Риск развития желудочно-кишечных побочных эффектов у пациентов, принимающих ингибиторы циклооксигеназы-2, в сравнении с неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами

Julia HIPPISLEY-COX, профессор клинической эпидемиологии и общей практики, Carol COUPLAND, старший лектор по медицинской статистике, Отделение первой медицинской помощи, Ноттингемский университет, Richard LOGAN, профессор клинической эпидемиологии Отделение эпидемиологии и общественного здоровья, Ноттингемский университет, Великобритания

Резюме

Цель: оценить риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме различных ингибиторов циклооксигеназы-2 по сравнению с неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами. Дизайн: контролируемое исследование, проводимое на основании данных UK QRESEARCH, представленных 367 врачами общей практики в Министерство здравоохранения Англии, Уэльса и Шотландии. В исследовании, проводимом с 1 августа 2000 года по 31 июля 2004 года, принимали участие пациенты в возрасте 25 лет и старше с впервые диагностированной патологией желудочно-кишечного тракта (пептическая язва или кровотечение), которая расценивалась как побочное действие нестероидных противовоспалительных средств. Каждому случаю из исследуемой группы по возрасту, полу, длительности приема препарата соответствовало 10 случаев контрольной группы. Основные показатели: определяемая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта сопоставлялась с приемом целекоксиба, рофекоксиба, ибупрофена, диклофенака, напроксена, аспирина и других селективных и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов. Результаты: частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта составляла 1,36 на 1000 человек в год (95 % скрытый интервал 1,34-1,39). Мы изучили состояние 9407 пациентов в исследуемой группе и 88 867 в группе контроля. Высокий риск развития побочных эффектов связан с приемом как ингибиторов циклооксигеназы-2, так и неселективных нестероидных противовоспалительных средств. Риск развития побочных эффектов был значительно выше в случае приема напроксена (скорректированное значение отношения шансов (AOR) 2,12, 95 % доверительный интервал 1,73-2,58), диклофенака (1,96, 1,78-2,15) и рофекоксиба (1,56, 1,30-1,87), но не ассоциировался с приемом целекоксиба (1,11, 0,87-1,41). Нами установлена клинически значимая взаимосвязь уровня риска с применением противоязвенных средств: эти препараты снижали риск развития побочных гастроинтестинальных эффектов при их совместном приеме с любым из нестероидных противовоспалительных препаратов, кроме диклофенака - частота побочных эффектов при приеме этого препарата оставалась повышенной в пределах 1,49, 1,26-1,76. Заключение: каких-либо существенных доказательств наличия протективных свойств в отношении развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта у новых ингибиторов циклооксигеназы-2 по сравнению с неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами не получено. При применении противоязвенных препаратов в комплексе с нестероидными противовоспалительными средствами риск развития гастроинтестинальных побочных эффектов снижается. Исключением является диклофенак, для которого этот риск оставался значительным.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются наиболее часто назначаемой группой лекарственных препаратов в Англии и Уэльсе. Они применяются для купирования болевого синдрома при патологии костно-мышечной системы, но при их приеме могут возникать серьезные побочные реакции, в том числе диспепсия, пептические язвы, геморрагии, некоторые из которых даже могут закончиться летально. Ингибиторы циклооксигеназы-2 (иЦОГ-2) - это селективные НПВС, зарегистрированные в Великобритании, для симптоматического лечения остеоартритов и ревматоидного артрита. Они устраняют болевой синдром без развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые характерны для неселективных НПВС, и применение этих препаратов рекомендовано Британским национальным руководством. Согласно современным схемам лечения, неселективные НПВС следует назначать в комплексе с противоязвенными препаратами, а иЦОГ-2 можно назначать в монотерапии. Однако исследований, подтверждающих эти рекомендации, мало, особенно касающихся лечения людей пожилого возраста.

Риск развития побочных эффектов при длительном приеме иЦОГ-2 неопределенный в связи с отсутствием клинических исследований. Применение рофекоксиба временно прекращено из-за его побочных действий на сердечно-сосудистую систему. Профиль безопасности всех иЦОГ-2 находится в стадии исследований. Длительное исследование безопасности применения целекоксиба при артрите, в котором этот препарат сравнивали с неселективными НПВС, подверглось критике из-за дизайна, анализа, избирательности представления препарата, увеличения числа случаев образования язв после проведения лечения этим препаратом на протяжении 6 месяцев, увеличения числа других побочных эффектов со стороны ЖКТ, недостаточного количества данных по безопасности препарата при его применении на протяжении длительного периода времени. Хотя в других, менее масштабных, кратковременных исследованиях указано меньшее число случаев образования язв у пациентов, которые принимали иЦОГ-2 (по данным эндоскопии), неизвестно, имеют ли эти язвы какое-либо отношение к конечным клиническим точкам.

Мы провели контролированное исследование, используя новую общую базу данных, для того чтобы установить сравнительный риск побочных эффектов со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих только иЦОГ-2 или только неселективные НПВС, при условии, что эти препараты назначаются данному пациенту впервые. Исследование проводилось с 2000 по 2004 год. Отдельно мы оценивали риск развития инфаркта миокарда у пациентов, получавших НПВС.

Методы

При проведении этого исследования мы использовали британские общие практические рекомендации по базе данных QRESEARCH. Это новая клиническая база данных, содержащая информацию о 7 млн пациентов, собранную 468 врачами в Англии, Уэльсе и Шотландии на протяжении последних 16 лет. QRESEARCH - это совокупная база данных, созданная врачами с применением компьютерной системы EMIS. Этой компьютерной системой пользуется две трети врачей общей практики. Информация о пациентах, имеющаяся в базе данных, включает в себя следующие сведения: год рождения, пол, место проживания, рост, масса тела, приверженность к курению, симптомы, клинический диагноз, консультации специалистов и назначаемые препараты. Компьютерные коды, которые применялись для записи клинических диагнозов, британским врачам общей практики известны как Read-коды. По своей структуре данная система кодов аналогична системе кодов в МКБ-10, которая используется при оказании специализированной помощи в Великобритании.

В базе данных также имеется информация о каждом пациенте по показателям шкалы Townsend, которая составлена по итогам переписи 2001 года и предоставляет информацию по характеристикам местности аналогично почтовым кодам.

База данных QRESEARCH составлена при проведении сравнительного анализа уровней рождаемости, смертности, обращаемости за консультативной помощью и других статистических данных, включая общую научную базу данных. Данные по структуре популяции по возрасту и полу мы сравнивали с данными переписи 2001 года и данными, предоставленными врачами Англии и Уэльса в 2004 году. Они почти всегда совпадали, но в некоторых случаях наши показатели были выше тех, с которыми мы проводили сравнение. Эта же база данных применялась для изучения факторов риска развития заболеваний сосудов сердца или побочных эффектов при применении неселективных НПВС. В ранее проводимых исследованиях диагноз острого инфаркта миокарда подтвердился более чем в 90 % случаев.

В нашем исследовании мы использовали четвертую версию QRESEARCH (принята 1 августа 2004 года), которая содержит данные, предоставленные 468 врачами.

Определение выборки пациентов

Для исследования мы провели выборку пациентов, которые были зарегистрированы в базе данных на 1 августа 2000 года. Учитывали только тех пациентов, которых зарегистрировали на протяжении последних 12 месяцев. Мы принимали во внимание только те данные, которые были предоставлены врачами, пользующимися компьютерной системой EMIS, установленной до 1 августа 1999 года.

Мы проводили исследование в период с 1 августа 2000 года по 31 июля 2004 года. В этот период как рофекоксиб, так и целекоксиб были разрешены к применению в Великобритании. С 1 августа 2000 года все пациенты были включены в группу риска. Впоследствии пациенты выводились из этой группы в следующих случаях: развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, смерть пациента, прекращение лечения, окончание исследования.

Мы рассматривали только случаи впервые возникших побочных эффектов со стороны ЖКТ. Для обозначения пептической язвы (в том числе перфоративной и леченной оперативным методом) и желудочно-кишечных кровотечений мы использовали Read-коды. Случаи развития осложнений мы разделили на несколько категорий (геморрагия, перфорация, оперативное вмешательство) и отдельно выделили случаи без осложнений (коды не определены). Из исследования исключались пациенты, у которых до начала исследования при приеме препаратов отмечались побочные эффекты со стороны ЖКТ. В выделенных нами выборках пациентов мы определяли специфичность различных гастроинтестинальных побочных реакций по возрасту и полу.

Проведение контролируемого исследования

За общее число случаев принимались все пациенты в возрасте 25 лет и старше, у которых имелись гастроинтестинальные побочные эффекты НПВС. Мы принимали во внимание только тех пациентов, у которых был по крайней мере 3-летний анамнез заболевания. Для каждого случая в исследуемой группе мы подобрали 10 случаев в контрольной группе. Контрольную группу составили пациенты без какой-либо патологии со стороны ЖКТ, имеющие по крайней мере 3-летний анамнез заболевания. Пациенты контрольной группы были рандомизированы по возрасту и полу, как и пациенты из основной группы. Пациентов из контрольной группы регистрировали тогда, когда в основной группе развивались побочные эффекты со стороны ЖКТ.

Анализ назначаемых препаратов

С помощью стандартных компьютерных программ мы обрабатывали и кодировали информацию по назначаемым препаратам, полученную нами из историй болезни. Все назначаемые препараты в исследуемой и контрольной группах мы распределили на три группы: селективные и неселективные НПВС, аспирин. Мы сгруппировали препараты в зависимости от их действующего вещества: целекоксиб, рофекоксиб, ибупрофен, диклофенак, напроксен, другие иЦОГ-2 (мелоксикам, эторикоксиб, этодолак, валдекоксиб, парекоксиб), неселективные НПВС (ацеклофенак, ацеметацин, азапропазон, декскетопрофен, трометамол, дифлунизал, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, набуметон, пироксикам, сулиндак, теноксикам, тиапрофеновая кислота) и аспирин.

Мы использовали данные анализа назначений PACT для получения информации о назначениях препаратов каждой подгруппы НПВС. Мы сравнивали количество случаев назначения НПВС на 1000 человек в базе данных QRESEARCH и в национальной базе данных за 2002 год и выявили одинаковое количество назначаемых препаратов и одинаковое распределение их по подгруппам.

Побочные эффекты комбинированных препаратов, например диклофенака с мизопростолом (противоязвенный препарат), мы анализировали отдельно по каждой составляющей, то есть отдельно эффекты диклофенака и отдельно эффекты мизопростола. Препараты, в составе которых был аспирин, мы относили к подгруппе аспирина.

Статистический анализ

В нашей работе мы использовали логистическую регрессию для оценки контролируемых исследований с целью определить частоту развития гастроинтестинальных побочных эффектов и 95%-ный скрытый интервал для каждой подгруппы НПВС. Многовариантная модель состоит из вариантов, в которых отражены время назначения НПВС в последний раз, количество назначений того или иного препарата, а также описание сопутствующих факторов, таких как приверженность к курению (пациент курит, не курит, неизвестно), ожирение, прием противоязвенных препаратов, антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов), статинов. Мы также учитывали сопутствующие заболевания: сахарный диабет, артериальную гипертензию, ИБС, остеоартроз и ревматоидный артрит. Мы провели повторный анализ полученных данных, не принимая во внимание тех пациентов из основной и контрольной групп, у которых не определялся индекс массы тела и не было информации о приверженности к курению.

В рамках многовариантной модели мы определяли воздействие различных факторов у пациентов, принимающих НПВС, в том числе аспирин и противоязвенные препараты.

Мы провели повторный анализ группы пациентов с осложнениями и их контрольной группы, а также аналогичный анализ группы пациентов без осложнений, затем сравнили результаты. Все статистические показатели мы анализировали, применяя STATA (версия 8.2). При P < 0,01 результаты считались статистически достоверными.

Результаты

На протяжении четырех лет нашего исследования мы зарегистрировали впервые развившиеся побочные эффекты со стороны ЖКТ при приеме НПВС у 10 892 пациентов из общего числа 7 993 371 пациентов в год. Общая частота развития гастроинтестинальных побочных эффектов составила 1,36 на 1000 пациентов в год (95 % скрытый интервал 1,34-1,39).Частота случаев развития побочных эффектов у мужчин была выше, чем у женщин, и в значительной степени увеличивалась с возрастом, достигая максимума у пациентов в возрасте 90-94 лет (6,96 на 1000 пациентов в год, 6,30-7,69). Частота случаев у пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 4,03 на 1000 пациентов в год.

Основные показатели

Мы проанализировали истории болезни 9407 пациентов (возраст 25 лет и старше) из основной группы и 88 867 пациентов из контрольной группы. Пациенты обеих групп соответствовали друг другу по возрасту, полу, роду деятельности и длительности лечения. Во внимание принимались истории болезни за последние 3 года. Из 9407 пациентов у 4176 (44,4 %) при приеме НПВС осложнений со стороны ЖКТ не было, а у 5231 пациента (55,6 %) развивались осложнения в виде кровотечения, перфорации или другие, требующие оперативного лечения язвы. Пациенты из основной и контрольной групп соответствовали друг другу по возрасту и полу. Большая часть пациентов курили, страдали ожирением и имели сопутствующие заболевания (сахарный диабет, артериальную гипертензию, ИБС, остеоартроз и ревматоидный артрит), принимали антидепрессанты, статины и противоязвенные препараты.

Применение иЦОГ-2 и неселективных НПВС

Из 9407 пациентов 4253 человека (45,2 %) принимали НПВС в течение последних 3 лет по сравнению с контрольной группой, где НПВС в течение последних 3 лет принимали 29 615 (33,3 %) из 88 867 пациентов (нескорректированное значение отношения шансов 1,69, 1,62-1,77, P < 0,001). Из 9407 пациентов 931 человек (9,9 %) принимал иЦОГ-2 в течение последних 3 лет по сравнению с контрольной группой - 4978 человек (5,6 %) из 88 867 (1,89, 1,75-2,04, P < 0,001).

Время последнего назначения НПВС

Проведенный нами анализ показал, что у пациентов, которым лечение назначили в последние 90 дней, увеличение риска развития побочных эффектов ассоциируется с приемом любого подтипа НПВС по сравнению с теми, кому лечение в последний раз назначали более 3 лет назад. Риск развития побочных эффектов определялся с учетом каждой характеристики (тип НПВС, приверженность к курению, заболеваемость, прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклических антидепрессантов, статинов, аспирина, противоязвенных препаратов) отдельно. Мы выяснили, что наибольший риск развития побочных гастроинтестинальных эффектов ассоциировался с применением напроксена (2,12, 1,73-2,58), диклофенака (1,96, 1,78-2,15), других иЦОГ-2 (1,75, 1,41-2,15), других неселективных НПВС (1,67, 1,43-1,94), аспирина (1,60, 1,49-1,72), рофекоксиба (1,56, 1,30-1,87) и ибупрофена (1,42, 1,27-1,59). Каждый из этих показателей сравнивали с таковым, полученным в подгруппе пациентов, которым не назначали соответствующий препарат на протяжении последних 3 лет. Мы не выявили значительного увеличения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме целекоксиба (1,11, 0,87-1,41), но пациентов, которые принимали этот препарат, было немного.

Предшествующий прием диклофенака и аспирина ассоциировался со значительным ростом частоты развития побочных эффектов. При предшествующем приеме других препаратов такой взаимосвязи не было выявлено.

Подобные результаты получены также при учете тех пациентов, о приверженности к курению которых знали, индекс массы тела которых рассчитывали, а также в случае, когда при проведении анализа принимали во внимание только пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Взаимодействие с противоязвенными препаратами

Мы выявили значительные взаимодействия (P < 0,001) между всеми типами НПВС и противоязвенными препаратами за исключением целекоксиба, что связано с самым низким уровнем желудочно-кишечных побочных эффектов. Показатель выраженности взаимодействия НПВС и противоязвенного препарата менее 1,0, а это значит, что риск развития гастроинтестинальных побочных эффектов ниже у тех пациентов, которые в комплексе с НПВС принимают противоязвенный препарат, по сравнению с теми, кому противоязвенный препарат не назначен.

У пациентов, которым дополнительно не назначается противоязвенный препарат, прием всех НПВС ассоциируется с высокой частотой развития побочных реакций со стороны ЖКТ. Например, этот показатель для напроксена равен 2,73 (2,20-3,38), для рофекоксиба - 2,33 (1,87-2,90), а для диклофенака - 2,17 (1,95-2,42).

У пациентов, которым назначен противоязвенный препарат в течение последних 90 дней приема НПВС, не выявлено повышения риска развития гастроинтестинальных побочных эффектов. Исключением является диклофенак, применение которого ассоциируется с высоким риском развития побочных реакций со стороны ЖКТ (1,49, 1,26-1,76), хотя этот показатель значительно ниже (P < 0,001), чем у тех пациентов, которые принимают диклофенак без «прикрытия» противоязвенным препаратом. Риск развития гастроинтестинальных побочных эффектов при приеме диклофенака в сочетании с ингибитором протонной помпы равен 1,56 (1,28-1,90), а у пациентов, которые принимали диклофенак с мизопростолом, - 1,34 (0,99-1,81). Разница этих показателей недостоверна (P = 0,41).

Взаимодействие с аспирином

Нами выявлено значительно выраженное взаимодействие аспирина с рофекоксибом или другими НПВС. Риск развития побочных эффектов у пациентов, которые принимали рофекоксиб в сочетании с аспирином, был равен 2,98 (2,24-3,99), а у пациентов, которые принимали только рофекоксиб, - 1,22 (0,97-1,54).

Риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ у пациентов, которые принимали неселективные НПВС в сочетании с аспирином, составлял 1,07 (0,79-1,45), а у тех, кто не принимал аспирин, - 1,96 (1,66-2,33).

Частота назначений отдельных НПВС

Мы определили частоту развития гастроинтестинальных побочных эффектов в зависимости от частоты назначений препарата. Мы выявили, что чем чаще назначался тот или иной нестероидный противовоспалительный препарат, тем более высоким был риск развития побочных эффектов (P < 0,01). Исключением был препарат целекоксиб.

Частота побочных эффектов

Частота развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме НПВС высокая, за исключением таких препаратов, как напроксен и другие иЦОГ-2.

Весь четырехлетний период исследования мы условно разделили на 2 части. В течение первых 2 лет исследования (1 августа 2000 года - 31 июля 2002 года) частота развития гастроинтестинальных побочных эффектов при приеме рофекоксиба равнялась 1,76 (1,32-2,34). Во втором периоде исследования (с 1 августа 2002 года по 31 июля 2004 года) этот показатель был равен 1,67 (1,33-2,11; тест на выраженность взаимодействия P = 0,80).

Обсуждение

Ни для одного НПВС мы не получили каких-либо существенных доказательств выраженной безопасности относительно влияния на ЖКТ. Применение противоязвенных препаратов ассоциируется со снижением риска развития побочных эффектов иЦОГ-2 в целом. Этот факт является подтверждением наличия некоторого риска развития гастроинтестинальных побочных эффектов при приеме иЦОГ-2, то есть эти препараты не являются настолько безопасными, насколько предполагалось изначально. Сделанное нами заключение является важным, потому что безопасность в плане воздействия на ЖКТ была основополагающим моментом при представлении препаратов данной подгруппы.

Мы выявили, что в исследуемых нами случаях принимаемые одновременно НПВС и противоязвенный препарат в значительной степени взаимодействовали между собой, за исключением целекоксиба, так как число пациентов, которые принимали этот препарат, было низким. Риск развития гастроинтестинальных побочных эффектов при приеме иЦОГ-2 и неселективных НПВС значительно снижается, если пациент принимает какой-либо из этих препаратов в сочетании с противоязвенным средством. Исключением является диклофенак, для которого величина этого риска в любом случае остается неизменной. Дизайн нашего исследования не позволил нам установить, почему при приеме диклофенака в сочетании с противоязвенным препаратом риск развития побочных гастроинтестинальных эффектов не снижается, поэтому данный вопрос остается открытым для дальнейших исследований. Риск развития побочных эффектов при приеме диклофенака в сочетании с ингибитором протонной помпы такой же, как и риск при приеме диклофенака и мизопростола.

Возможно, результаты, полученные нами в этом обзорном исследовании, не совсем верные. Однако высокий риск развития побочных явлений со стороны ЖКТ при приеме диклофенака и напроксена был ожидаемым, и полученные нами данные по этим препаратам сравнимы с результатами предыдущих исследований. Полученные нами результаты несколько ниже, чем результаты ранее проводимых исследований, что является поводом задуматься о более частом применении противоязвенных препаратов в сочетании с НПВС.

Можно точно сказать, что высокий риск развития гастроинтестинальных побочных эффектов не связан с приемом целекоксиба, хотя целекоксиб применяется реже, чем другие НПВС, и поэтому скрытый интервал больше, а результаты исследования тяжелее интерпретировать. Мы установили высокий риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих рофекоксиб, так как ранее считалось, что этот риск невелик, что и было основной причиной назначения этого препарата. Мы не получили каких-либо доказательств того, что риск развития побочных эффектов повышается в зависимости от длительности приема рофекоксиба - он был одинаковым на протяжении всего периода исследования. И хотя с недавнего времени от применения рофекоксиба отказались, в проведенном нами исследовании мы не получили каких-либо доказательств того, что применение других иЦОГ-2 более безопасно в плане воздействия этих препаратов на ЖКТ.

Методология

Мы обсуждали возможные причины некоторых несоответствий и неточностей, которые имели место в ходе нашего исследования, и пытались определить, можно ли при их наличии объяснить полученные результаты. То есть стоит ли отдавать предпочтение новым иЦОГ-2 при лечении пациентов, у которых высок риск развития гастроинтестинальных побочных явлений. Так как при проведении исследования мы учитывали много до конца не изученных сопутствующих факторов, таких как коморбидность, взаимодействие препаратов между собой и др., мы надеемся, что все имеющиеся неточности удастся свести к минимуму.

Для оценки риска и пользы при проведении лечения НПВС мы с успехом применили базу данных, рутинно составленную при помощи врачей общей практики. Преимуществами использования этих данных были большое число участников исследования, большая база данных и возможность перенести полученные результаты на популяцию в целом.

Наши пациенты из основной и контрольной групп соответствовали друг другу по полу, возрасту, роду деятельности, что давало возможность должным образом оценить риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме различных НПВС. Мы учитывали длительность приема НПВС и определяли их взаимодействие с аспирином и противоязвенными препаратами. Большинство НПВС недоступны для пациентов без назначения врача. Исключением являются ибупрофен и аспирин, которые можно купить без рецепта. Поэтому многие пациенты, принимающие ибупрофен и аспирин, могут быть не учтены. Аналогично многие пациенты могут принимать ингибиторы протонной помпы без какого-либо контроля со стороны врача. Лица старше 65 лет, которые в Великобритании получают бесплатные рецепты и пользуются ими, составляют небольшой процент среди этих пациентов. При сравнительном анализе риска развития гастроинтестинальных побочных эффектов у пациентов младше и старше 65 лет результаты были одинаковыми.

Одним из пунктов нашего исследования было сравнение частоты развития побочных реакций со стороны ЖКТ с данными, описанными в литературе. В исследованиях, проводимых ранее, этот показатель возрастал прямо пропорционально возрасту пациентов и был выше у мужчин, чем у женщин. По результатам нашего исследования, частота развития гастроинтестинальных побочных эффектов была самой высокой, так как мы учли все случаи развития пептических язв и желудочных кровотечений, независимо от того, где они зарегистрированы - в стационаре или амбулаторно.

Что уже было известно по изучаемой нами теме

• Прием традиционных НПВС связан с развитием побочных эффектов со стороны ЖКТ.
• Данных длительных исследований по безопасности новых иЦОГ-2 недостаточно.
• Недостаточно доказательств клинической эффективности противоязвенных препаратов, применяемых в сочетании с неселективными НПВС и иЦОГ-2.

Что нового дало это исследование

• Не получено четких доказательств высокой безопасности относительно побочных реакций со стороны ЖКТ при применении новых иЦОГ-2 по сравнению с неселективными НПВС.
• Применение в сочетании с НПВС противоязвенных препаратов снижает риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ. Исключением является диклофенак - для него этот риск остается значительным.

Литература
1. The clinical effectiveness and cost effectiveness of celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac (cox-II inhibitors) for rheumatoid arthritis and osteoarthritis / National Institute for Clinical Excellence. - London: NICE, 2000.
2. Hooper L., Brown T., Elliott R., Payne K., Roberts C., Symmons D. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review // BMJ 2004; 329: 948-52.
3. Juni P., Rutjes A.W.S., Dieppe P. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs? // BMJ 2002; 324 : 1287-8.
4. Wright J.M. The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs // CMAJ 2002; 167 : 1131-7.
5. Jones R. Efficacy and safety of Cox 2 inhibitors // BMJ 2002; 325 : 607-8.
6. Micklewright R., Lane S., Linley C., Thompson F., Maskrey N. Review article: NSAIDs, gastroprotection and cyclo-oxygenase-II-selective inhibitors // Ailment. Pharmacol. Ther. 2003; 17 : 321-32.
7. Hawkey C., Laine L., Simon T., Beaulieu A., Maldonado-Cocco J., Acevedo E., et al. Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis: a randomized double-blind placebo controlled trial // Arthritis. Rheum. 2000; 43 : 370-7.
8. Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis // BMJ 2005; 330 : 1366-9.
9. Morris R., Carstairs V. Which deprivation? A comparison of selected deprivation indexes // J. Public Health Med 1991; 13 : 318-26.
10. Eachus J., Williams M., Chan P., Davey Smith G., Grainge M., Donovan J., et al. Deprivation and cause specific mortality: evidence from the Somerset and Avon survey of health // BMJ 312; 312 : 287-92.
11. Hippisley-Cox J., Groom L., Kendrick D., Coupland C., Webber E., Savelyich B. Cross sectional survey of socioeconomic variations in severity and mechanism of childhood injuries in Trent 1992-7 // BMJ 2002; 324 : 1132.
12. Payne N., Saul C. Variations in the use of cardiology services in a health authority: comparison of coronary artery revascularisation rates with prevalence of angina and coronary mortality // BMJ 1997; 314 : 257-61.
13. Pollock A., Vickers N. Deprivation and emergency admissions for cancers of the colorectum, lung, and breast in South East England: ecolological study // BMJ 1998; 317 : 245-52.
14. Roper N., Bilous R., Kelly W., Unwin N., Connolly V. Excess mortality in a population with diabetes and the impact of material deprivation: longitudinal, population based study // BMJ 2001 : 1389-93.
15. Key health statistics from general practice / Office of National Statistics. - London: Department of Health, 1998.
16. Hippisley-Cox J., Pringle M. Prevalence, care and outcomes for patients with diet controlled diabetes in general practice: cross sectional survey // Lancet 2004; 364 : 423-5.
17. Hammersley V., Hippisley-Cox J., Wilson A., Pringle M. A comparison of research general practices and their patients with other practices - cross sectional survey in Trent // Brit. J. Gen. Pract. 2002; 52: 463-8.
18. Hippisley-Cox J., Hammersley V., Pringle M., Coupland C., Crown N., Wright L. How useful are general practice databases for research? Analysis of their accuracy and completeness in one research network // Health Inform J. 2004; 10 : 91-109.
19. Hippisley-Cox J., Pringle M., Hammersley V., Crown N., Meal A., Wynn A. Antidepressants as a risk factor for ischaemic heart disease: case-control study in general practice // BMJ 2001; 323 : 666-9.
20. Schlienger R., Jick H., Meier C.R. Use of non steroidal anti-inflammatory drugs and risk of first time acute myocardial infarction // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54 : 327-32.
21. Jick H., Vasilakis C., Derby L.E. Antihypertensive drugs and fatal myocardial infarction in persons with uncomplicated hypertension // Epidemiology 1997; 8 : 446-8.
22. Meier C.R., Jick S.S., Derby L.E., Vasilakis C., Jick H. Acute respiratory infections and risk of first time acute myocardial infarction // Lancet 1998; 351: 1467-71.
23. Hippisley-Cox J., Pringle M. Depression and risk of ischaemic heart disease in men: authors' reply // BMJ 1998; 316.
24. MacDonald T.M., Morant S.V., Goldstein J.L., Burke T.A., Pettitt D. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, non-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs // Gut 2003; 52 : 1265-70.
25. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) / Scandinavian Simvastatin Survival Group // Lancet 1994; 344 : 1383-9.
26. Henry D., Lim J., Garcia Rodriguez L., Perez Gutthann S., Carson J.L., Griffin M., et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis // BMJ 1996; 312 : 1563-6.
27. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S., Seshadri S., Drachman D.A. Statins and the risk of dementia // Lancet 2000; 356 : 1627-31.
28. Jick H., Kaye J., Vasilakis-Scaramozza C., Jick S. Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control analysis // BMJ 2000; 321 : 1190-5.
29. Hippisley-Cox J., Pringle M., Cater R., Wynn A., Hammersely V., Coupland C., et al. The electronic record in primary care - regression or progression? A cross sectional study // BMJ 2003; 326 : 1439-43.
30. Rothman K., Greenland S. Modern epidemiology. - 2nd ed. - Boston: Lippincott-Raven, 1998. - Vol. 1.
31. Blatchford O., Davidson L.A., Murray W.R., Blatchford M., Pell J. Acute upper gastrointestinal haemorrhage in west of Scotland: case ascertainment study // BMJ 1997; 315 : 510-4.
32. Rockall T., Lofan R., Devlin H., Northfield T. Incidence of and mortality from acute upper gastrointestinal haemorrhage in the United Kingdom // BMJ 1995; 311 : 222-6.