Новый взгляд на болезнь Паркинсона

М. Угрюмов, профессор, член-корреспондент РАН, г. Москва, Россия

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) стоят на третьем месте среди причин смертности населения после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. НДЗ охватывают, как правило, людей пожилого возраста и возникают по причине пока еще не понятной специалистам. В мозгу человека постепенно умирают определенные группы нейронов, производящие химические сигналы (нейротрансмиттеры), которые обеспечивают передачу информации от нейрона к нейрону.

Хотелось бы остановиться на таком широко известном и тяжелом заболевании, как болезнь Паркинсона. В основе ее патогенеза лежит дегенерация или гибель так называемых дофаминергических нейронов, вырабатывающих дофамин. Эти нейроны, широко распространенные в мозгу, образуют дофаминергические системы, обеспечивающие регуляцию важнейших функций. Так, например, нигростриатная система контролирует регуляцию движения, а гипоталамическая - регуляцию нейроэндокринных функций, влияя на секрецию гормонов гипофиза. Гибель нейронов в первом случае приводит к развитию болезни Паркинсона, то есть к нарушению двигательного поведения человека, а во втором - к нарушению нейроэндокринных функций и нередко - психического статуса.

Проводимые в последние годы исследования показали, что во многих отделах мозга, включая гипоталамус, наряду с дофаминергическими нейронами, содержащими оба фермента синтеза дофамина, существуют и нейроны, обладающие только одним из ферментов. Мозговой штурм, организованный на Западе с целью понять функциональное значение этих нейронов, ни к чему не привел. И проблема была предана забвению.

Но нам удалось получить доказательства того, что эти недофаминергические нейроны также способны синтезировать дофамин, но только в тандеме. Получается, что синтез дофамина начинается в нейроне, содержащем первый фермент, далее промежуточный продукт синтеза поступает в нейрон, содержащий второй фермент, где и происходит образование дофамина. Такой путь синтеза дофамина принципиально отличается от синтеза других нейротрансмиттеров, поскольку он осуществляется не одним, а двумя нейронами. Тем самым мы фактически открыли новый путь синтеза нейротрансмиттеров и существенно дополнили традиционные представления о химической интеграции мозга. Если раньше считалось, что функциональные связи между нейронами обеспечиваются с помощью нейротрансмиттеров и соответствующих им информационных РНК, то сейчас в список молекул, обеспечивающих межнейрональные взаимодействия и химическую интеграцию мозга, следует включить и промежуточные продукты синтеза нейротрансмиттеров.

Мы выдвинули и другую гипотезу, о том, что кооперативный синтез дофамина недофаминергическими нейронами включается в случае функциональной недостаточности собственно дофаминергических нейронов. Действительно, при фармакологически вызванной дегенерации дофаминергических нейронов гипоталамической и нигростриатной систем, то есть при экспериментальном моделировании нейродегенеративных заболеваний - синдрома гиперпролактинемии и болезни Паркинсона, нами было отмечено появление или увеличение числа моноферментных нейронов. Другими словами, мы получили доказательства того, что появление ферментов синтеза дофамина в недофаминергических нейронах - один из важнейших механизмов пластичности нейронов, а включающийся при этом кооперативный синтез дофамина - компенсаторная реакция в ответ на возникающий дефицит дофамина при НДЗ.

Сейчас перед нами стоит серьезная проблема - перейти от экспериментальных моделей к больному человеку, с тем чтобы понять, каким образом наши фундаментальные исследования могут повлиять на традиционные представления клиницистов - неврологов и нейрохирургов - о механизмах развития болезни, принципах диагностики и, конечно же, о методах лечения. В частности, при болезни Паркинсона. При этом заболевании первые клинические симптомы проявляются при дегенерации 80 % дофаминергических нейронов нигростриатной системы мозга и сам процесс дегенерации охватывает 20–30 лет жизни человека. Современные врачи считают, что мозг создан с большим запасом прочности и 20 % нейронов вполне достаточно для того, чтобы обеспечить нормальную регуляцию функций, и в частности двигательной активности. С этих позиций вполне оправдано, что лечить больного начинают лишь после того, как у него появились первые клинические симптомы - дрожание или ригидность (скованность движений). И считается, что само лечение должно быть направлено на поддержание жизнеспособности и повышение функциональной активности сохранившихся нейронов. На наш взгляд, эффективным такой назвать нельзя.

В последнем десятилетии прошлого века была предпринята попытка использования принципиально нового подхода к лечению НДЗ клеточной терапии, нейротрансплантации, то есть пересадки нейронов от донора - плода человека - больному с целью замещения погибших нейронов. Речь шла главным образом о болезни Паркинсона. Но клеточная терапия в виде пересадки эмбриональных нейронов не привела к ожидаемым результатам и не была рекомендована к использованию в клинике. Сейчас предпринимаются новые экспериментальные попытки усовершенствовать клеточную терапию путем использования генноинженерных клеток нейронального и ненейронального происхождения, а также стволовых клеток. Оптимистически настроенные ученые считают, что именно этот подход в перспективе позволит получить неограниченное количество специфических нейронов и тем самым снимет техническую и этическую проблемы, связанные с получением и использованием в клинике плодов человека. По прогнозам западных ученых и здравомыслящих российских ученых, испытания такого рода крайне дорогостоящие и трудоемкие и могут начаться не раньше чем в 2008–2010 гг. Для этого предстоит решить ряд кардинальных вопросов фундаментальной нейробиологии: научиться управлять пролиферацией стволовых клеток и дифференцировкой образующихся из них нейронов.

Для обеспечения нормальной регуляции двигательного поведения необходимы все 100 % дофаминергических нейронов, однако по мере их гибели развивающаяся функциональная недостаточность дофаминергической системы компенсируется за счет чрезвычайно высокой пластичности мозга. Один из механизмов пластичности мозга - кооперативный синтез дофамина недофаминергическими нейронами - открыт в нашей лаборатории. Только за счет этих компенсаторных механизмов длительно развивающийся патологический процесс дегенерации нейронов не проявляется в виде клинических симптомов, и больной в течение многих лет продолжает ощущать себя физически полноценным. Когда же проявляются первые симптомы заболевания, то, по нашим представлениям, уже практически полностью разрушена как сама регуляторная дофаминергическая система, так и система адаптации. Иначе говоря, заболевание перешло в необратимую фазу развития по принципу цепной реакции, захватывая все новые и новые регуляторные системы мозга, что неминуемо приведет к драматическому концу. Какой же напрашивается вывод? В первую очередь - о необходимости разработки метода доклинической диагностики заболевания. Я уже говорил о том, что процесс дегенерации нейронов охватывает 20–30 лет жизни человека, поэтому крайне важна такая диагностика, которая позволяла бы распознать заболевание в скрытой форме, то есть задолго до проявления первых симптомов.

Такая доклиническая диагностика теоретически может быть осуществлена уже сегодня методом позитронно-эмиссионной томографии, который в настоящее время используют для дифференциальной диагностики болезни Паркинсона, но пока только после проявления клинических симптомов. Именно теоретически, так как этот дорогостоящий метод до сих пор не используется в нашей стране для диагностики болезни Паркинсона и даже на Западе доступ к нему весьма ограничен. Принцип метода заключается в том, что больному в кровь вводят радиоактивно меченный предшественник дофамина и смотрят, с какой скоростью он включается в синтез дофамина в отделах мозга, вовлеченных в регуляцию двигательного поведения. Естественно, что у здорового человека скорость будет высокой, а у больного она окажется резко сниженной - именно это и позволит зарегистрировать позитронно-эмиссионная томография.

Существует еще один показатель того, что «процесс пошел», то есть гибель нейронов началась. Имеется в виду характерная для болезни Паркинсона асимметричность гибели нейронов. Это означает, что, хотя нейроны погибают и в одном, и в другом полушарии мозга, с одной стороны этот процесс выражен в большей степени, чем в другой. Такая асимметрия дегенерации нейронов проявляется при позитронно-эмиссионной томографии в асимметрии скорости включения предшественника дофамина в синтез этого нейротрансмиттера.

Еще раз хочу подчеркнуть, что, хотя позитронно-эмиссионная томография и может теоретически использоваться для доклинической диагностики болезни Паркинсона, это весьма дорогостоящий метод, не предназначенный для массового обследования населения. Поэтому возникает другой вопрос: каким же образом можно обеспечить если не диспансеризацию, то во всяком случае обследование широкого круга людей независимо от их финансовых возможностей? Сейчас мы как раз и стараемся разработать диагностическую схему, которую в перспективе можно будет использовать для такого рода обследования.

На первом этапе, безусловно, нужно по генетическим маркерам болезни Паркинсона выявить людей, предрасположенных к развитию заболевания, создав критерии группы риска. Важно подчеркнуть: даже если человек и предрасположен к развитию у него НДЗ, это вовсе не означает, что он заболеет. Да, он может заболеть, но лишь с какой-то долей вероятности.

Вот поэтому на следующем этапе, на наш взгляд, из группы риска необходимо с помощью широко доступных и дешевых методов исследования выделить тех людей, у которых заболевание уже начало развиваться, но находится в скрытой фазе. В поиске необходимых показателей или маркеров заболевания мы исходим из нашего предположения о том, что дегенерация или гибель дофаминергических нейронов мозга носит условно-системный характер. Если дофаминергические нейроны погибают в одном отделе мозга, то, как правило, они погибают и в другом. И в зависимости от того, в каком отделе мозга находятся эти нейроны, в какого рода регуляцию они включены, «выпадает» одна или другая функция.

Так, при дегенерации нейронов в нигростриатной системе, ответственной за регуляцию движения человека, одновременно происходит гибель нейронов в гипоталамусе - той области мозга, в которой дофамин участвует в контроле нейроэндокринных функций. В последнем случае нарушается секреция гормонов гипофиза. Здесь с диагностикой все обстоит гораздо проще: достаточно оценить изменение концентрации гормонов в крови с помощью широко доступных и достаточно дешевых методов - радиоиммунологического или иммуноферментного.

Такое обследование следует проводить в группе риска, созданной на базе генетических маркеров, в том возрасте, когда чаще всего начинают развиваться НДЗ, то есть в 30–35 лет. И с этого момента в группе риска необходимо проводить контроль за содержанием гормонов в крови, отслеживая при этом потенциальных больных. Такого рода обследование должно резко сузить группу риска, однако поставить окончательный доклинический диагноз можно только с определенной долей вероятности. Рано или поздно, но все равно придется выходить на позитронно-эмиссионную томографию, которая задолго до появления первых симптомов сможет, по-видимому, дать однозначный ответ, развивается болезнь Паркинсона в скрытой пока форме или нет.

Если бы мы сумели остановить процесс дегенерации нейронов, это было бы идеальным решением проблемы. Однако пока такое невозможно, так как мы не знаем истинной причины гибели нейронов и вряд ли сможем ее установить в ближайшее время. В качестве альтернативного подхода можно было бы попробовать «растянуть» процесс дегенерации, существенно замедлив его, и тем самым продлить компенсированное состояние больного до конца жизни.

В принципе, любое заболевание на начальной стадии протекает в латентной форме, никак не отражаясь на самочувствии и физическом состоянии. Это объясняется включением системы адаптации, которая оказывает больному медвежью услугу. В качестве яркого примера возьмем онкологию. Проявление первых клинических симптомов онкологического заболевания нередко является показателем наличия метастазов. На ранней стадии развития первичной опухоли симптоматика практически не проявляется, и это самая удобная фаза для борьбы с онкологическими болезнями. Идея доклинической диагностики и профилактического лечения не нова и уже не раз оправдала себя. Хотелось бы верить в то, что эти представления приведут и к изменению стратегии лечения таких социально значимых и широко распространенных недугов, как нейродегенеративные заболевания, которые в настоящее время практически неизлечимы и приводят к полной инвалидизации больного.