Ключевые вопросы ведения больного с рассеянным склерозом: вызовы и ответы

С.П. МОСКОВКО Кафедра нервных болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Резюме

В статье приведено описание основных механизмов развития рассеянного склероза, рассмотрены свойства и возможности одного из лидеров превентивной терапии этого заболевания - глатирамера ацетата (Копаксон производства "Teva Pharmaceutical Industries, Ltd."). Краткий анализ данных, касающихся применения Копаксона, показывает, что препарат при его хорошей переносимости, минимальном числе побочных эффектов и высокой склонности больных к длительной терапии обладает отчетливыми качествами эффективного средства при ремитирующем течении рассеянного склероза и обоснованно может быть рекомендован в качестве терапии выбора для этой категории больных.

Ключевые слова

рассеянный склероз, превентивная терапия, Копаксон.

Рассеянный склероз (РС) уже с момента его идентификации как отдельной нозологической сущности вызывает особое отношение у неврологов: заболевание многолико и изменчиво, способно иметь различные формы клинических проявлений и менять рисунок развития, то мимикрируя под остро или подостро прогрессирующее воспалительное поражение мозга, даже под инсультный паттерн, то совершенно напоминая мягкую дегенерацию с почти стационарным, много лет не меняющимся течением.

Такое непостоянство и клиническая изменчивость объясняются не только индивидуальным разнообразием поражения элементов нервной системы, но и главным образом комплексным характером патогенеза заболевания. Именно комплексным, а не сложным, как принято говорить. "Сложность" патогенеза подразумевает его непонятость до конца в настоящий момент - и в отношении причинности, и в отношении ключевых звеньев, последовательных и зависимых одно от другого. Указание же на комплексный характер механизмов патогенеза имеет в виду прежде всего их амбивалентность, разнонаправленность действия одного и того же механизма в определенный момент времени, зависимость направления действия от совокупности складывающихся к этому моменту разнообразных обстоятельств и способность заболевания в конечном итоге резко менять направление и способ своего развития.

Открытия в области иммунопатологии и данные нейровизуализационных наблюдений в последние годы значительно изменили представления о сущности процессов, лежащих в основе патогенеза РС. Традиционно он представлялся как воспалительное, демиелинизирующее, органоспецифическое, аутоиммунное заболевание. И логично было бы предполагать, что противовоспалительная терапия должна всегда или почти всегда оказывать свое положительное действие. Однако стало достаточно очевидным, что активность воспалительного процесса в нервной системе (безусловно, одного из специфических для болезни и определяющих процессов) не всегда совпадает и не всегда отражает активность заболевания вообще и противовоспалительная терапия в ряде случаев не дает ожидаемого результата. Более того, углубленное изучение процесса демиелинизации показало, что лишь часть его имеет отношение к истинному иммунному воспалению, в котором активное участие принимают Т-лимфоциты, макрофаги и/или взаимодействия антител и комплемента. Другой же тип демиелинизации кажется вторичным по отношению к апоптозу олигодендроцитов, и, таким образом, воспаление не является единственным подлежащим патогенетическим процессом.

Другой ключевой чертой РС является аксональная дегенерация. С одной стороны, аксональная дегенерация является как бы конечным пунктом поражения проводниковых структур мозга, необратимого по своей сути и ответственного за стойкий неврологический дефицит, т.е. отдаленным результатом воспалительного поражения белого вещества мозга и вторичным - по отношению к демиелинизации. С другой стороны, аксональная дегенерация может быть первичным процессом при РС (особенно при первично прогредиентной форме течения). Во всяком случае, современные данные МРТ-исследований при РС с применением новых технологий получения изображения (отношение магнетизации переноса и N-метил-аспартат как маркер аксонов in vivo в дополнение к таким показателям, как "черные дыры" и степень атрофии коры и мозга в целом) указывают на то, что аксональное поражение проявляется уже на самых начальных стадиях развития РС и при различных типах клинического течения.

Третий ключевой вопрос относительно РС, который начали ставить сравнительно недавно, - возможность нейропротекции. Вообще этот термин имеет сложную этимологию и непростой генез. Смысл, вкладываемый в понятие "нейропротекция", разнится. Можно представить себе нейропротекцию как некий "бронежилет", надеваемый на клетки или волокна с целью их защиты от вредоносных воздействий. Можно предположить воздействия на ключевые механизмы развития заболевания, непосредственно приводящие к гибели нейронов или волокон, их оболочек, клеток нейроглии, т.е. вмешательства, прерывающие на каком-то этапе разрушительный каскад. Но можно считать нейропротекцией любые воздействия на процесс вне зависимости от фазы, направленности или интимного механизма, но означающие отсрочку во времени наступления каких-либо событий или обозначенных конечных точек. Другими словами, широкая трактовка термина предполагает оценку конечного результата и времени его наступления.

В этом смысле противорецидивная терапия при РС, уменьшающая вероятность возникновения экзацербаций и за счет урежения эпизодов повреждения нервной системы снижающая и отдаляющая наступление стадии необратимых изменений, также может считаться нейропротективной, как и своевременно проведенная противовоспалительная терапия при очередной экзацербации (пульс-терапия метилпреднизолоном), поскольку она способна минимизировать последствия текущего воспалительного повреждения. Но нейропротективной может оказаться и терапия, направленная на стимуляцию репаративных процессов организма, и мозга в особенности. Речь идет об особенно перспективном направлении - увеличении продукции естественных нейротрофических факторов, таких как BDNF и GDNF (нейротрофические факторы мозгового или глиального происхождения). В нормальных условиях их невозможно вводить каким-либо оправданным длительным способом в мозг, особенно в очаги повреждения (а в случае с множественностью и рассеянностью очагов при РС это вообще нереально по определению). Поэтому считается весьма обнадеживающим подходом возможность стимулировать выработку этих веществ непосредственно в мозге, пораженном заболеванием.

В итоге основные вопросы или вызовы, которые бросает заболевание, можно кратко сформулировать в виде концепции прогрессирования, являющегося главным признаком заболевания и, независимо от подлежащих разнообразных механизмов, основной целью терапии. В идеале лекарственное средство, способное воздействовать на различные звенья патогенеза, обладающее плюрипотентными возможностями и, в конце концов, замедляющее общее прогрессирование заболевания, могло бы стать основой терапии, препаратом выбора в подавляющем числе случаев. Далее, в контексте указанных выше соображений попробуем рассмотреть свойства и возможности одного из лидеров превентивной терапии РС - глатирамера ацетата (Копаксон производства "Teva Pharmaceutical Industries, Ltd."). Эти возможности прослеживаются как в экспериментальных исследованиях, так и, что более важно, в контролируемых клинических испытаниях, а также в десятках тысяч наблюдений за больными, проведенных в последние десятилетия. На текущий момент литература, посвященная различным аспектам применения препарата, насчитывает свыше 164 000 источников (результат поиска в Интернете по ключевым словам "glatiramer acetate"). Поэтому всеобъемлющий обзор такой клинической проблемы сделать невозможно, но необходимо расставить основные акценты.

Основным и первичным показанием для назначения глатирамера ацетата (далее - Копаксона) при РС является предупреждение прогрессирования заболевания путем уменьшения числа новых обострений при ремиттирующем типе течения заболевания. В этом смысле доказательная база полезности назначения Копаксона более чем убедительна. Длительное наблюдение (от 3 до 10 лет) за больными в условиях плацебо-контролируемых исследований показывает, что лечение Копаксоном достоверно снижает количество обострений и уменьшает темп накопления стойких инвалидизирующих симптомов [1, 2]. Cообщение о 10-летнем наблюдении за больными, представленное на 56-й ежегодной конференции Американской академии неврологии (24–30 апреля 2004 г.), акцентирует внимание на том, что 2/3 больных, находящихся на терапии Копаксоном, оставались в стабильном состоянии или даже отмечали его улучшение по сравнению с исходным. 90 % из них за 10 лет не достигли оценки 6,0 баллов по шкале EDSS (грубое ограничение возможности ходьбы и самообслуживания). В то же время 50 % из 47 больных наблюдаемой группы, по разным причинам прекратившие терапию, в среднем за 4,5 года достигли такой оценки степени инвалидизации.

В ряде исследований продемонстрирован положительный эффект Копаксона не только на конечные клинические точки (число обострений и степень инвалидизации), но и на суррогатный показатель - количество новых очаговых поражений белого вещества в режиме Т2 на МРТ и количество свежих воспалительных очагов, оцениваемое посредством усиления изображения гадолинием [2, 3]. Но более важным представляется другое - способность Копаксона воздействовать на иную сторону двойственной природы РС, а именно на процессы аксонального поражения.

Как указывалось выше, повреждение аксонов стало привлекать все большее внимание в последнее время (хотя было отмечено еще в начале изучения заболевания Ж.М. Шарко!), поскольку степень необратимой инвалидизации больше коррелирует с этим процессом и атрофией мозга, чем с непосредственно явлениями демиелинизации [4]. Маркером же аксонального повреждения являются участки гипоинтенсивности при МРТ-исследовании в режиме изображения Т1. Эти положения хорошо проиллюстрированы при длительных наблюдениях с регулярным МРТ-контролем [5–7] и подтверждены сравнением с биопсийным материалом [8].

Лечение Копаксоном демонстрирует отчетливое замедление прогрессирования мозговой атрофии и вовлечения очагов демиелинизирующего повреждения в формирование "черных дыр" на МРТ (Т1-взвешенное изображение) [9]. Это имеет непосредственное отношение к так называемому клинико-радиологическому парадоксу при РС - некоему несоответствию клинических данных и находок на МРТ-изображениях. Имеется в виду, что принятые критерии оценки степени поражения мозга по количеству Т2-очагов или активных очагов, выявляемых при усилении гадолинием, не вполне адекватны общей оценке заболевания, степени его развития и степени инвалидизации больного, а также прогнозу его состояния. Измерение степени атрофии или площади "черных дыр" является методологически более сложным, однако факт воздействия на этот необратимый по определению процесс чрезвычайно важен именно с точки зрения долгосрочного прогноза заболевания [10].

В итоге двойного воздействия - и на процесс воспаления, и на прогрессирование аксональной дегенерации можно представить эффект Копаксона в организме как нейропротективный. Его механизмы остаются неясными, но высказанные в последнее время гипотезы, основанные на экспериментальных данных, кажутся очень перспективными. Во-первых, выясняется, что роль Т-лимфоцитов в процессе развития заболевания двойственная: они не только ответственны за инициацию процесса воспаления в нервной ткани (традиционная схема патогенеза подразумевает активацию чувствительных к мозговым антигенам Т-клеток и их миграцию в нервную ткань), но и одновременно являются фактором, необходимым для процессов ремиелинизации, т.е. восстановления в первичных очагах повреждения [11]. Специфическая активация Т-лимфоцитов приводит к повышению продукции нейротрофических факторов этими клетками (BDNF), проникающими в очаг поражения. В опытах на животных моделях и на культурах человеческих клеток показано, что глатирамера ацетат способен особым образом активировать Т-лимфоциты, чувствительные к мозговым антигенам, заставляя их продуцировать нейрозащитные трофические факторы [11, 12]. Такое двойное воздействие на механизмы иммунного ответа, скорее модулирующее, чем формально активирующее или тормозящее, делает применение Копаксона оправданным и с точки зрения восстановления функций, а не только по соображениям замедления прогрессирования.

Интересен и симптоматический эффект иммуномодуляторной терапии Копаксоном. Одним из наиболее частых проявлений заболевания, стойким и чрезвычайно плохо переносящимся больными, является ощущение слабости и утомляемости. Некоторые больные позитивно реагируют на применение амантадинов, но эффект может быть нестойким. Недавнее сравнительное исследование воздействия иммуномодулирующей терапии на утомляемость [13], сопоставляющее эффекты бета-интерферонов и Копаксона, продемонстрировало, что последний в два раза сильнее устраняет субъективное ощущение утомляемости и слабости уже в течение первых 6 месяцев терапии. Механизм может быть достаточно сложным, но если привлечь к объяснению вышеизложенные соображения о стимуляции продукции нейротрофических факторов, то вполне можно представить вероятные причины наблюдаемых клинических эффектов.

Очень обнадеживающие данные получены в результате пилотных исследований комбинированного применения Копаксона, например с митоксантроном при особо агрессивном течении ремиттирующего РС. Эта комбинация названа "фантастически обнадеживающей" на 20-м конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованиям при рассеянном склерозе (6–9 октября 2004, Вена, Австрия). Вероятно, мультипликация механизмов воздействия на процесс действительно может дать необходимый результат, который уже возможно рассматривать в категории "приостановление течения процесса". Такая перспектива - это уже огромный шаг вперед.

В сегодняшней перспективе применения противорецидивной терапии важен фактор выбора между доказанными по действенности препаратами. Этот вопрос сложен и во многом зависит от исходной точки зрения, личного опыта врача или взвешивания многих аспектов применения препаратов - удобства использования, побочных эффектов терапии, переносимости и т.п. Немаловажную роль выполняет и анализ литературы, сравнительных исследований. Многие подобные исследования еще продолжаются, и результаты в скором времени появятся, они не только помогут определить преимущества одного типа терапии перед другим, но и, возможно, выделят более четко показания к каждому из видов, что обеспечит максимальную эффективность. Большинство имеющихся данных подтверждает эффективность относительно профилактики обострений как интерферонов, так и Копаксона, но следует обратить внимание на сведения, предоставленные Национальным исследованием иммуномодулирующей терапии в Аргентине (в Аргентине недавно началось довольно широкое применение подобной терапии - ситуация, подобная той, которая складывается в Украине). Сравнение трех типов интерферонов и Копаксона показало их эффективность, но наиболее сильное (и статистически значимое) воздействие на снижение частоты ежегодных обострений оказал последний [13]. Возможно, в будущем при более тщательном выделении подтипов пациентов эффективность терапии окажется еще более высокой, и тогда очевидными станут те стороны действия препарата, которые пока проявляются в виде тенденций, в том числе нейропротективная активность и восстановительный потенциал.

Во всяком случае, краткий анализ данных, касающихся применения Копаксона, показывает, что препарат при его хорошей переносимости, минимальном числе побочных эффектов и высокой склонности больных к длительной терапии обладает отчетливыми качествами эффективного средства при ремиттирующем течении рассеянного склероза и обоснованно может быть рекомендован в качестве терапии выбора для этой категории больных. Вызовы, которые бросает болезнь, вполне находят ответы в виде такой патогенетической терапии. Это дает основания для оптимистического взгляда в будущее.

Литература
1. Johnson K.P. and the Copolymer 1 Study Group. Efficasy of glatiramer acetate (Copaxone) on multiple sclerosis disability is confirmed by analysis with the integrated disability status scale (IDSS) // Neurology. - 1998. - A62-A63 (Abstract).
2. Johnson K.P., Brooks B.R., Ford C.C., Goodman A. et al. Sustained clinical benefit of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years // Multiple sclerosis. - 2000. - Vol. 6. - P. 255-266.
3. Ge T. et al. Glatiramer aceate (Copaxone) treatment in relapsing-remitting MS: Quantitative MR assessment // Neurology. - 2000. - Vol. 54. - P. 813-817.
4. Trapp B.D., Peterson J., Ransohoff R.M., Rudick R. et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis // New Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338, № 5. - P. 278-285.
5. De Stefano N., Matthews P.M., Fu L., Narayanan S. et al. Axonal damage correlates with disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results of longitudinal magnetic resonance spectroscopy study // Brain. - 1998. - Vol. 121, № 8. - P. 1469-1477.
6. Sailer M., Losseff N.A., Wang L., Gawne-Cain M.L. et al. T1 lesion load and cerebral atrophy as a marker for clinical progression in patients with multiple sclerosis. A prospective 18 month follow-up study // Europ. J. Neurol. - 2001. - Vol. 8. - P. 37-42.
7. Bagnato F., Jeffries N., Richert N.D., Stone R. et al. Evolution of T1 black holes in patients with multiple sclerosis imaged monthly for 4 years // Brain. - 2003. - Vol. 126, № 8. - P. 1782-1789.
8. Bitsch A., Kuhlmann T., Stadelmann C., Lassmann H. et al. A longitudinal MRI study of histopathologically defined hypointense multiple sclerosis lesions // Ann. Neurol. - 2001. - Vol. 49. - P. 793-796.
9. Filippi M., Rovaris M., Rocca M.A. et al. Glatiramer acetete reduces the proportion of new MR lesions evolving into "black holes" // Neurology. - 2001. - Vol. 57. - P. 731-733.
10. Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited // Current Opinion in Neurology. - 2002. - Vol. 15. - P. 239-245.
11. Kreitman R.R., Blanchette F. On the horizon: possible neuroprotective role for glatiramer acetate // Multiple Sclerosis. - 2004. - Vol. 10. - S81-S89.
12. Ziemssen T., Kumphel T., Klinkert W., Neuhaus O., Hohlfeld R. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy // Brain. - 2002. - Vol. 125, № 11. - P. 2381-2391.
13. Carra A., Onaha P., Sinay V., Alvarez F. et al. A retrospective, observational study comparing the four available immunomodulatory treatments for relapsing-remitting multiple sclerosis // Europ. J. Neurol. - 2003. - Vol. 10. - P. 671-676.