Селен и здоровье человека (обзор литературы)

Решетник Л.А., Парфенова Е.О.

Иркутский государственный медицинский университет

Селен (Se) - металлоид, входящий в VI группу периодической системы Менделеева, один из 19 жизненно необходимых для человека элементов [18].

Концентрация селена в почве широко варьирует в разных регионах [13], поэтому выделяют [6]:

- территории c четко выраженным дефицитом селена

- территории с недостатком селена в среде

- территории с относительно нормальным статусом селена

- территории с избыточным содержанием селена

- участки селеновых аномалий.

В России существует три группы регионов по обеспеченности селеном взрослых жителей: с низким (концентрация селена в сыворотке крови взрослых - 60-80 мкг/л), средним (81-115 мкг/л) и высоким (более 120 мкг/л) уровнем [3]. Исходя из представленных данных, можно предположить наличие дефицита селена у взрослого населения при содержании элемента в сыворотке крови ниже 60 мкг/л.

В тех регионах, где потребление селена в суточном рационе ниже нормы в 2-2,5 раза [14] или ежедневное потребление элемента всего 7 мкг [13], наблюдаются такие заболевания, как болезнь Кешана и Кашина-Бека.

Болезнь Кешана - это эндемическая кардиомиопатия, которая наиболее часто встречается в тех районах, где отмечено низкое содержание селена в почве, а, следовательно, в растениях, выращенных на ней; продуктах местного производства [1,6,13,14].

Долгое время считалось, что дефицит селена - единственная причина развития данного заболевания. В настоящее время доказано, что причина заболевания- энтеровирусная инфекция (Сoxsackivirus В3) [21] на фоне глубокого селенодефицита и недостаточного поступления кальция с пищей [15,40]. Причем пищевой оксидативный стресс (недостаток селена и витамина Е) позволяет Коксакивирусу мутировать в вирулентный штамм, вызывающий поражение сердца [20]. Потенциальным токсикантом при этом заболевании является гуминовая кислота [65]. Кроме очень низких концентраций селена в волосах детей, проживающих в эндемичном районе, определялись пониженные значения никеля, магния, кальция и высокие значения свинца, железа, алюминия, титана [73].

Поражаются преимущественно дети 2-7 лет и женщины фертильного возраста. Впервые зарегистрирована в 1907 году в округе Кешан на севере Китая. На территории России данное заболевание было впервые выявлено в 1987 г. в Читинской области. В последующем были диагностированы случаи болезни на территории Бурятии, Якутии, Иркутской, Амурской областей, а также спорадические случаи в городах Москве, Минске, Санкт-Петербурге, Владивостоке и др. [13,14,16].

Для болезни Кешана характерны аритмии, увеличение размеров сердца, фокальные некрозы миокарда, за которыми следует сердечная недостаточность. Иногда наблюдаются признаки тромбоэмболии. У взрослых основные патологические изменения представлены мультифокальным некрозом миокарда с фиброзным перерождением, фокальный билиарный цирроз (50 %), тяжелый лобарный цирроз (5 %), повреждения скелетных мышц. У 35 % дошкольников обнаруживаются морфологические повреждения в панкреатических островках, считающиеся патогномоничными для муковисцидоза (атрофия, уменьшение количества, аномалия устройства и дегенерация островных клеток), приводящие к синдрому мальабсорбции и утяжеляющие течение некрозов в миокарде [92,99,107]. Определяются низкие концентрации селена в крови, сыворотке крови, моче. Заболевание имеет высокий процент летальности.

Существует четыре клинические формы заболевания: острая (содержание селена в сыворотке крови детей - 11,35+0,28 мкг/л), подострая, хроническая(содержание селена в сыворотке крови больных детей- 32,4+0,28 мкг/л) и латентная (содержание селена в сыворотке крови больных детей - 51,2+0,86 мкг/л) [14]. Смертность при болезни Кешана связана с нарушением антиокислительной активности крови и патологией обмена жирных кислот [48].

Болезнь Кашина-Бека (Уровская болезнь) - это эндемическая остеопатия, поражающая преимущественно детей 6-13 лет (пик заболеваемости приходится на 8 лет), но могут поражаться лица от 4 до 55 лет [1,2,6,14]. В группе подростков мальчики страдают в 2 раза чаще девочек. Заболевание впервые описано в Забайкалье в бассейне реки Уров Кашиным в 1848 году, позднее И.М.Юренским в 1849 г. и в 1906 году Евгением Беком. Эндемичные районы - Восточная часть Читинской области, районы среднего течения реки Зеи Амурской области. Известна в Северном Китае, КНДР [6,14]. Спорадически встречается в Якутии, Бурятии и других регионах России [14].

Этиологические факторы до конца не изучены. Считается, что заболевание связано с глубоким дефицитом селена, высокой концентрацией органических соединений (особенно фолиевой кислоты) в питьевой воде и тяжелым поражением зерна грибком - Fusarium oxysporum или Alternaria alternata [76]. Кроме этого, хелатным агентом выступает гуминовая кислота [65,106]. Фолиевая кислота и микотоксины зерна повреждают хондроциты и увеличивают перекисное окисление липидов, а низкое содержание селена не может защитить клетки от повреждения этими токсинами и продуктами ПОЛ [76]. Существует мнение, что дефицит йода в селендефицитном регионе и связанные с ним явления гипотиреоидизма являются фактором риска развития болезни Кашина-Бека [71]. По некоторым авторам наибольший вклад в дисбаланс макро- и микроэлементов вносят величины фосфатов и марганца [14]. Кроме этого, установлено, что в Уровских биогеохимических провинциях соотношения Ca/Sr и Ba/Sr более низкие по сравнению с контрольными регионами, где Уровская болезнь не встречается [11].

Начало заболевания постепенное. Появляется слабость, сопровождающаяся болью в суставах с нарушением их подвижности [13]. Первыми обычно поражаются межфаланговые суставы, затем в течении 1-2 лет в процесс вовлекаются локтевые, коленные, лучезапястные и голеностопные суставы. Реже - тазобедренные и плечевые суставы. Возможны поражения грудино-реберных сочленений. В поражённых суставах отмечается утолщение суставных концов; хруст, определяемый рукой или слышимый на расстоянии; возможно образование свободных внутрисуставных тел. Покровы и ткани, окружающие сустав остаются без изменений. В тяжёлых случаях движения в суставах затруднены. По мере увеличения продолжительности болезни увеличивается число заболевших суставов, прогрессируют анатомические изменения, ухудшается функция сустава, но к анкилозу не приводит. У 8,9 % больных отмечается общая задержка роста, обусловленная как сплющиванием эпифизов костей, так и ранним окостенением. Болезнь купируется при переезде в здоровую местность, но изменения костей и суставов не обратимы [2]. Многие из болеющих имеют обесцвеченные зубы, что, по-видимому, не связано с заболеванием [106]. Определенная комбинация пищевых продуктов с высоким содержанием белка обладает защитным эффектом при этой патологии [106].

Не определены характерные симптомы селендефицитных состояний, но отмечено, что многие люди с низкой обеспеченностью селеном имеют низкий мышечный тонус [59,64]. У животных при глубоком дефиците селена крайним проявлением снижения мышечного тонуса является беломышечная дистрофия [14].

Симптоматика заболеваний, вызванных недостаточным поступлением элемента в организм человека весьма пёстрая.

При недостатке селена наблюдается активация перекисного окисления липидов [30,31]: увеличение количества гидроперекисей, малонового диальдегида в сыворотке крови [102], а при обеспечении селеном снижается количество малонового диальдегида, увеличивается количество витамина Е [56,92]. Рекомендуется назначение селена при опасности оксидативного стресса [37].

Дефицит селена (ниже 45 мкг/л в сыворотке крови [93]) является фактором риска развития коронарных заболеваний [23,58,66,69,97,100], особенно если селендефицит сочетается с дефицитом витамина Е [53].

Установлена обратная зависимость величины артериального давления у больных гипертонической болезнью с наличием в питьевой воде повышенных концентраций селена. Среди лиц, употребляющих питьевую воду, бедную селеном, распространенность артериальной гипертонии в два раза выше, чем при употреблении воды с адекватным содержанием элемента [5,35,69,86].

У людей с дефицитом селена сокращается продолжительность жизни из-за преждевременного старения [98].

Низкая обеспеченность селеном является фактором риска для развития Балканской нефропатии и опухолей мочевого тракта [66].

В опытах на утках показана защитная роль селена против вирусного гепатита В и рака печени. В результате четырехлетних наблюдений установлено, что при обогащении животных селеном заболеваемость вирусным гепатитом В уменьшилась на 77,2 %, а предраковые поражения печени уменьшились на 75,8 %. Наблюдения над людьми показали, что при обеспечении селеном предраковые поражения печени уменьшились на 35,1 %. Установлено, что у больных вирусным гепатитом В, получавших 200 мг селена в сутки не наблюдались предраковые изменения печени, а у таких же больных, получавших «плацебо», процент предраковых поражений печени составил 6,2 [104].

Низкая концентрация селена в сыворотке крови обнаружена у больных циррозом печени, причем глубина селендефицита пропорциональна тяжести заболевания [27]. Лечение препаратами селена, альфатокоферола и цинка заметно снижает смертность больных активным алкогольным гепатитом (с 40 % до 6,5%).

В экспериментах на животных показано действие микроэлемента на иммунные процессы. Так, при введении соединений селена наблюдается выраженное снижение иммунных реакций к белковому антигену. Причём однократное применение соединений в ходе первичного иммунного ответа в тоже время снижает и вторичный иммунный ответ. Кроме этого, у селендефицитных крыс снижен как клеточный, так и гуморальный иммунитет [62,82].

Кистозный фиброз поджелудочной железы ( муковисцидоз) является наследственным заболеванием раннего возраста. Клинические и экспериментальные исследования показали, что в патогенезе этого заболевания лежит дефицит ряда элементов, особенно селена, в перинатальном периоде. Кроме того, установлено, что диетотерапия с добавлением микроэлемента сопровождалась улучшением метаболизма и эндокринных функций, хорошим клиническим эффектом [1,56,57,77].

Селен улучшает способность лимфоцитов отвечать на стимуляцию антигеном, пролиферировать и дифференцировать [59]. Прием препаратов селена уменьшают количество циркулирующих лейкоцитов и увеличивают соотношение агранулоцитов к гранулоцитам у мышей [50]. Как неспецифический иммуномодулятор селен оказывает хороший лечебный эффект при бронхиальной астме, атопических дерматитах [85]. Кроме этого, доказано защитное действие препаратов селена и цинка против банальных инфекций [41,55].

Показано, что витамин Е и селен снижают концентрацию холестерола в тканях сосудов, замедляя развитие атеросклероза [34,52,56,68,86,93].

Дефицит селена является тригерным фактором в этиопатогенезе эпилепсии. Установлено, что прием селена устраняет редко встречающиеся припадки, не поддающиеся лечению противосудорожными препаратами [80]. При этом больные могут иметь как низкую, так и нормальную концентрацию селена в плазме крови [101].

Концентрация селена в сыворотке крови ниже 45 мкг/л является предрасполагающим фактором развития онкозаболеваний [93]. Селен обладает канцеропротекторным действием из-за избирательного накопления в опухолевых клетках, причем концентрация в жизнеспособной опухоли в 5-10 раз выше, чем в некротизированной. Накапливаясь в опухолевых клетках, селен оказывает непосредственное токсическое действие на эти клетки, причем не только на пролиферирующие, но и на интерфазные [25,67,70,75]. Считается , что дополнительная дача селена в селендефицитном регионе способствует профилактике онкологических заболеваний [22,37,54,78,81,83], а при лечении больных некоторыми противоопухолевыми препаратами уменьшает их нефротоксический эффект и угнетающее действие на костный мозг [51].

При дефиците селена ингибируется активность дийодиназы, повышается уровень Т4 в периферических тканях, а уровень Т3 уменьшается, усугубляя дефицит йода, если он имел место [24,26,56,61,87,95,96,103]. При этом изолированное купирование дефицита селена без купирования йоддефицита приводит к снижению тиреоидной функции [33].

Благодаря изучению элементного обмена была понята причина синдрома “внезапной” детской смерти (СВДС). В настоящее время доказано, что в основе СВДС лежит дефицит селена и вит Е: плацентарная недостаточность, бактериальное потребление селена (Эшерихия коли) во время беременности угнетают тиреоидную функцию у плода, что в дальнейшем может привести к СВДС [61]. Кроме этого, установлено, что дача селена улучшает состояние недоношенных новорожденных [94].

Лечение препаратами селена больных с сепсисом помогло снизить летальность с 40 % до 15 % [108].

Обогащение рациона селеном уменьшило случаи кариеса у молодых финов [74], а индийские ученые считают, что частота и тяжесть заболевания кариесом связаны с высоким содержанием селена в питьевой воде [39].

Употребление препаратов селена мужчинами с низким селеновым статусом у 56% привело к улучшению подвижности сперматозоидов [84].

Селен - антагонист ртути [72,89], поэтому защищает организм от ее токсического действия [42], а кроме этого - кадмия [105], свинца, мышьяка, таллия [1] и теллура [63]. Защищает нервные клетки крыс от токсического действия ванадия [47]. Выявлена отрицательная корреляция между содержанием селена и хромом [45]. Недостаток селена у крыс приводит к отложению железа в почках и печени [32], а витамин Е и селен обеспечивают антиоксидантную защиту при перегрузке организма железом [19]. Замечено, что при недостаточности кобальта живые организмы более чувствительны к недостатку селена [7]. Доказано защитное действие селена против ионизирующего излучения [10], от нитратов и нитритов, обладающих канцерогенным и эмбриотоксическим действием [4].

К группе риска по селендефициту относят детей с фенилкетонурией на полусинтетической (“очищенной”) диете [29,44,46,82,102], детей с болезнью «моча с запахом кленового сиропа» [46]; больных, находящихся на полном парентеральном питании [17,38,43,64,91] или получающих длительный гемодиализ [60], с синдромом “короткой кишки” [79] и дети с недостатком белка в пище [38,64,88]. Во всех этих случаях дача селена сопровождается положительным терапевтическим эффектом [1,12,28,91,102]. Концентрация селена в плазме и сыворотке снижается у у детей, родившихся в состоянии хронической внутриутробной гипоксии [8], у детей с билиарной атрезией и упорной диареей [90]. Причем подтверждением диагноза хронической внутриутробной гипоксии у плода может быть снижение содержания селена менее 2,5 мг % [9].

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека .- М.: Медицина, 1991.- С.126-144.

2. Бек Е.В. К вопросу об osteoarthritis deformans endemica в Забайкальской области: Дис. д-ра мед. наук // Общее дело.- Новосибирск: Сибирский хронограф, 1996.- С. 103-171.

3. Голубкина Н.А. Исследование роли лекарственных растений в формировании селенового статуса населения России: дис. д-ра сельскохозяйственных наук.- М.- 1999.

4. Дерягина В.П., Жукова Г.Ф., Власкина С.Г. Влияние селена на образование канцерогенных N-нитрозоаминов// Вопросы питания- №3.- 1996.- С.31-33.

5. Дульский В.А. Гигиеническая оценка влияния состава питьевой воды на распространенность артериальной гипертонии: дис. канд. мед. наук.- Иркутск.- 1994.

6. Проблемы биогеохимии и геохимической экологии: Сб. науч. тр./Институт геохимии и аналитической химии им.В.И.Вернадского/ Отв. ред. В.В.Ермаков.- М.:Наука, 1999.- С.160-166.

7. Ивлев И.М. Биогеохимия,-М.:Наука,1986.-129 с.

8. Ключников С.О., Дещекина М.Ф., Демин В.Ф. Минеральный состав сыворотки крови новорожденных в раннем неонатальном периоде // Педиатрия.- 1995.- № 3.- С. 28-32.

9. Ключников С.О., Дещекина М.Ф., Демин В.Ф. Содержание макро- и микроэлементов в сыворотке крови новорожденных как один из критериев оценки состояния при рождении // Педиатрия.- 1994.- №6.- С. 53-55.

10. Книжников В.А., Комлева В.А., Шандала Н.К. // Медицинская радиология- 1993.- №2.- С. 42-45.

11. Ковальский В.В. Геохимическая экология.- М: Наука.- 1974.- С.189-198.

12. Ладодо К.С., Ощенко А.П., Скворцова В.А., Тху В. Уровень селена в женском молоке и адаптированных молочных смесях / Институт питания Heinz // Дефицит микронутриентов у детей грудного и раннего возраста: IV международный симпозиум, сент. 1995. - С.86-92.

13. Лужен Гу. Дефицит селена: причины и следствия / Институт питания Heinz // Дефицит микронутриентов у детей грудного и раннего возраста: IV международный симпозиум, сент. 1995.- С. 93-105.

14. Селен в жизни человека и животных/ под ред. Никитиной Л.П., Иванова В.Н.- М.: ВИНИТИ,-1995.- 242 с.

15. Обухова Т.И. Значение определения селена в диагностике болени Кешана // Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине.- Самарканд, 1990.- С. 479-480.

16. Осипова Т.Р., Понятова Р.М., Вощенко А.В. Болезнь Кешана и биохимический статус в Забайкалье // Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине.- Самарканд, 1990.- С.292-295.

17. Alfieri MA, Leung FY, Grace DM .- Selenium and zinc levels in surgical patients receiving total parenteral nutrition. - Biol Trace Elem Res, 1998 Jan, 61:1, 33-9.

18. Avtsyn-AP. An insufficiency of essential trace elements and its manifestations in pathology.- Nedostatochnost' essentsial'nykh mikroelementov i ee proiavlenia v patologii.- Arkh-Patol. 1990; 52(3).- Р. 3-8.

19. Bartfay WJ, Hou D, Brittenham GM, Bartfay E, Sole MJ, Lehotay D, Liu PP. The synergistic effects of vitamin E and selenium in iron-overloaded mouse hearts..-Can J Cardiol.- 0828-282.-14.7.- 1998 Jul.

20. Beck MA, Levander OA. Dietary oxidative stress and the potentiation of viral infection.- Annu Rev Nutr.- 0199-9885.- 18.- 1998.

21. Beck-MA, Kolbeck-PC, Rohr-LH, Shi-Q. Bening human enterovirus becomes virulent in selenium- -deficient mise. J-Med-Virol. 1994 Jun; 43(2): 166-70.

22. Beno I, Ondreicka R, Magalova T, Brtkova A, Grancicova E .- Precancerous conditions and carcinomas of the stomach and colorectum-blood levels of selected micronutrients.- Bratisl Lek Listy, 1997 Dec, 98:12, 674-7

23. Bjerregaard P .- Cardiovascular disease and environmental pollutants: the Arctic aspect. - Arctic Med Res, 1996, 55 Suppl 1:, 25-31

24. Bogye G, Tompos G .- Endemic iodine deficiency in Hungary and possibilities of iodine substitution .- Orv Hetil, 1996 Feb, 137:6.- Р.287-290.

25. Boone WT. Colorectal cancer-chemoprevention.- J Miss State Med Assoc.- 0026-6396.- 39.- 9.- 1998 Sep.

26. Bouvier N, Millart H. Relationships between selenium deficiency and 3,5,3'-triiodothyronine (T3) synthesis. Ann Endocrinol (Paris), 1997, 58:4.- Р. 310-315.

27. Burk RF, Early DS, Hill KE, Palmer IS, Boeglin ME. Department of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA. 98.- Plasma selenium in patients with cirrhosis .

28. Calomme-MR; Vanderpas-JB; Francois-B; Van-Caillie-Bertrand-M; Herchuelz-A; Vanovervelt-N; Van-Hoorebeke-C; Vanden-Berghe-DA.- Thyroid function parameters during a selenium repletion/depletion study in phenylketonuric subjects.- Experientia. 1995 Dec 18; 51(12): 1208-15.

29. Calomme-M; Vanderpas-J; Francois-B; Van-Caillie-Bertrand-M; Vanovervelt-N; Van-Hoorebeke-C; Vanden-Berghe-D Effects of selenium supplementation on thyroid hormone metabolism in phenylketonuria subjects on a phenylalanine restricted diet.- Biol-Trace-Elem-Res. 1995 Jan-Mar; 47(1-3): 349-53

30. Cals MJ, Succari M, Meneguzzer E, Ponteziere C, Bories PN, Devanlay M, Desveaux N, Gatey M, Luciani L, Blonde Cynober F. Markers of oxidative stress in fit, health-conscious elderly people living in the Paris area. The Research Group on Ageing (GERBAP) .- Coudray Lucas C .-Nutrition, 1997 Apr, 13:4, 319-26

31. Cerhata D. J, Madaric A, Ginter E. Antioxidant status in vegetarians and nonvegetarians in Bratislava region (Slovakia).- Z Ernahrungswiss.-0044-264X-37-2-1998 Jun.

32. Chareonpong-Kawamoto Nawarath, Higasa Takahiko, Yasumoto Kyoden. Histological study of iron deposits in selenium-deficient rats. Biosci, Biotechnol and Biochem. 1995. 59, № 10.- Р. 1913-1920.

33. Contempre-B, Dumont-JE, Ngo-B; Effect of selenium supplementation in hypothyroid subjects of an iodine and selenium deficient area: the possible danger of indiscriminate supplementation of iodine-deficient subjects with selenium.; J-Clin-Endocrinol-Metab. 1991 Jul; 73 (1): 213-5.

34. Department of Pathology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157-1072, USA. 1998.- Aug 24.

35. Djordjevic VB, Grubor-Lajsic G, Jovanovic-Galovic A, Pavlovic D, Cvetkovic T, Pejovic M, Lecic N. Selenium-dependent GSH-Px in erythrocytes of patients with hypertension treated with ACE inhibitors // J Environ Pathol Toxicol Oncol.- 0731-8898. 17.- 1998.- P.3-4.

36. Fleet JC . Dietary selenium repletion may reduce cancer incidence in people at high risk who live in areas with low soil selenium. - Nutr Rev, 1997 Jul, 55:7, 277-9

37. Flohe L .- Selenium in peroxide metabolism.- Med Klin, 1997 Sep, 92 Suppl 3:, 5-7 .

38. Foster LH, Sumar S .- Selenium in health and disease: a review. - Crit Rev Food Sci Nutr, 1997 Apr, 37:3.- Р. 211-228.

39. Gauba-K; Tewari-A; Chawla-HS.- Role of trace elements Se and Li in drinking water on dental caries experience.- J-Indian-Soc-Pedod-Prev-Dent. 1993 Mar; 11(1): 15-9

40. Ge LY. Effects of low calcium on myocardial necrosis of Keshan disease by food preference. Chung-hua Ping Li Hsueh Tsa Chih, 1993 Jun, 22:3, 133-6.

41. Girodon F, Lombard M, Galan P, Brunet Lecomte P, Monget AL, Arnaud J, Preziosi P, Hercberg S .- Effect of micronutrient supplementation on infection in institutionalized elderly subjects: a controlled trial. - Ann Nutr Metab, 1997, 41:2, 98-107.

42. Goyer RA .- Toxic and essential metal interactions.- Annu Rev Nutr, 1997, 17:, 37-50

43. Gramm HJ, Kopf A, Bratter P .- Importance and physiologic nutritional requirement of the selenium trace element within the scope of parenteral nutrition .- Med Klin, 1997 Sep, 92 Suppl 3:, 20-2 .

44. Greeves-LG, Carson-DJ, Craig-BG, McMaster-D. Potentially life-threatening cardiac dysrhythmia in a child with selenium deficiency and phenylketonuria..- Acta-Paediatr-Scand. 1990 Dec; 79(12).- Р. 1259-1262.

45. Gromadzinska J; Wasowicz W; Sklodowska M; Bulikowski W; Rydzynski K.- The influence of atmospheric chromium on selenium content and glutathione peroxidase activity in blood of tannery workers.- Environ Health Perspect, 1996 Dec, 104:12, 1312-6

46. Gropper-SS, Naglak-MC, Nardella-M, Plyler-A, Rarback-S, Yannicelli-S. Nutrient intakes of adolescents with phenylketonuria and infants and children with maple syrup urine disease on semisynthetic diets.- J-Am-Coll-Nutr. 1993 Apr; 12(2).- Р. 108-114.

47. Haider SS, Abdel-Gayoum AA, el-Fakhri M, Ghwarsha KM.- Effect of selenium on vanadium toxicity in different regions of rat brain.- Hum Exp Toxicol- 0960-3271.-17- 1.- 1998 Jan.

48. Hensrud-DD, Heimburger-DC, Chen-J, Parpia-B.- Antioxidant status, erythrocyte fatty acids, and mortality from cardiovascular disease and Keshan disease in China.- Eur-J-Clin-Nutr. 1994 Jul; 48(7).- Р. 455-464.

49. Hill KE, Burk RF .- Selenoprotein P: recent studies in rats and in humans. - Biomed Environ Sci, 1997 Sep, 10:2-3.- Р. 198-208.

50. Hogan GR. Selenate- and selenomethionine-induced leukopenia in ICR female mice.- J Toxicol Environ Health.- 0098-4108.- 53.- 2.- 1998 Jan 23.

51. Hu YJ; Chen Y; Zhang YQ; Zhou MZ; Song XM; Zhang BZ; Luo L; Xu PM; Zhao YN; Zhao YB; Cheng G .The protective role of selenium on the toxicity of cisplatin-contained chemotherapy regimen in cancer patients. - Biol Trace Elem Res, 1997 Mar.- 56:3, С.331-341

52. Hughes K, Choo M, Kuperan P, Ong CN, Aw TC.- Cardiovascular risc factors in relation to cigarette smoking: apopulation - based survey among Asians in Singapore.- Aterosclerosis-1998. Apr.- 137:2,-253-8.

53. Hughes K, Ong CN. Vitamins, selenium, iron, and coronary heart disease risk in Indians, Malays, and Chinese in Singapore.- J Epidemiol Community Health.- 0143-005X.- 1998 Mar.- Р. 52- 53.

54. Jansson B .- Potassium, sodium, and cancer: a review. - J Environ Pathol Toxicol Oncol, 1996, 15:2-4, 65-73

55. Johnson MA, Porter KH .- Micronutrient supplementation and infection in institutionalized elders. - Nutr Rev, 1997 Nov, 55:11 Pt 1, 400-4

56. Kauf-E, Dawczynski-H, Jahreis-G, Janitzky-E, Winnefeld-K.- Sodium selenite therapy and thyroid-hormone status in cystic fibrosis and congenital hypothyroidism.- Biol-Trace-Elem-Res. 1994 Mar; 40(3).- Р. 247-253.

57. Kauf-E, Janitzky-E, Vogt-L, Winnefeld-K, Dawczynski-H, Forberger-M, Jahreis-G, Vogel-H.- The value of selenotherapy in patients with mucoviscidosis.- Die Bedeutung einer Selenotherapie bei Mukoviszidosepatienten.- Med-Klin. 1995 Jan 15; 90 Suppl 1: 41-5.

58. Kendler BS .- Recent nutritional approaches to the prevention and therapy of cardiovascular disease. - Prog Cardiovasc Nurs, 1997 Sum, 12:3, 3-23.

59. Kiremidjian-Schumacher L, Roy M. Selenium and immune function. - Z Ernahrungswiss.- 0044-264X.- 37 Suppl 1.-1998.

60. Kostakopoulos-A, Kotsalos-A, Alexopoulos-J, Sofras-F, Deliveliotis-C, Kallistratos-G. Serum selenium levels in healthy adults and its changes in chronic renal failure. - Int-Urol-Nephrol. 1990; 22(4).- Р. 397-401.

61. Kvicala-J, Zamrazil-V, Soutorova-M, Tomiska-F. Correlations between parameters of body selenium status and peripheral thyroid parameters in the low selenium region.- Analyst. 1995 Mar; 120(3): 959-65.

62. Kukreja R, Khan A . Effect of selenium deficiency and its supplementation on DTH response, antibody forming cells and antibody titre.- Indian J Exp Biol.- 0019-5189.- 36.- 2.- 1998 Feb.

63. Larner AJ. - Alzheimer's disease, Kuf's disease, tellurium and selenium.- Med Hypotheses, 1996 Aug, 47:2, 73-5.

64. Litov-RE, Combs-GF Jr. Selenium in pediatric nutrition.- Pediatrics. 1991 Mar; 87(3): 339-51.

65. Liu Y, Wang XQ, Xie CL, Qu SS, Deng FJ, Guo Y. Microcalorimetric study of metabolic inhibition by humic acids in mitochondria from Oryctolagus cuniculus domestica liver cells. Chemosphere, 1996 Jul, 33:1.- Р. 99-105.

66. Maksimovic Z, Djujic I. Selenium research in Serbia, Yugoslavia.- J Environ Pathol Toxicol Oncol ,0731-8898 , 17, 3-4, 1998.

67. Malvy-DJ, Burtschy-B, Arnaud-J, Sommelet-D, Leverger-G, Dostalova-L, Drucker-J. Serum beta-carotene and antioxidant micronutrients in children with cancer. The 'Cancer in Children and Antioxidant Micronutrients' French Study Group. - Amedee-Manesme-O.- Int-J-Epidemiol. 1993 Oct; 22(5).- Р. 761-771.

68. Marano-G, Spagnolo-A, Morisi-G. Menotti-A Changes of serum selenium and serum cholesterol in children during sexual maturation // J-Trace-Elem-Electrolytes-Health-Dis. 1991 Mar; 5(1).- Р. 59-61.

69. Mihailovic MB, Avramovic DM, Jovanovic IB, Pesut OJ, Matic DP, Stojanov VJ . Blood and plasma selenium levels and GSH-Px activities in patients with arterial hypertension and chronic heart disease/ J Environ Pathol Toxicol Oncol.- 0731-8898.- 17.- 3-4.- 1998.

70. Mikac-Devic-M, Ferenec-D, Tiefenbach-A. Serum selenium levels in untreated children with acute lymphoblastic leukemia.- J-Trace-Elem-Electrolytes-Health-Dis. 1990 Mar; 4(1).- Р. 7-10.

71. Moreno-Reyes R, Suetens C, Mathieu F, Begaux F, Zhu D, Rivera MT, Boelaert M. Kashin-Beck osteoarthropathy in rural Tibet in relation to selenium and iodine status .- Neve J, Perlmutter N, Vanderpas J.-N Engl J Med.- 0028-4793 .-339.- 16.- 1998.- Oct 15.

72. Mussalo Rauhamaa H; Kantola M; Seppanen K; Soininen L; Koivusalo M .- Trends in the concentrations of mercury, copper, zinc and selenium in inhabitants of north-eastern Finnish Lapland in 1982-1991. A pilot study. - Arctic Med Res, 1996 Apr, 55:2, 83-91

73. Ohta-Y; Nakano-A; Matsumoto-M.- Concentration of trace elements in hair from children living in a Keshan disease district in China.- Nippon-Eiseigaku-Zasshi. 1992 Oct; 47(4): 811-7

74. Parko-A. Has the increase in selenium intake led to a decrease in caries among children and the young in Finland.- Proc-Finn-Dent-Soc. 1992; 88(1-2): 57-9; discussion 59-60

75. Patterson BH, Levander OA . Naturally occurring selenium compounds in cancer chemoprevention trials: a workshop summary. - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1997 Jan, 6:1.- P. 63-69.

76. Peng-A, Yang-C, Rui-H, Li-H.