Неврогенная (невропатическая) боль

М.Л. КУКУШКИН, д.м.н., профессор Лаборатория патофизиологии боли ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН

Этиология и эпидемиология неврогенной боли

Эксперты Международной ассоциации по изучению боли выделяют неврогенные / невропатические болевые синдромы (neurogenic / neuropathic pain syndromes) в отдельную самостоятельную группу и дают им следующее определение: неврогенная / невропатическая боль - это боль, возникающая вследствие первичного повреждения или дисфункции нервной системы (Merskey, Bogduk, 1994). Неврогенные болевые синдромы часто рассматривают как один из клинических парадоксов. У пациентов с частичной или полной потерей чувствительности, вызванной повреждением периферических нервов или структур ЦНС, часто отмечаются неприятные, в том числе и ярко выраженные болезненные ощущения в парализованной конечности. Как правило, подобное состояние возникает при вовлечении в патологический процесс образований, участвующих в проведении и восприятии болевых и температурных сигналов. Одним из доказательств этого положения являются клинические наблюдения, свидетельствующие об ухудшении болевой и/или температурной чувствительности у пациентов с неврогенными болевыми синдромами. Так, у пациентов с моно- или полиневропатиями в области постоянной болезненности помимо парестезии и дизестезии отмечаются повышение порогов на укол и ноцицептивный электрический стимул. У больных сирингомиелией выраженные боли появляются при распространении патологического процесса на дорсальные рога спинного мозга, при этом происходит снижение температурной и болевой чувствительности. У пациентов с рассеянным склерозом приступы болевых пароксизмов возникают при вовлечении в патологический процесс ноцицептивных афферентов тригеминального комплекса или афферентов спиноталамического тракта. Пациенты с "таламическими болями", возникающими после ишемических или геморрагических инсультов, отмечают снижение температурной и болевой чувствительности. В клинической практике термин "таламическая боль" часто используется как синоним центральной боли. Вместе с тем такие современные методы диагностики, как магнитно-резонансная томография, выявляют очаги повреждений при "таламическом синдроме" не только в ядрах таламуса, но и в структурах ствола мозга, среднего мозга, подкорковом белом веществе и церебральной коре. При этом наибольшая вероятность возникновения болевого синдрома отмечается у пациентов с повреждением структур соматосенсорной системы - латеральной части продолговатого мозга (синдром Валленберга - Захарченко), вентробазального комплекса таламуса, заднего бедра внутренней капсулы, постцентральной извилины коры больших полушарий и инсулярной коры.

Причинами повреждения периферической нервной системы могут быть метаболические нарушения, травма, интоксикации, инфекционный процесс, механическое сдавление.

Наиболее частыми причинами возникновения неврогенных болевых синдромов при повреждении структур ЦНС (в отечественной литературе такие болевые синдромы также называют центральными болями) считают травмы спинного и головного мозга, ишемические и геморрагические инсульты, приводящие к дефициту соматосенсорной чувствительности, демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз), сирингомиелия и др.

По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости хронических болевых синдромов в США, странах Западной Европы и России колеблется от 40 до 80 %, и эти показатели продолжают увеличиваться в связи с ростом травматизма. Среди хронических болевых синдромов наибольшее распространение получили головные боли, боли в спине, артриты, невропатические боли. Так, по данным G.J. Bennett (1998), полученным на популяции в 270 млн человек, болевая диабетическая полиневропатия наблюдается у 600 тыс. пациентов, постгерпетическая невралгия диагностируется в 500 тыс. случаев, боли при повреждении спинного мозга - у 120 тыс. пациентов, комплексный регионарный болевой синдром - у 100 тыс. пациентов, боли у пациентов с рассеянным склерозом - в 50 тыс. случаев, фантомно-болевой синдром - у 50 тыс. человек, постинсультная боль - в 30 тыс. случаев, тригеминальная невралгия - у 15 тыс. пациентов. Не менее чем в 75 % случаев неврогенные боли возникают у пациентов с сирингомиелией (Bouvie, 2005), у 5 % пациентов с травматическим повреждением нервов (Hansson, 2005). Болевые полиневропатии также наблюдаются у 25 % больных с узелковым периартериитом, у 10 % пациентов с ревматоидным артритом, в 5 % случаев при системной красной волчанке (Д.Р. Штульман и др., 2001). Кроме этого, 2–3 % больных, страдающих эпилепсией, испытывают боли во время ауры или при парциальных судорогах.

Клинические проявления неврогенной боли

Для диагностики неврогенной боли необходимо неврологическое обследование с оценкой состояния соматосенсорной чувствительности, моторной сферы и вегетативной иннервации. Независимо от этиологических факторов и уровня повреждения нервной системы клинические проявления неврогенной боли во многом схожи и характеризуются наличием спонтанной боли. Боль, описываемую пациентом в виде собственных жалоб, также называют стимулонезависимой болью. Стимулонезависимая боль может быть постоянной или пароксизмальной - в виде стреляющей, сдавливающей или жгучей боли. При неполном, частичном повреждении периферических нервов, сплетений или дорсальных спинномозговых корешков в большинстве случаев возникает острая периодическая пароксизмальная боль, подобная электрическому разряду, длящаяся несколько секунд. В условиях обширного или полного повреждения нервных проводников боли в денервированной области чаще имеют постоянный характер - в виде онемения, жжения, ломоты. Частыми симптомами у пациентов с неврогенными болевыми синдромами являются парестезии в виде спонтанно возникающих ощущений покалывания, онемения или "ползания мурашек" в зоне повреждения. Неврологическое обследование позволяет в зоне болезненности у пациентов с неврогенными болевыми синдромами обнаружить и изменения тактильной, температурной и болевой чувствительности в виде дизестезии, гиперпатии, аллодинии, которые также называют стимулозависимой болью. Извращение восприятия раздражений, когда тактильные или тепловые стимулы ощущаются пациентом как болевые или холодовые, называется дизестезией. Усиленное восприятие обычных стимулов, характеризующееся долго длящимися неприятными болезненными ощущениями после прекращения раздражения, относят к гиперпатии. Появление болевых ощущений в ответ на легкое механическое раздражение кисточкой кожных участков определяется как аллодиния.

В клинической картине неврогенных болевых синдромов могут наблюдаться трофические изменения кожи, подкожной клетчатки, волос, ногтей, мышечного тонуса или локальные вегетативные нарушения в виде припухлости тканей, изменения дермографизма, цвета и температуры кожи.

Развитие неврогенных болей может быть отсроченным и возникать не только в момент повреждения структур нервной системы, но и с некоторой задержкой. Это обусловлено происходящими структурно-функциональными изменениями в системе регуляции болевой чувствительности.

Патофизиология неврогенной боли

Патофизиологической основой неврогенных болевых синдромов являются нарушения, связанные с генерацией и проведением ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессы контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга.

Изменения в периферической нервной системе. Нарушение генерации импульсов в периферических нервах проявляется в виде эктопической активности (потенциалов действия чрезвычайно высокой амплитуды). Эти разряды возникают вследствие увеличения количества и изменения структуры натриевых каналов на мембране нервных волокон. Методом полимеразной цепной реакции установлено, что повреждение нервов сопровождается изменениями в регуляции экспрессии генов, кодирующих различные типы натриевых каналов, происходит снижение экспрессии мРНК для натриевых каналов типа Nav1.3 и увеличение мРНК для натриевых каналов типа NaN в нейронах дорсальных ганглиев при невропатической боли (J.A. Black et al., 2001). Как правило, изменение структуры и количества натриевых каналов на мембране нервных волокон регистрируется в зонах демиелинизации и регенерации нерва, невромах, а также в нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с поврежденными аксонами. Эктопические разряды, возникающие в этих зонах, могут активировать соседние волокна, создавая перекрестное возбуждение и усиливая афферентный ноцицептивный поток. Подобное перекрестное возбуждение волокон наблюдается только в условиях патологии и может служить основой для дизестезии и гиперпатии.

Вторая причина, которая лежит в основе болевых феноменов при повреждении периферических нервов волокон, это появление механочувствительности. В норме аксоны периферических нервов нечувствительны к механическим раздражениям. В условиях повреждения в ноцицепторах (периферических сенсорных нейронах с аксонами и дендритами, активируемых повреждающими стимулами) происходит синтез новых, нетипичных для них нейропептидов - галанина, вазоактивного интестинального полипептида, нейропептида Y, холецистокинина, которые существенно изменяют функциональные свойства нервных волокон. Это приводит к тому, что легкое растяжение нерва при движении или толчки от пульсирующей артерии способны активировать нервное волокно и стать причиной болевых пароксизмов.

Возникшая в результате повреждения нервных волокон длительная активность в ноцицепторах становится самостоятельным патогенным фактором. Активированные С-волокна секретируют из своих периферических окончаний в ткани нейрокинины (субстанция Р, нейрокинин А), которые способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов медиаторов воспаления - ПГЕ2, цитокинов и биогенных аминов. В результате в области болей развивается "нейрогенное воспаление", медиаторы которого (простагландины, брадикинин) еще больше повышают возбудимость ноцицептивных волокон, сенситизируя их и способствуя развитию гиперальгезии.

Изменения в центральной нервной системе. Повреждение периферических нервов или ноцицептивных структур спинного или головного мозга приводит к нарушению в центральной нервной системе механизмов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов и изменяет характер взаимодействия ноцицептивных структур между собой. Развитие неврогенного болевого синдрома сопровождается увеличением возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов в дорсальных рогах спинного мозга, в таламических ядрах, в соматосенсорной коре больших полушарий. Одновременно с повышением возбудимости нейронов повреждение периферических нервов приводит к гибели части ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Гибель нейронов в этих условиях обусловлена чрезмерным выбросом в синаптическую щель глутамата и нейрокининов, обладающих цитотоксическим действием. Развивающаяся вследствие этого транссинаптическая дегенерация наблюдается не только в дорсальных рогах спинного мозга, но и в ядрах таламуса и соматосенсорной коре больших полушарий. Последующее замещение погибших нейронов клетками глии способствует возникновению устойчивой деполяризации нейронов и повышению их возбудимости.

Одновременно с гибелью ноцицептивных нейронов возникает дефицит опиоидного, глицин- и ГАМКергического торможения, в результате чего происходит растормаживание нейронов и формируется длительная самоподдерживающаяся активность.

Дегенерация первичных терминалей и транссинаптическая гибель нейронов структур ЦНС инициирует пластические процессы, приводящие к новым межнейронным взаимодействиям. В условиях повышенной возбудимости нейронов и снижения торможения возникают агрегаты гиперактивных нейронов. Их формирование осуществляется синаптическими и несинаптическими механизмами. В условиях недостаточности торможения облегчаются синаптические межнейронные взаимодействия, происходит активация "молчащих" ранее неактивных синапсов и объединение близлежащих гиперактивных нейронов в единую сеть с самоподдерживающейся активностью. Такая реорганизация приводит к появлению стимулонезависимой боли. Дисрегуляционные процессы затрагивают не только первичное ноцицептивное реле, но и распространяются на высшие структуры системы болевой чувствительности. Контроль за проведением ноцицептивных импульсов со стороны супраспинальных антиноцицептивных структур при неврогенных болевых синдромах становится неэффективным. Поэтому для лечения данной патологии необходимы средства, обеспечивающие подавление патологической активности в периферических ноцицепторах и гипервозбудимых нейронах ЦНС.

Патогенетические принципы лечения неврогенной боли

Лечение неврогенных болевых синдромов представляет существенную трудность и должно быть комплексным, включающим в себя медикаментозные средства, методы психотерапии и рефлексотерапии. Лечебный алгоритм должен учитывать клиническую характеристику неврогенной боли, быть простым, безопасным и эффективным. Лекарственные средства назначаются на длительный срок, принимаются строго по расписанию в индивидуальной дозировке. Среди препаратов, обеспечивающих не симптоматическую, а патогенетическую коррекцию неврогенных болевых синдромов, на первый план выдвигаются антиконвульсанты, антидепрессанты и местные анестетики.

Многие из противосудорожных препаратов сочетают в себе два или даже три из вышеназванных способов влияния на возбудимость нейрональных мембран, в конечном счете обеспечивая торможение гиперактивированных нейронов.

Анальгетический эффект антиконвульсантов, осуществляющих преимущественно блокаду потенциалзависимых натриевых каналов (дифенин, карбамазепин), достигается торможением эктопических разрядов, возникающих в поврежденном нерве, и снижением возбудимости центральных нейронов. При этом предотвращение спонтанной генерации эктопических импульсов достигается концентрацией в 2–3 раза меньшей, чем необходимо для блокирования нормальных импульсов в неповрежденном нерве. Эффективность карбамазепина доказана у пациентов с тригеминальной невралгией, диабетической невропатией, фантомно-болевым синдромом, но не у пациентов с постгерпетической невралгией (М.С. Rowbotham, 2002). Дифенин (фенитоин) также устраняет болевые проявления у пациентов с невралгией тройничного нерва или с диабетической невропатией, однако он менее эффективен, чем карбамазепин, и в большей степени вызывает сонливость и двигательные расстройства (T.S. Jensen, 2002).

Ламотриджин, блокируя потенциалзависимые натриевые каналы, ограничивает выделение возбуждающих аминокислот из центральных терминалей ноцицепторов и тем самым снижает сенситизацию ноцицептивных нейронов. Его терапевтическая эффективность продемонстрирована у пациентов с невралгией тройничного нерва, диабетической невропатией, центральными болевыми синдромами.

Среди антиконвульсантов, усиливающих ГАМКергическое торможение, в клинике при лечении неврогенных болевых синдромов используют клоназепам и феназепам. Бензодиазепины (клоназепам, феназепам) увеличивают аффинитет ГАМК к своим рецепторам и тем самым усиливают торможение сенситизированных нейронов. Эффективность клоназепама и феназепама продемонстрирована у пациентов с невропатическими и центральными болевыми синдромами.

Около 10 лет в клинической практике применяется новый антиконвульсант - габапентин, который создавался как структурный аналог ГАМК. Точный механизм подавляющего действия габапентина на возбудимость нейронов до настоящего времени не установлен. Вместе с тем показано, что габапентин взаимодействует с α2δ-субъединицами потенциалзависимых Са2+-каналов и тормозит вход ионов Са2+, тем самым снижая выброс глутамата из пресинаптических центральных терминалей, что приводит к уменьшению возбудимости ноцицептивных нейронов спинного мозга. Одновременно препарат модулирует активность NMDA-рецепторов и снижает активность Na+-каналов. Важным является также тот факт, что габапентин не взаимодействует с ГАМК-α- и ГАМК-β-рецепторами, рецепторами к глицину, норадренергическими и холинергическими рецепторами, что позволяет его использовать в сочетании с другими лекарственными препаратами.

Высокая терапевтическая эффективность габапентина была продемонстрирована в широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с болевой диабетической невропатией, постгерпетической невралгией, центральными болевыми синдромами (при травматическом повреждении спинного мозга и у пациентов с рассеянным склерозом). Положительный терапевтический результат габапентина был также показан у пациентов с посттравматической невропатией, тригеминальной невралгией, SUNCT-синдромом и комплексным регионарным болевым синдромом. Габапентин может быть также с успехом использован для профилактики и лечения мигрени, кластерной головной боли. Препарат обычно хорошо переносится и имеет мягкий профиль побочных эффектов (могут возникать сонливость и головокружение).

Пиковая концентрация габапентина в плазме достигается через 2–3 ч после приема. Период полувыведения составляет 5–7 ч, поэтому интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч. Прием пищи не влияет на фармакокинетику габапентина. В случае необходимости приема антацидов габапентин желательно принимать не ранее чем через 2 часа после их употребления. Габапентин не метаболизируется в печени, не связывается с плазменными белками, экскретируется почками, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Его биодоступность составляет не менее 60 %. При нарушении функции почек дозу габапентина подбирают с учетом клиренса креатинина.

Среди имеющихся препаратов заслуживает внимания Тебантин - габапентин компании "Гедеон Рихтер А.О.". Тебантин обладает высокой эффективностью и оптимальным соотношением качество / стоимость.

Терапевтическая суточная доза Тебантина при всех формах неврогенной боли составляет 1800–3600 мг/сут. и достигается в течение 4 недель в соответствии с желаемым обезболиванием и возможными побочными эффектами. Препарат принимают 3 раза в сутки по следующей схеме: 1-я неделя - 900 мг/сут., 2-я неделя - 1800 мг/сут., 3-я неделя - 2400 мг/сут., 4-я неделя - 3600 мг/сут.

Вторую группу препаратов, рекомендуемых для лечения неврогенной боли, составляют антидепрессанты. Среди них наибольшей анальгетической эффективностью при лечении неврогенных болевых синдромов обладают трициклические антидепрессанты. Доказано превосходство амитриптилина над зимеледином (селективный блокатор обратного захвата серотонина) или мапротилином (селективный блокатор обратного захвата норадреналина) у пациентов с болевой диабетической невропатией.

Механизмы, опосредующие анальгетические эффекты антидепрессантов при терапии неврогенных болевых синдромов, включают не только активацию нисходящих супраспинальных серотонин- и норадреналинергических антиноцицептивных систем. Экспериментально установлено, что амитриптилин способен также блокировать каналы для ионов Na+ как в периферических нервных волокнах, так и на мембране нейронов. Данное свойство амитриптилина обеспечивает торможение эктопической активности, которая является причиной не только стимулозависимых болезненных ощущений (гиперпатия, дизестезия), но и стимулонезависимых болевых пароксизмов у пациентов с болевыми невропатиями. В связи с этим устоявшееся мнение об использовании амитриптилина у пациентов с неврогенными болевыми синдромами для лечения жгучих болей в настоящее время пересматривается, и амитриптилин также может быть рекомендован для купирования острых пароксизмальных болей.

Положительный результат при лечении невропатических болевых синдромов достигается и при локальном (местном) использовании местных анестетиков, которые, блокируя Na+-каналы, подавляют эктопическую импульсацию в поврежденных периферических нервах и устраняют болевую симптоматику. Местные анестетики могут быть использованы не только в инъекционных формах, но и в виде геля или пластырей, наносимых на кожу в области зоны болезненности. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях высокая терапевтическая эффективность местных анестетиков (лидокаина) была доказана при постгерпетической невралгии, болевой диабетической полиневропатии, комплексном регионарном болевом синдроме, при постторакотомических и постмастэктомических болях у пациентов с радикулопатиями. Показан также положительный терапевтический эффект при внутривенном введении лидокаина для купирования центральных болей вследствие повреждения структур спинного и головного мозга.

Многие клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о резистентности неврогенных болевых синдромов к терапии опиоидами. Возможной причиной этой устойчивости считают уменьшение количества опиоидных рецепторов в дорсальных рогах спинного мозга. Кроме того, неврогенные болевые синдромы требуют проведения длительной курсовой терапии, и, следовательно, назначение высоких доз опиоидов существенно повышает риск развития толерантности, зависимости и нейротоксичности, проявляющейся миоклональными судорогами, гипералгезией и галлюцинациями. Исключением среди анальгетиков центрального действия является трамадол. Клиническая эффективность трамадола в купировании боли и аллодинии проверялась в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с болевыми полиневропатиями различного генеза.

Заключение

Неврогенные болевые синдромы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, различающихся между собой как по причине возникновения, так и по клиническим проявлениям. Среди основных причин неврогенных болевых синдромов выделяют: травмы периферических и центральных отделов нервной системы, вирусные инфекции, туннельные синдромы, метаболические нарушения, инсульты. Разнообразие причин развития неврогенных болевых синдромов и клинических проявлений создает значительные проблемы при лечении данной патологии. При лечении неврогенных болевых синдромов должен быть использован индивидуальный подход, основанный на понимании патофизиологических механизмов, отражающих особенности клинической симптоматики.