запоров). Передние трещины выявляют у женщин и детей, в последнем случае - на фоне длительных поносов.

Дифференциальный диагноз

Множественные трещины прямой кишки и трещины ее боковых стенок подозрительны в отношении других заболеваний, включая болезнь Крона, язвенный колит, сифилис и ВИЧ-инфекцию. В последнем случае следует обращать внимание на анамнез (нетрадиционная половая ориентация больного), отсутствие спазма сфинктера (часто, наоборот, его зияние), слизистые выделения из прямой кишки.

Терапия

Поскольку редкий стул (реже 3 р./нед) плотным, комковатым калом способствует появлению ОАТ и ее трансформации в ХАТ, лечение запоров является одним из наиболее важных компонентов терапии. В комплекс лечебных средств обязательно включают слабительные и диету, обогащенную растительными волокнами. Для предупреждения рецидива заболевания больные должны продолжать его даже после ликвидации запоров.

Эффективность диеты и слабительных в лечении ОАТ высока - 80-90%, но для больных, страдающих ХАТ, не превышает значимости плацебо.

В прошлом веке в качестве первичного метода лечения использовали дивульсию ануса. С этой целью в анальный канал вводили спекулюм (циркулярный расширитель) Паркса и с его помощью или мануально (двумя указательными пальцами) дилатировали анальный канал до 2 или даже до 4 поперечных размеров пальцев. Целью этой манипуляции было стойкое снижение тонуса ВнАС. К недостаткам этой методики следует отнести увеличение размеров имеющейся трещины и/или появление новых разрывов слизистой, а также НАС и ВнАС по окружности ануса.

Заживление ХАТ после дилатации ануса отмечают у 50% больных, у остальных - в сроки до 1 года выявляли рецидив заболевания. Кроме того, у значительной части пациентов (20-25%) развивалась стойкая недостаточность анального сфинктера разной степени выраженности (чаще всего больные не могли удерживать газы, реже - газы и жидкий стул).

Сегодня эту процедуру выполняют стандартным баллоном в амбулаторных условиях (часто сочетая с другими нетрадиционными методами лечения). Реклама приписывает этой "новой" методике лечения анальной трещины высокую эффективность. На практике удовлетворительный непосредственный результат не является стойким, но это редко беспокоит "врачей, стоящих у конвейера".

Существуют методики стойкого понижения тонуса ВнАС разнообразными лекарственными препаратами, достигающие этой цели, воздействуя на различные нервные окончания. Чаще всего применяют блокаторы кальциевых каналов, донаторы оксида азота (нитраты) и инъекции ботулотоксина. Методы "медикаментозной сфинктеротомии" используются с 90-х годов прошлого века.

Блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, стойко снижают тонус ВнАС как при сублингвальном, так и при пероральном использовании. Для достижения клинического эффекта необходимо назначить по 20 мг этого препарата дважды в день или по 40 мг однократно нифедипин ретард. Курс лечения рассчитан на 8 нед. Заживление ХАТ наблюдают у 40-60% больных. К побочным эффектам терапии следует отнести головную боль (у 30% пациентов), жар, покраснение кожи (у 60%).

Местная терапия препаратами данной группы (например, 2% гель "Дилтиазем") лишена этих системных побочных эффектов. Частота заживления ХАТ наблюдается несколько чаще, чем при пероральном назначении дилтиазема (60-70%). Особо следует отметить еще одно достоинство этого варианта терапии - заживление ХАТ у 50-70% больных, которые ранее без видимого эффекта получали курс лечения нитратами.

В качестве фармакотерапии "первой линии" во многих центрах колопроктологии чаще всего избирают донаторы оксида азота. Нитраты обладают двойным эффектом, способствующим заживлению ХАТ, - непосредственно снижают тонус ВнАС и улучшают анодермальный кровоток благодаря вазодилатации. У значительной части больных уже через 5 мин после нанесения мази снижается интенсивность боли в анальном канале.

За рубежом чаще всего используют 0,2%-ную нитроглицериновую мазь, которую наносят на анальный канал 2-3 раза в день в течение 4-8 нед. Эффекты терапии зависят от частоты аппликации мази и длительности лечения. Чаще всего заживление ХАТ в течение 1-2 мес наблюдают приблизительно у 45-60% больных. У каждого второго из них в сроки от нескольких месяцев до 1 года наблюдается рецидив заболевания.

Далеко не все пациенты могут приспособиться к проводимому лечению и вынуждены прервать его из-за появления таких побочных эффектов, как головная боль, тахикардия, ортостатическая гипотензия, головокружение (у 20-60% больных), которые значительно снижают качество их жизни. Прерывают лечение нитратами около 20% больных.

Считается, что присутствие таких признаков, как пектиноз, сторожевой бугорок размером более 1 см, выпадающий из анального канала, у больного с анамнезом заболевания более 6 мес объективно снижает вероятность заживления ХАТ на фоне терапии нитратами.

В ГНЦК под руководством академика Г.И. Воробьева изучали сравнительную эффективность 0,2-0,5%-ной нитроглицериновой мази в лечении ХАТ. Было установлено, что 0,4%-ная мазь статистически достоверно эффективнее 0,2 и 0,3%-ной мази и реже 0,5%-ной мази вызывает побочные эффекты. Оптимальный режим ее применения - 2 р./день, а длительность лечения, учитывая сроки заживления, должна составлять около 8 нед. Авторы получили заживление трещины у 72% больных.

Есть сообщения о несколько большей эффективности другого нитросоединения - изосорбита динитрата. В виде 1 %-ной мази этот препарат, вводимый каждые 3 ч, или 1,5-2,5 мг этого средства, наносимого на трещину 3 р./день, вызывали заживление ХАТ у 80-85% больных.

Ботулотоксин является нейротоксином, выделяемым Сl. botulinum, который вызывает подавление выделения ацетилхолина на уровне пресинаптических нервных окончаний холинэргических нейронов посредством рецептор-обусловленного эндоцитоза.

После блокады синаптической передачи ботулотоксином (БТ) тонус мышц снижается, развивается их атрофия. Поврежденные нервные окончания не дегенерируют, но блокада выделения ацетилхолина остается необратимой. Функция нейромышечной передачи может восстановиться только после прорастания новых нервных окончаний и формирования новых синаптических контактов. На это уходит в среднем 2-3 мес.

Клинический эффект БТ зависит как от способа его введения, так и от индивидуальных особенностей больного. Чаще всего эффективная доза препарата зависит от массы инфильтрируемых препаратом мышц, но и чувствительность больных к препарату может быть различной. Кроме того, первоначально высокая чувствительность к БТ у некоторых пациентов может снижаться при повторных курсах терапии из-за выработки антител, нейтрализующих токсин.

Инъекции БТ, как правило, хорошо переносятся больными. После инъекции токсин распространяется в мышцах и других тканях. При этом степень воздействия препарата на мышцы снижается по мере увеличения расстояния от места введения. Системные эффекты (общая слабость), обусловленные попаданием препарата в кровь, редки. Тем не менее БТ не следует применять у больных миастенией и получавших аминогликозиды.

Для лечения ХАТ БТ используют стандартные препараты "Ботокс" и "Диспорт". Причем 1 ед. ботокса по своей эффективности эквивалентна 3-5 ед. диспорта. Обычно вводят 15-20 ед. ботокса под контролем пальца в нижнюю полуокружность ВнАС на расстоянии 1-1,5 см от зубчатой линии (в положении пациента на левом боку в правую боковую стенку ануса). Некоторые проктологи одновременно вводят в обе полуокружности ВнАС по 20 ед. ботокса (всего 40 ед.). Реже этот препарат вводят в НАС или межсфинктерное пространство.

Одна инъекция препарата во ВнАС приводит к стойкому снижению его тонуса приблизительно на ту же величину, что достигается и однократным введением в анальный канал нитроглицерина (на 25-30%), но эффект от нее сохраняется в течение 2-3 мес. Это способствует созданию условий для стойкого заживления ХАТ.

Полное заживление трещин происходит в среднем у 80-90% больных в сроки до 3 мес. При этом временные побочные эффекты терапии (недержание кала и газов) - наблюдают у 4-10% пациентов. Увеличение дозы ботокса до 30 ед. приводит к росту вероятности заживления до 96%, но при этом чаще регистрируют и возникновение инконтиненции.

Большинство колопроктологов местные побочные эффекты лечения БТ оценивают как редкие и малозначимые, в то же время подчеркивая относительно высокую стоимость этого вида терапии, сопоставимую с затратами на хирургическое вмешательство. Существует метод терапии, включающий сочетанное использование БТ и нитратов.

Хирургическое лечение

Чем дольше не заживает ХАТ без медикаментозной терапии или на ее фоне, тем более вероятна рекомендация хирургического лечения. В 1951 г. Eisenhammer ввел в хирургическую практику сфинктеротомию ВнАС. В оригинальном исполнении ее проводили по задней стенке на 6 ч по средней линии. Однако у некоторых больных развивалась деформация ануса типа "замочной скважины" (key-hole). Поэтому благодаря работам Notaras (1969) на смену задней открытой сфинктеротомии пришла боковая закрытая ее модификация. С конца 60-х годов прошлого века в течение 20-30 лет операция дозированного пересечения боковых волокон ВнАС постепенно стала "золотым стандартом" лечения ХАТ.

Эту операцию выполняют под местной, проводниковой или общей анестезией через радиальный или дугообразный доступ. Боковая сфинктеротомия может быть выполнена в "закрытом" варианте (под контролем пальца, введенного в прямую кишку) или в открытом - под контролем глаз. ВнАС рассекают изнутри кнаружи или vice versa.

Методически правильное пересечение волокон ВнАС на 3 или 9 ч после иссечения краев и дна ХАТ (фиссурэктомии) и частичного ушивания операционной раны приводит к исчезновению симптомов болезни у 95-96% больных.

Однако в ранний послеоперационный период возможны кровотечение из раны, образование гематом и абсцессов. В отдаленные сроки у 0,2-1,6% больных возникают свищи прямой кишки. А частота анального недержания газов, жидкого и плотного кала достигает в некоторых группах больных в общей сложности 30-35% (или 0-35 , 0-21 и 0-5% соответственно). В то же время у значительного числа пациентов симптомы инконтиненции незначительны и носят преходящий характер.

Для уменьшения вероятности развития симптомов недержания предложено ограничить протяженность сфинктеротомии продольными линейными размерами трещины и не выполнять сфинктеротомию выше (проксимальней) зубчатой линии. Длина трещины и длина сфинктеротомии должны быть примерно равны (NB!). Выполнение этого условия позволило снизить частоту недержания газов, жидкого и плотного кала до 1,4 , 0,4 и 0,0% соответственно.

В целях стандартизации техники сфинктеротомии рекомендуют проводить до операции трансанальное УЗИ для уточнения индивидуальных анатомических особенностей ВнАС (его протяженность, толщина). Это поможет спланировать глубину и длину рассечения сфинктера (только его каудальной порции и не более двух третей длины).

Очевидно, что у незначительного числа больных с ХАТ, имеющих исходно нормальный или даже низкий уровень величины базального тонуса ануса, сфинктеротомия не приведет к выздоровлению. Кроме того, риск появления симптомов недержания у них значительно выше, чем у больных с выраженным сфинктероспазмом. Для выявления таких пациентов необходима дооперационная сфинктероманометрия.

Изолированная фиссурэктомия без боковой сфинктеротомии в настоящее время используется, в основном, у детей. У взрослых эта процедура крайне редка и показана, прежде всего, при отсутствии сфинктероспазма (например, у женщин с послеродовыми травмами анального канала).

Первоначальное лечение. Медикаментозная терапия или операция?

Выбор первичного метода лечения, будь то медикаментозная терапия или хирургическое вмешательство, не является философским, отвлеченным, абстрактным, но имеет, прежде всего, прикладное значение.

Мотивы, предопределяющие окончательный вариант предпочтения, связаны с такими факторами, как личный опыт врача в области "малой хирургической колопроктологии", его знания в области фармакотерапии гипертонуса ВнАС. В определенных ситуациях на 1-е место выходит и "комплаентность" больного - способность терпеливо переносить временный дискомфорт из-за вероятных побочных эффектов того или иного варианта лечения, не прерывая его и скрупулезно выполняя все данные ему рекомендации.

Боковая сфинктеротомия в сочетании с фиссурэктомией является надежным способом хирургического лечения ХАТ, быстро купирующим хроническую боль в промежности и приносящим пациенту высокую степень удовлетворения. Однако в связи с трудностями стандартизации техники операции существует относительно небольшая группа больных, у которых может развиться стойкая послеоперационная инконтиненция. Эти же критерии, правда, с меньшей долей категоричности, могут быть использованы и в оценке результатов медикаментозного лечения.

Если хирург не имеет возможности в полной мере воспроизвести детали техники "каудальной" сфинктеротомии, не убежден в надежности точной идентификации пациентов группы риска по развитию послеоперационных осложнений, то философия так называемой "первичной безопасности" вынуждает его избрать в качестве начального подхода медикаментозное лечение.

Следует получить информированное согласие пациента на эту стратегию, предупредив его о том, что приблизительно 30-50% больных приходится оперировать в последующем в сроки от 2-3 до 12 мес в связи неэффективностью терапии (отсутствие заживления ХАТ или ее ранний рецидив).

Отказ больного от предложенной операции в условиях резистентности ХАТ к тому или иному способу фармакотерапии вынуждает врача сопоставлять результаты различных вариантов медикаментозного лечения.

Что выбрать в качестве препарата первой линии? И что может быть использовано в качестве средства второго этапа лечения?

Во всем мире до последнего времени лечение ХАТ начинали нитросоединениями (нитроглицерином). Это дешевые, удобные, доступные лекарственные средства и с позиций критерия "цена - эффективность", по-видимому, еще какое-то время будут занимать эти позиции.

Можно предположить, что постепенно нитраты будут вытеснены в качестве средств первой помощи блокаторами кальциевых каналов, поскольку, не уступая нитроглицерину по эффективности, они демонстрируют меньшую частоту побочных эффектов.

Современных контролируемых исследований по оценке результатов лечения ХАТ ботулотоксином и препаратами других групп мало. Однако сегодня уже очевидно, что БТ несколько более эффективен, чем другие медикаменты. Но стоимость лечения и риск специфических осложнений пока отодвигают его на позиции "препарата резерва".

Как поступить, если через 8 нед терапии (как правило, нитроглицерином) заживление ХАТ не достигнуто?

Возможны несколько вариантов последующих решений. Первый - продолжить лечение еще в течение 6-8 нед, но вероятность заживления невелика. Лучше поменять препарат на другой, иного механизма действия. Второй - назначить местные аппликации 2%-ным дилтиаземом - вероятность заживления 50-70%. Третий - провести терапию БТ. Вероятность заживления лишь 40-70% (значительно меньше, чем при первичном использовании БТ). Четвертый - выполнить фиссурэктомию в сочетании с местной терапией изосорбидом динитратом или БТ (непосредственные результаты хорошие у всех больных, отдаленные - прослежены плохо). Изолированная фиссурэктомия у взрослых при ХАТ не показана.

Алгоритмы терапии

При длительном и не всегда эффективном лечении больных ХАТ различными способами с течением времени значимым для пациента фактором, влияющим на выбор терапии, становится снижение стоимости лечения при гарантированном достижении эффекта.

Группа врачей под руководством R. Essani (Лос-Анджелес, США) предложила следующий алгоритм. Лечение начинают местными аппликациями 0,2%-ного нитроглицерина на анус 2 р./день. Если нет клинического эффекта (исчезновение боли) в течение 2 нед или (при достижении аналгезии) при отсутствии заживления ХАТ через 12 нед лечения нитроглицерином, переходят к 2-му этапу - лечению БТ. Больным вводят по 20 ед. ботокса в боковые стенки ВнАС (всего 40 ед.). При сохранении боли в течение 2 нед после инъекции или отсутствии заживления трещины в течение 4-6 нед переходят к хирургическому лечению. Всем оставшимся пациентам выполняют закрытую боковую сфинктеротомию.

Следование этим рекомендациям, по мнению авторов, позволит излечить всех пациентов, обойтись без операции у 88% больных и снизить, таким образом, общую стоимость лечения более чем на 70% (в сравнении с первичной изолированной сфинктеротомией или комбинированным лечением - БТ + сфинктеротомия).

Заключение

Сегодня все чаще лечение ХАТ опирается на фундамент познаний в области патофизиологии и фармакотерапии сфинктероспазма. Поэтому доля больных, которым предлагают хирургическое лечение, постепенно снижается. Однако идеальный метод лечения, позволяющий стойко снизить тонус ВнАС без разрушения его мышечных волокон и не приводящий к зиянию ануса, пока не описан.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru