Системный тромболизис с ультразвуковым усилением при остром ишемическом инсульте /Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke/

Andrei V. ALEXANDROV, M.D., Carlos A. MOLINA, M.D., James C. GROTTA, M.D., Zsolt GARAMI, M.D., Shiela R. FORD, R.N., Jose ALVAREZ-SABIN, M.D., Joan MONTANER, M.D., Maher SAQQUR, M.D., Andrew M. DEMCHUK, M.D., Lemuel A. MOYE, M.D., Ph.D., Michael D. HILL, M.D., Anne W. WOJNER, Ph.D., for the CLOTBUST Investigators

Резюме

Использование транскраниальной допплерографии у пациентов с острым ишемическим инсультом ускоряло артериальную t-PA-индуцированную реканализацию с незначительным ускорением выздоровления по сравнению с применением плацебо.

Цель. Транскраниальная допплеросонография, действуя на завершенное острое нарушение мозгового кровообращения, должна усиливать влияние тканевого активатора плазминогена (t-PA) на тромб. Нашей целью было установить, может ли ультрасонография усиливать тромболитическую активность t-PA.

Методы

Всем пациентам с острым ишемическим инсультом в бассейне СМА в течение трех часов от момента появления симптоматики мы проводили в/в введение t-PA. Мы разделили пациентов на две группы: в одной проводилась 2-МГц транскраниальная допплероультрасонография (обследуемая группа), в другой группе (контрольной) применяли плацебо.

Первой конечной точкой исследования было выявление полной реканализации с помощью транскраниальной допплеросонографии или неблагоприятный клинический исход. Второй конечной точкой было выздоровление в течение 24 часов, благоприятный исход в течение 3 месяцев или же смерть в течение 3 месяцев.

У половины пациентов с ишемическим инсультом, несмотря на использование в/в введения тканевого активатора плазминогена (t-PA), сохранялись умеренные или выраженные нарушения. В большинстве случаев причинами неполного выздоровления были изначально тяжелый ишемический инсульт и медленный или неполный тромболизис. Успех применения тромболизиса зависел от доставки t-PA к тромбу по кровеносному руслу в обход закупоренного сосуда.

В эксперименте ультразвук усиливал активность фибринолизина в течение нескольких минут после подведения его к тромбу или к крови, содержащей t-PA. Механизм тромболизиса с ультразвуковым усилением включает в себя улучшение транспортировки лекарственного препарата, обратимое нарушение структуры фибрина и повышение связывания t-PA с фибрином при условии колебаний ультразвуковых частот от кГц до того уровня, который обычно используется с диагностической целью. Хотя частота в кГЦ дает минимальное повреждение, комбинирование t-PA и экспериментальной кГц-доставляющей системы приводит к высокому риску внутримозговых кровоизлияний у пациентов с ишемическим инсультом. Диагностическая 2-МГц транскраниальная допплероультрасонография обычно применяется у пациентов с инсультом для визуализации внутримозговых артерий. Транскраниальный допплер позволяет увидеть исходное состояние кровотока и обнаружить внутримозговые тромбы с помощью волн различных форм.

В пилотных исследованиях мы выяснили, что полная реканализация сочетается с клиническим выздоровлением от инсульта во время воздействия транскраниальной допплерографии на кровоток после инфузии t-PA в большей степени, чем ожидалось. Поэтому мы представили рандомизированное исследование, предварительно проведя оценку уровня реканализации и клинического выздоровления при использовании инфузии t-PA c длительным мониторингом или без него с помощью допплеровской ультрасонографии. Наше предположение состояло в том, что продолжительное использование диагностической ультрасонографии не дает результатов при большом числе симптоматических внутримозговых кровоизлияний, но что оно может способствовать реканализации и клиническому выздоровлению от ишемического инсульта. Целью 2-й фазы исследования было определить безопасность и биологическую активность этого метода, а также дать оценку потенциальной клинической пользы относительно планирования эффективности следующей фазы исследования.

Дизайн исследования

Исследование CLOТBUST (комбинированный тромболизис при ишемии мозга с использованием транскраниальной ультрасонографии и системного t-PA) было 2-й фазой мультицентрового рандомизированного клинического исследования. Пациенты получали в/в инъекции стандартного t-PA (т.е. 0,9 мг/кг массы тела (max = 90 мг); 10 % этой дозы вводили болюсно, а 90 % - капельно). Лечение проводилось в течение первых трех часов после начала симптоматики инсульта с использованием продолжительного мониторинга с помощью транскраниальной допплеровской ультрасонографии (основная группа) или плацебо-мониторинга (контрольная группа).

Лечащие врачи назначали t-PA в соответствии с общепринятыми показаниями, независимо от результатов ультрасонографии. У пациентов, отобранных для исследования CLOТBUST, также имелась обструкция в средней мозговой артерии, которая была подтверждена на допплеровской сонографии перед тем, как назначался t-PA. Опытные врачи-сонографисты диагностировали эту окклюзию с использованием предварительно утвержденных критериев, включая систему TIBI (тромболизис при ишемии мозга). По шкале TIBI острая окклюзия представлена следующими формами кровотока: отсутствие кровотока, минимальный, ниже среднего, неполный резидуальный кровоток. Перед началом проведения исследования сонографисты сдали компьютерный экзамен (на ≥ 90 % вопросов они должны были дать правильные ответы) по интерпретации шкалы TIBI. В проспективном мультицентровом исследовании наши критерии определения окклюзии средней мозговой артерии с помощью допплеровской ультрасонографии были на 90 % точными по сравнению с результатами инвазивной ангиографии. Мы использовали аппарат для транскраниальной допплеровской ультрасонографии с глубиной инсонации 45 мм и более для выявления проксимальной окклюзии средней мозговой артерии и с глубиной инсонации 30–45 мм для дистальной окклюзии. У выбранных для исследования пациентов кровоток в средней мозговой артерии был нарушен - на уровне 1-й, 2-й или 3-й отметки по шкале TIBI (5-я отметка означает полную окклюзию) - перед тем, как было назначено болюсное в/в ведение t-PA.

Протокол исследования

На проведение каждого клинического исследования было получено разрешение от научного общества. От каждого испытуемого было получено письменное согласие на участие в исследовании. Каждому пациенту был установлен датчик над височной костью под постоянным углом и закреплен там с помощью стандартного каркаса (серия Марка, технология Спенсера). Глубина резидуального кровотока отражалась в виде сигнала высокого качества на дисплее согласно шкале TIBI. Использовались мощные аппараты Допплера (PDM 100, технологии Спенсера), также разрешалось использовать портативные транскраниальные допплеровские аппараты. Все они были оснащены 2-МГц пульсовыми волновыми диагностическими датчиками, предоставленными FDA.

Всех пациентов распределили на 2 группы: основную и контрольную. В обеих группах у 10 пациентов была представлена рандомизация 1:1. В основной группе перед в/в болюсным введением в течение 2 часов t-PA выполнялась ультрасонография. Излучатель был настроен на максимальный уровень глубины инсонации, однако не достигал максимально дозволенного FDA уровня 750 mB. Пробная частота, или пропускная способность инсонатора, была включена на 3–6 мм для мощных аппаратов и на 10–15 мм для других одноканальных аппаратов Допплера. Для пациентов контрольной группы датчик был включен на неактивный канал без продолжительной инсонации. При этом лечащие врачи не знали результатов сонографии в обеих группах. Это было сделано для того, чтобы обеспечить слепое исследование. Дальнейшие детали слепого исследования были опубликованы ранее.

В обеих группах дальнейшее исследование проводилось на 30-й, 60-й, 90-й и 120-й минутах после болюсного в/в введения t-PA. Реканализация артерии была очевидной на допплерографии и оценивалась по системе TIBI.

Было установлено, что при уровне кровотока 5 по шкале TIBI отмечалась полная реканализация средней мозговой артерии.

Сопутствующий и персистирующий выраженный стеноз или окклюзию проксимальной части внутренней сонной артерии определили с помощью дуплексной каротидной ультрасонографии или ангиографии. При таких условиях у пациентов реканализация средней мозговой артерии была достаточно выраженной, чтобы ее увидеть при допплеровской ультрасонографии, но в режимах М1 и М2 были выявлены волны с малым сопротивлением, при кровотоке более чем 20 см/сек.

Эти критерии соответствуют кровотоку 3-й степени по ангиографической шкале тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), в средней мозговой артерии его уровень составляет 90 %. Шкала TIMI - это ангиографическая шкала для коронарных церебральных сосудов, показывающая 3 степени выраженности необструктивного кровотока в пораженные ткани с проксимальным резидуальным восстановлением просвета артерии или без него после применения тромболизиса. Главный исследователь также выявил цифровые формы волн, что подтвердило данные каждого пункта исследования.

При 1–5-й степени кровотока по шкале TIBI отмечалась частичная реканализация. Реокклюзия отмечалась, если кровоток был хотя бы 1-й степени.

Лечащие врачи оценивали неврологический статус у пациентов на 30-й, 60-й, 90-й и 120-й минутах и через 24 часа по шкале Национального института здоровья (NIHSS). Через 3-месячный срок использовались шкалы Рэнкина.

Конечные результаты исследования

Данные конечные результаты были получены при полной реканализации по критериям TIBI или при клиническом выздоровлении. Раннее клиническое выздоровление определялось исчезновением 10 или более пунктов NIHSS, а случайное выздоровление - 3 или менее пунктами по шкале NIHSS в течение 2 часов после назначения болюсного введения t-PA.

В случае если не было ранней реканализации, согласно протоколу исследования CLOТBUST, разрешалась немедленная госпитализация пациента в ангиографическое отделение для проведения внутриартериального вмешательства. Участие пациентов в других клинических исследованиях запрещалось.

В некоторых случаях первичным конечным результатом было внутримозговое кровоизлияние с клиническим ухудшением (по шкале NIHSS ≥ 4) в течение 72 часов с момента начала заболевания. Вторичным исходом было клиническое выздоровление в течение 24 часов, по шкале NIHSS его уровень составлял 10 или более, а по тотальной шкале NIHSS - 3 или менее, благоприятный прогноз по истечении 3 месяцев (по шкалам Рэнкина от 0 до 1) и летальный исход в течение срока до 3 месяцев после лечения.

Статистический анализ

Перед началом исследования мы установили, что из 126 пациентов, разделенных на 2 группы (по 63 человека в каждой), у 20 % будет абсолютный положительный результат в течение 2 часов после болюсного введения t-PA (ошибка 0,05).

Шкала TIBI стала непригодной на 120-й минуте у 7 пациентов (3 в контрольной группе и 4 - в основной группе), так как этим пациентам проводилась церебральная ангиография. В таких случаях шкала TIBI применялась на 60-й минуте (у 5 пациентов) и на 90-й минуте (у 2 пациентов). У 6 пациентов был выявлен недостаточный базальный уровень глюкозы с использованием модели внутренней регрессии, которая основана на таких критериях, как возраст, пол, наличие или отсутствие диабета, время от начала симптоматики до начала лечения, наличие или отсутствие АГ. Промежуточные анализы выявили у каждого 10-го пациента симптомы внутричерепного кровоизлияния. Для обобщения данных использовалось статистическое описание. Равенство пропорций сравнивалось при использовании прямых тестов Фишера и квадрантного теста. Регрессивные логистические модели использовались для определения вариабельности и оценки различных лечебных центров, пола, возраста, шкалы NIHSS, времени от начала заболевания до момента введения t-PA, базальной шкалы TIBI, концентрации глюкозы. Во всех анализах использовались общепринятые уровни статистического описания (α = 0,05) и двусторонние тесты.

Результаты

Всем 126 пациентам был назначен в/в t-PA: 63 больным проводился длительный мониторинг (основная группа, средняя шкала NIHSS перед в/в болюсным введением t-PA; 84 % - уровень 10 или выше по шкалам) и 63 пациента составляли контрольную группу (средняя шкала NIHSS, 83 % - уровень 10 или выше по шкалам). Показатели перед назначением лечения в 2 группах были одинаковыми.

Более того, одночасовой контроль проводился у 99 % пациентов, двухчасовой - у 96 %, трехмесячный контроль проводился у 97 % пациентов. Никто из пациентов не был исключен из исследования. Во время ультрасонографии не было отмечено каких-либо нежелательных эффектов. Причины неполной оценки включали в себя интубацию при тяжелом инсульте и переход к ургентной диагностической ангиографии.

11 пациентам из контрольной группы (18 %) и 9 пациентам из основной группы (14 %) проводился дополнительный артериальный тромболизис с механическим удалением тромба, различия в исходах заболевания у пациентов не определились проведением данного вмешательства. Все пациенты, у которых отмечалось ухудшение состояния до 4 пунктов соответственно шкале NIHSS в течение 2 часов после в/в болюсного введения t-PA (по 5 пациентов в каждой группе, 8 %), проходили в ургентном порядке КТ головного мозга без использования контрастного вещества. На КТ внутримозговое кровоизлияние не было выявлено.

Повторная КТ или МРТ проводилась в течение 5–72 часов после начала симптоматики.

Клинически внутримозговое кровоизлияние диагностировано у 3 пациентов основной группы и у 3 пациентов контрольной группы (4,8 %, отличия по риску 0,0 %, 95 % доверительный интервал отличий по риску от –0,07 до +0,07 %). Ни у одного пациента не диагностировано внутримозговое кровоизлияние перед проведением внутриартериальной ангиографии. В каждой группе было выявлено клинически по 1 случаю внутримозговой гематомы после проведения внутрисосудистого вмешательства. Если не принимать во внимание этих больных, то в обеих группах клинически диагностировано внутримозговое кровоизлияние у 2 из 62 пациентов (3 %).

Через два часа после назначения болюсно t-PA первичные сочетанные результаты отмечались у 31 пациента в основной группе (49 %) и у 19 пациентов в контрольной (30 %, p = 0,03, риск 1,6; 95% доверительный интервал, 1,03–2,6).

Полная реканализация в течение 2 часов от начала введения болюсом t-PA отмечалась у 29 пациентов в основной группе (46 %) и 11 - в контрольной (18 %, р < 0,001). Реокклюзия - у 11 пациентов в основной группе (18 %) и у 14 в контрольной (22 %). Полная реканализация была стойкой после болюсного введения t-PA в течение 2 часов у 24 пациентов (38 %) основной группы и у 8 пациентов (13 %, р = 0,002) контрольной.

Клиническое выздоровление отмечалось у 18 пациентов (29 %) основной группы и у 13 - контрольной (21 %) после двухчасового введения t-PA болюсом.

Те пациенты, у которых произошла полная реканализация в течение 120 минут, имели больше шансов на полное выздоровление в течение 90 дней (риск 1,9; 95 % доверительный интервал, 1,1–3,0); таких пациентов было 22 % - больше, чем тех, у кого была частичная реканализация или же реканализация не наступила вообще. Полная реканализация, наступающая в течение 120 минут, выявлялась путем проведения активного транскраниального допплеровского мониторирования (риск 2,6; 95% доверительный интервал, 1,4–4,8). В логистической модели регресса полная реканализация была менее выраженной у пациентов с ипсилатеральной обстукцией внутренней сонной артерии (нечетное соотношение 0,35; 95% доверительный интервал, 0,14–0,90) с повышенным уровнем глюкозы в сыворотке крови (нечетное соотношение на дополнительные 50 мг, 0,57; 95% доверительный интервал, 0,37–0,90) и у пациентов с высокими цифрами по шкале NIHSS (нечетное соотношение на 5-кратное увеличение, 0,60; 95% доверительный интервал, 0,41–0,89). Хотя 49 % пациентов лечились и участвовали в рандомизированном исследовании в отдельном госпитале, различий между результатами лечения не наблюдалось (р = 0,2).

Также не было различий между схемами лечения (применялось 5 типов транскраниальных допплеровских систем) (р = 0,8).

Ультрасонографический мониторинг прекращали за два часа до введения t-PA, а затем продолжали у 4 из 20 пациентов, у которых проводили внутрисосудистое вмешательство.

Рандомизация в этих случаях сохранялась, но из вторичного анализа пациентов исключили. Через 24 часа у 24 из 54 пациентов основной группы (44 %) и у 21 из 52 пациентов контрольной группы (40 %) по тотальной шкале NIHSS отмечалось 3 пункта из 10 (р = 0,7).

На назначенное обследование через 3 месяца не явились 4 пациента (3 из контрольной группы, у которых в течение 24 часов по шкале NIHSS были показатели 9,10 и 15 и один пациент из основной группы, у которого в течение 24 часов по шкале NIHSS был показатель 22).

Эти пациенты были исключены из конечного анализа. По истечении 3 месяцев проанализировано состояние 22 из 53 пациентов (42 %) в основной группе и 14 из 49 (29 %) пациентов в контрольной группе, по шкале Рэнкина они соответствовали показателям от 0 до 1 (риск 1,45; 95% доверительный интервал, 0,84–2,5, p = 0,2). Смертность составляла 15 и 18 % (р = 0,4).

Обсуждение

Наши результаты показали, что использование мониторинга внутримозговой окклюзии с помощью одноэлементной волновой ультрасонографии 2-МГц дает положительный эффект в плане первичных конечных результатов, без повышения частоты развития кровотечений. Наши открытия указывают на биологический эффект диагностической ультрасонографии, которая помогает проводить адекватный тромболизис у пациентов с острым ишемическим инсультом. Никто из пациентов не прекратил участия в исследовании, несмотря на то, что оно проводилось с мониторингом с использованием датчика, плотно фиксированного над височной костью с помощью стандартного каркаса, и аппараты для допплеровской ультрасонографии работали на всю мощность. Предыдущие исследования на трупах показали, что энергетические потери 2-МГц ультрасонографического аппарата составляют от 65 до 90 % из-за накопления ультразвука в кости. Даже такой малоэнергетический допплеровский мониторинг был полезен при проведении тромболизиса с помощью введения t-PA.

В нашем рандомизированном исследовании полная реканализация составляла 38 % через 2 часа после назначения t-PA и была стойкой - наблюдение, которое сделано в 1-ю фазу исследования.

В предыдущих исследованиях также отмечалось, что использование диагностического ультразвукового оборудования, такого как транскраниальный дуплексный ультразвук, усиливает тромболитический эффект при использовании t-PA и даже без него.

Однако были и некоторые исключения. В настоящее время проводятся экспериментальные работы по использованию ультразвука в кГц, но более безопасно использовать все-таки те ультразвуковые частоты, которые применяются для диагностики.

Мы предлагаем использовать длительный транскраниальный допплеровский ультрасонографический мониторинг для стимуляции резидуального кровотока и, возможно, частичной реканализации, а также в случае совместного применения с t-PA для полной ранней реканализации.

Восстановление кровотока, в свою очередь, обеспечивает быстрое и практически полное выздоровление пациентов с острым ишемическим инсультом в течение 20 часов после назначения t-PA болюсно и полное выздоровление в течение 30 месяцев. Исследование действия t-PA при инсульте, проводимое Национальным институтом неврологических заболеваний и инсульта (NINDS rt-PA) в 4 фазе этого исследования, продемонстрировало полное выздоровление в течение 3 месяцев у 31 % пациентов. В нашем исследовании у 29 % пациентов из основной группы было раннее выздоровление после введения t-PA болюсно, этот эффект ранее не был подтвержден у кого-либо с инсультом.

Такой же уровень полного выздоровления в контрольной группе отмечался при условии, что пациенты с лакунарным инсультом и тяжелым инсультом не будут приниматься во внимание по сравнению с тяжелыми по состоянию пациентами в NINDS rt-PA. Также частота полной реканализации у пациентов в контрольной группе была низкой и такой же, как при использовании в/в лечения в пилотных исследованиях, включая пациентов с окклюзией средней мозговой артерии, у которых результаты оценивались по данным ангиографии. Более того, базовые характеристики определены для контрольной группы с тех пор, как большинство пациентов этой группы вылечились, а у меньшего числа пациентов отмечалась обструкция внутренней сонной артерии.

В предыдущих исследованиях не оценивался уровень выздоровления пациентов с закупоркой средней мозговой артерии, которым назначался t-PA в сроке 30 часов после начала инсульта. Для того чтобы продемонстрировать эффективность назначения тромболизиса с ультразвуковым усилением для достижения полного выздоровления от инсульта в течение 3 месяцев (42 и 29 %) проводилось исследование 274 пациентов в каждой группе с двусторонним α-уровнем 0,05 и 90 %.

В исследовании были некоторые ограничения. Оценка конечных результатов, таких как ранняя реканализация, проводилась с помощью транскраниальной допплеровской ультрасонографии. Результаты оценивались с учетом мнения специалистов по ультрасонографии, которые сдали предварительный экзамен на способность работать на ультрасонографическом оборудовании.

Таким образом, можно сделать вывод, что усиление действия t-PA с помощью ультрасонографии является безопасным и неинвазивным методом лечения. Во 2-й фазе нашего исследования продемонстрированы возможности ультрасонографии в обеспечении эффективности системного лечения t-PA при остром ишемическом инсульте в результате закупорки средней мозговой артерии.

Литература
1. The NINDS rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. - 1995. - 333. - 1581-1587.
2. Francis C.W. Ultrasound-enhanced thrombolysis // Echocardiography. - 2001. - 18. - 239-246.
3. Alexandrov A.V., Burgin W.S., Demchuk A.M., El-Mitwalli A., Grotta J.C. Speed of intracranial clot lysis with intravenous tissue plasminogen activator therapy: sonographic classification and short term improvement // Circulation. - 2001. - 103. - 2897-2902.
4. Francis C.W., Blinc A., Lee S., Cox C. Ultrasound accelerates transport of recombinant tissue plasminogen activator into clots // Ultrasound Med Biol. - 1995. - 21. - 419-424.
5. Blinc A., Kennedy S.D., Bryant R.G., Marder V.J., Francis C.W. Flow through clots determines the rate and pattern of fibrinolysis // Thromb Haemost. - 1994. - 71. - 230-235.
6. Trubestein R., Engel C., Etzel F., Sobbe A., Cremer A., Stumpff U. Thrombolysis by ultrasound // Clin. Sci. Mol. Med. Suppl. - 1976. - 3. - 697-698.
7. Tachibana K., Tachibana S. Ultrasonic vibration for boosting fibrinolytic effects of urokinase in vivo // Thromb. Haemost. - 1981. - 46. - 211-211.
8. Lauer C.G., Burge R., Tang D.B., Bass B.G., Gomez E.R., Alving B.M. Effect of ultrasound on tissue-type plasminogen activator-induced thrombolysis // Circulation. - 1992. - 86. - 1257-1264.
9. Kimura M., Iijima S., Kobayashi K., Furuhata H. Evaluation of the thrombolytic effect of tissue-type plasminogen activator with ultrasound irradiation: in vitro experiment involving assay of the fibrin degradation products from the clot // Biol. Pharm. Bull. - 1994. - 17. - 126-130.
10. Blinc A., Francis C.W., Trudnowski J.L., Carstensen E.L. Characterization of ultrasound-potentiated fibrinolysis in vitro // Blood. - 1993. - 81. - 2636-2643.
11. Behrens S., Spengos K., Daffertshofer M., Schroeck H., Dempfle C.E., Hennerici M. Transcranial ultrasound-improved thrombolysis: diagnostic vs. therapeutic ultrasound // Ultrasound Med. Biol. - 2001. - 27. - 1683-1689.
12. Akiyama M., Ishibashi T., Yamada T., Furuhata H. Low-frequency ultrasound penetrates the cranium and enhances thrombolysis in vitro // Neurosurgery. - 1998. - 43. - 828-832.
13. Suchkova V., Siddiqi F.N., Carstensen E.L., Dalecki D., Child S., Francis C.W. Enhancement of fibrinolysis with 40-kHz ultrasound // Circulation. - 1998. - 98. - 1030-1035.
14. Daffertshofer M., Hennerici M. Ultrasound in the treatment of ischaemic stroke // Lancet Neurol. - 2003. - 2. - 283-290.
15. Daffertshofer M., Hennerici M. TRUMBI trial. Cerebrovasc Dis (in press).
16. Aaslid R., Markwalder T.M., Nornes H. Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries // J. Neurosurg. - 1982. - 57. - 769-774.
17. Sloan M.A., Alexandrov A.V., Tegeler C.H. et al. Assessment: transcranial Doppler ultrasonography: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. - 2004. - 62. - 1468-1481.
18. Demchuk A.M., Burgin W.S., Christou I. et al. Thrombolysis in Brain Ischemia (TIBI) transcranial Doppler flow grades predict clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated with intravenous tissue plasminogen activator // Stroke. - 2001. - 32. - 89-93.
19. Alexandrov A.V., Demchuk A.M., Felberg R.A. et al. High rate of complete recanalization and dramatic clinical recovery during tPA infusion when continuously monitored by 2-MHz transcranial Doppler monitoring // Stroke. - 2000. - 31. - 610-614.
20. Demchuk A.M., Christou I., Wein T.H. et al. Accuracy and criteria for localizing arterial occlusion with transcranial Doppler // J. Neuroimaging. - 2000. - 10. - 1-12.
21. Burgin W.S., Malkoff M., Felberg R.A. et al. Transcranial Doppler ultrasound criteria for recanalization after thrombolysis for middle cerebral artery stroke //
Stroke. - 2000. - 31. - 1128-1132.
22. Saqqur M., Alexandrov A.V., Hill M.D. et al. Transcranial Doppler IMS criteria for rescue intra-arterial thrombolysis: multicenter experience from the Interventional Management Study // Stroke. - 2003. - 34. - 267-267.
23. Moehring M.A., Spencer M.P. Power M-mode Doppler (PMD) for observing cerebral blood flow and tracking emboli // Ultrasound Med. Biol. - 2002. - 28. - 49-57.
24. Alexandrov A.V., Wojner A.W., Grotta J.C. CLOTBUST: design of a randomized trial of ultrasound-enhanced thrombolysis for acute ischemic stroke // J. Neuroimaging. - 2004. - 14. - 108-112.
25. The TIMI Study Group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial: phase I findings // N. Engl. J. Med. - 1985. - 312. - 932-936.
26. Alexandrov A.V., Grotta J.C. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator // Neurology. - 2002. - 59. - 862-867.
27. Grolimund P. Transmission of ultrasound through the temporal bone. In: Aaslid R, ed. Transcranial Doppler sonography. Wien, Germany: Springer-Verlag, 1986. - 10‑21.
28. Eggers J., Koch B., Meyer K., Konig I., Seidel G. Effect of ultrasound on thrombolysis of middle cerebral artery occlusion // Ann. Neurol. - 2003. - 53. - 797-800.
29. Cintas P., Le Traon A.P., Larrue V. High rate of recanalization of middle cerebral artery occlusion during 2-MHz transcranial color-coded Doppler continuous monitoring without thrombolytic drug // Stroke. - 2002. - 33. - 626-628.
30. Suchkova V.N., Baggs R.B., Sahni S.K., Francis C.W. Ultrasound improves tissue perfusion in ischemic tissue through a nitric oxide dependent mechanism // Thromb. Haemost. - 2002. - 88. - 865-870.
31. Albers G.W., Bates V.E., Clark W.M., Bell R., Verro P., Hamilton S.A. Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke: the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS) study // JAMA. - 2000. - 283. - 1145-1150.
32. Caplan L.R., Mohr J.P., Kistler J.P., Koroshetz W. Should thrombolytic therapy be the first-line treatment for acute ischemic stroke? Thrombolysis - not a panacea for ischemic stroke // N. Engl. J. Med. - 1997. - 337. - 1309-1310.
33. Del Zoppo G.J., Poeck K., Pessin M.S. et al. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke // Ann. Neurol. - 1992. - 32. - 78-86.