Лечение острого ишемического инсульта (лекция)

В.И. Скворцова, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН РГМУ, г. Москва, Россия

В России инсульт занимает 2-е место в структуре общей смертности населения и является основной причиной стойкой утраты трудоспособности: примерно 20 % больных, перенесших инсульт, становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга.

Ишемический инсульт представляет собой гетерогенный клинический синдром. Согласно международным критериям TOAST, выделяют несколько патогенетических вариантов ишемического инсульта: инсульт, связанный с поражением артерий крупного калибра и развивающийся по типу атеротромбоза или артерио-артериальной эмболии; кардиоэмболический инсульт; микрососудистый (лакунарный) инсульт; редкие формы (синдром моя-моя, инсульт на фоне воспаления стенки сосуда (васкулит), расслоения (диссекция) стенки артерий и др.), а также недифференцированные формы. Лечение и вторичная профилактика ишемического инсульта должны проводиться с учетом его патогенетического варианта.

В начале 1990-х гг. было показано, что развитие инфаркта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым звеном является энергетический дефицит, который инициирует так называемый глутамат-кальциевый каскад, характеризующийся избыточным высвобождением возбуждающих аминацидергических нейротрансмиттеров - аспартата и глутамата - и чрезмерным внутриклеточным накоплением ионов Са2+ - основного триггера конечных механизмов каскада, приводящих к смерти клетки.

Формирование ядерной зоны ("сердцевины" инфаркта) завершается через 5-8 мин с момента острого нарушения мозгового кровообращения. Данная область мозга окружена потенциально жизнеспособной зоной ишемической "полутени" (пенумбра), в которой снижен уровень кровотока, однако в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют функциональные, но не структурные изменения.

Формирование 50 % всего объема инфаркта происходит в течение первых 90 мин с момента развития инсульта, 70-80 % - в течение 360 мин, в связи с чем первые 3-6 ч заболевания получили название "терапевтического окна", внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными за счет спасения зоны пенумбры.

В то же время процессы, начавшиеся в первые часы заболевания, сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие отдаленные последствия ишемии: реакцию генома с включением генетически запрограммированных молекулярных программ, дисфункцию астроцитарного и микроглиального клеточных пулов с развитием иммунных изменений и локального воспаления в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера. Время "доформирования" инфарктных изменений в каждом случае индивидуально и составляет от 3 до 7 сут. с момента нарушения мозгового кровообращения.

Поэтому при инсульте очень важно оказание быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи, желательно в течение первых 2-3 ч с момента его развития.

Современные представления о механизмах развития ишемического инсульта позволили выделить два основных направления патогенетической терапии: улучшение перфузии ткани мозга (ранняя реканализация сосуда и реперфузия) и нейропротективную терапию.

При восстановлении адекватной перфузии ткани головного мозга клинического улучшения у больных можно ожидать даже в случае отсутствия у них при МРТ визуализируемой зоны диффузионно-перфузионного несоответствия.

Проведение терапевтической реперфузии целесообразно в пределах 3-6 ч, затем при ее применении значительно нарастает риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений. Таким образом, реперфузия должна быть ранней, по возможности активной и кратковременной.

Характер реперфузионной терапии определяется патогенетическим вариантом развития инсульта. При окклюзии артерий среднего и крупного калибра эффективность терапевтических мероприятий определяется достижением ранней реканализации сосуда. При частичном восстановлении кровотока подобное "драматическое" улучшение наступает почти у половины больных, тогда как у пациентов с отсутствием ранней реканализации пораженного сосуда значимого клинического улучшения в течение первых 24 ч не происходит. Более того, в отдаленном периоде, через 3 мес после перенесенного инсульта, достоверно более полное восстановление нарушенных неврологических функций наблюдается у больных с полной ранней реканализацией окклюзированной артерии и быстрым (в течение первых суток) регрессом очаговых симптомов.

Установлено, что выраженность положительной клинической динамики зависит от скорости лизиса тромба: наилучшее восстановление неврологических функций происходит при быстром (почти мгновенном) лизисе тромба. При этом скорость лизиса тромба варьирует при разных патогенетических вариантах инсульта. Наиболее быстрый и полный лизис происходит при кардиоэмболическом инсульте, что сопровождается достоверным улучшением исхода инсульта и более полным функциональным восстановлением больного. Медленная реканализация чаще наблюдается при атеротромботическом поражении артерии и может не сопровождаться значимым улучшением клинической динамики.

Спонтанная реканализация окклюзированной артерии наблюдается примерно у 10 % больных с ишемическим инсультом. Проведение раннего ультразвукового исследования (транскраниальной ультразвуковой допплерографии - аппараты "Angiodin 3", "Companion 111", "Sonovit SV-30", "Биомед-2", "Сономед-500") повышает частоту возможной реканализации до 20 %.

При большинстве окклюзий артерий среднего и крупного калибра терапией выбора является тромболизис, обеспечивающий раннюю реканализацию в 30-40 % случаев. В настоящее время разработаны пять поколений тромболитиков:

• І поколение - системные тромболитики: природные активаторы плазминогена (стрептокиназа, урокиназа);
• ІІ поколение - фибриноселективные тромболитики: рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rt-PA, альтеплаза, актилиза), рекомбинантная проурокиназа;
• ІІІ поколение - усовершенствованные rt-PA и другие активаторы плазминогена: фибринспецифичная форма rt-PA - тенектеплаза, негликозилированная форма rt-PA - ретеплаза, rt-PA с длительным периодом полувыведения - ланотеплаза, ацилированный комплекс стрептокиназа + плазминоген, обеспечивающий направленную доставку к тромбу, фибринактивированный человеческий плазминоген;
• IV поколение - усовершенствованные активаторы плазминогена III поколения (биосинтетические);
• V поколение - композиции тромболитиков (rt-PA + конъюгат урокиназа - плазминоген и др.).

Тромболитики I поколения не применяются в клинических условиях из-за системного действия на гемостаз и высокой частоты геморрагических осложнений. Тромболитики III-V поколений проходят испытания пока еще в экспериментальных доклинических работах.

Основную роль в клинической практике играют тромболитики II поколения: rt-PA и рекомбинантная проурокиназа, обладающие малым системным тромболитическим эффектом, действующие преимущественно на свежий тромб и не активирующие факторы свертывания крови Vh VII, что существенно снижает риск развития генерализованных геморрагических осложнений.

Рекомбинантный тканевый активатор плазминогена рекомендован к применению в первые 180 мин после развития ишемического инсульта, обусловленного окклюзией артерии среднего и крупного диаметра, при отсутствии геморрагического компонента в очаге ишемии и зоны обширной гиподенсивности на КТ/МРТ головного мозга, превышающей 1/3 области средней мозговой артерии, при значениях системного артериального давления не выше 180/110 мм рт.ст. Следует использовать дозу 0,9 мкг/кг, максимально - 90 мг/сут.; 10 % дозы вводится внутривенно струйно, оставшиеся 90 % - внутривенно капельно в течение 60 мин.

Применение рекомбинантной проурокиназы сопровождается реканализацией сосуда в 40 % случаев, но вызывает геморрагические осложнения у 10,2 % больных. Использование препарата целесообразно при ангиографически подтвержденной окклюзии крупной артерии (внутренняя сонная, средняя мозговая, основная). Рекомбинантную проурокиназу применяют интраартериально, в сопровождении низких доз внутривенно вводимого гепарина. Улучшение исхода заболевания регистрируется в течение 3 мес. наблюдения, даже при отсроченном на 6 ч от начала острого ишемического инсульта введении препарата. Это свидетельствует о том, что тромболитическая терапия может быть эффективна за пределами "трехчасового диапазона" в случае тщательного отбора пациентов.

Одним из перспективных направлений реканализации является хирургическое удаление тромба - эндоваскулярная экстракция или иссечение. Результаты закончившегося исследования Merci Retriever Study, оценивающего эффективность эндоваскулярной экстракции тромба с помощью технологий Concentric Medical Inc., показали, что быстрая (мгновенная) реканализация окклюзированного сосуда наступает в 48 % случаев, а реканализация в течение первых суток - в 81 % случаев. Каких-либо осложнений, возникающих в результате манипуляции, не выявлено.

Противопоказаниями к проведению ранней реканализации окклюзированной артерии являются: позднее поступление в стационар (за пределами "терапевтического окна"); отсутствие подтвержденной при транскраниальной допплерографии окклюзии среднего и крупного диаметра (гемодинамический, лакунарный и другие патогенетические варианты инсульта); геморрагический синдром любой локализации и этиологии, наблюдавшийся у больного за последние 3 мес. перед инсультом; опухоли, травмы; операции, перенесенные в последние 6 нед. до инсульта; резистентная к терапии артериальная гипертензия с артериальным давлением выше 180/110 мм рт.ст.

Теоретические данные позволяли полагать, что антикоагулянты, в частности гепарин, должны быть эффективными при ишемическом инсульте. Однако международные исследования (International Stroke Trial Collaborative Group) показали, что при лечении гепарином больных с ишемическим инсультом высокий риск развития раннего кровоизлияния превышает положительный эффект терапии. Лишь субгрупповой анализ post-hoc доказал целесообразность применения антикоагулянтной терапии гепарином в первые дни прогредиентного атеротромботического инсульта, а также при подтвержденной кардиогенной эмболии и проведении хирургических вмешательств на сосудах мозга. Гепарин назначают в течение первых 3-5 дней заболевания в суточной дозе до 10-15 тыс. ед. под контролем лабораторных показателей, прежде всего АЧТВ (которое не должно увеличиваться более чем в 2 раза). За 1-2 дня до окончания курса лечения гепарином целесообразно постепенное снижение его дозы с назначением антикоагулянтов непрямого действия (аценокумарол, варфарин, этил бискумацетат), прием которых продолжается в последующие 2-3 нед. Наиболее эффективно применение варфарина в дозе 2-5 мг/сут., особенно при длительной предшествующей терапии гепарином, при наличии мерцательной аритмии, после протезирования клапанов сердца или сопутствующем инфаркте миокарда. В случае отсутствия сопутствующей кардиальной патологии возможно назначение фенилина в суточной дозе 0,03-0,06 г. Следует помнить, что лечение антикоагулянтами непрямого действия также необходимо проводить под строгим лабораторным контролем показателей коагулограммы. Биологическая активность гепарина зависит от плазменного ингибитора протеаз - антитромбина-3. Поэтому при дефиците антитромбина-3 больным с нарастающим тромбозом основной или внутренней сонной артерии рекомендуется одновременно с гепарином вводить плазму крови (альбумин, декстран - 100 мл 1-2 раза в день).

Среди негеморрагических осложнений гепаринотерапии следует отметить преходящую тромбоцитопению (у 25 % пациентов, причем у 5 % - тяжелую), а также парадоксальную тромбоэмболию (Reilly et al., 2001) вследствие вызванной гепарином агрегации тромбоцитов. Тромбоэмболические осложнения, вызванные применением гепарина, лечатся прекращением его введения и назначением непрямых антикоагулянтов.

Таким образом, назначение гепарина в первые дни ишемического инсульта может быть рекомендовано лишь ограниченному контингенту больных. Вместе с тем в настоящее время показано, что в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины (НМГ) с молекулярной массой 4000-5000 дальтон (эноксапарин (клексан), фраксипарин, фрагмин, кливарин и др.) обладают преимущественно анти-Ха-факторной активностью, причем ингибируют даже те молекулы фактора Ха, которые успели связаться с поверхностью тромбоцитов. Преимуществами НМГ являются также: меньшее связывание их с эндотелием сосудов и плазменными белками, что ведет к лучшей усвояемости этих препаратов и быстрой их всасываемости из подкожных жировых депо (после подкожного введения "усваивается" 90 % НМГ и лишь 15-30 % обычного гепарина); более длинный период полувыведения (возможно их подкожное введение 1-2 раза в сутки и более редкий лабораторный контроль); меньшая аффинность к фактору Виллебранда, что способствует уменьшению влияния этих гепаринов на клеточное звено гемостаза (тромбоциты) и значительному уменьшению риска развития гепариновых тромбоцитопении / тромбоза, а также позволяет лучше прогнозировать антикоагулянтные эффекты даже при использовании высоких доз препаратов. Геморрагические осложнения при использовании НМГ, как правило, более редки и менее выражены, чем при лечении обычным гепарином. Важно, что эти препараты предотвращают риск развития тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии - одних из наиболее грозных осложнений острого периода инсульта.

Гемодилюция и антиагрегантная терапия, не оказывая радикального реперфузионного действия, несколько улучшают микроциркуляцию в ткани мозга, что служит основанием для традиционного их применения в первые дни ишемического инсульта под контролем гемореологических и сердечно-сосудистых показателей.

Гемодилюцию проводят низкомолекулярными декстранами (реополиглюкин, реомакродекс, лонгастерил, реохем по 250-500 мл внутривенно капельно). Основным ориентиром эффективности гемодилюции является снижение уровня гематокрита до 30-35 %.

Сравнительное сопоставление влияния различных антитромбоцитарных препаратов показало высокую эффективность ацетилсалициловой кислоты (тромбо АСС, аспирин кардио) в дозе 1 мг/кг/сут. при отсутствии достаточного антиагрегационного эффекта меньших доз препарата, что связано с недостаточным их влиянием на цАМФ и концентрацию простациклина. Установлена также эффективность пентоксифиллина (трентала, флекситала, пентилина), оказывающего комплексное реологическое действие, направленное не только на уменьшение агрегационной способности тромбоцитов, но и на улучшение деформируемости мембран эритроцитов и нормализацию микроциркуляции в целом. У больных молодого возраста с гиперкинетическим типом кровообращения (выраженная тахикардия, стойкое повышение систолического артериального давления) предпочтителен выбор малых доз β-адреноблокаторов (обзидан, анаприлин, индерал), обладающих антиагрегационными свойствами. У пожилых больных целесообразно назначение ангиопротекторов (ангинин, продектин, пармидин), также оказывающих антитромбоцитарное действие.

Позитивное влияние на состояние церебральной гемодинамики оказывают препараты комплексного сосудисто-метаболического действия, ярким представителем которых является кавинтон (винпоцетин). Анализ 25-летнего опыта применения препарата показал, что кавинтон улучшает мозговой кровоток и микроциркуляцию, оказывая избирательное вазодилатирующее и антивазоконстрикторное действие на церебральные сосуды, ингибируя агрегацию и адгезию форменных элементов крови, нормализуя деформируемость мембран эритроцитов. Наряду с этим препарат способствует улучшению энергетического метаболизма, оптимизируя окислительно-восстановительные процессы, активизируя транспорт кислорода и глюкозы, а также их утилизацию в ткани головного мозга. Кавинтон обладает антиоксидантными и антиэксайтотоксическими свойствами, нормализует ионный градиент клеточных мембран. При ишемическом инсульте в острой фазе эффективно назначение препарата в дозе 10-20 мг/сут. внутривенно капельно (в разведении на 500 мл физиологического раствора) в течение 7-10 дней (в некоторых случаях до 21 дня) с дальнейшим переводом больного на прием таблетированных форм препарата: кавинтона форте по 10 мг 3 раза в сутки в течение 3-4 нед., затем кавинтона по 5 мг 3 раза в сутки в течение 1-3 мес.

Проведение активной реперфузионной терапии возможно лишь в стационаре после нейровизуализирующего исследования (КТ/МРТ головного мозга), позволяющего исключить геморрагический компонент поражения, оценить размеры ишемизированной территории и патогенетический вариант инсульта. Это оттеняет преимущества другого направления терапии - нейропротекции (цитопротекции, метаболической защиты мозга), которая может использоваться на догоспитальном этапе при появлении первых симптомов инсульта, даже при возможном геморрагическом его характере.

Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток - реакций глутамат-кальциевого каскада. Применение этого вида нейропротекции следует начинать с первых минут ишемии и продолжать лечение на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии, т.е. на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, усиление трофического обеспечения, временное торможение апоптоза. Она может быть начата спустя 3-6 ч после развития инсульта и должна продолжаться по меньшей мере 7 дней.

Следствием открытия феномена эксайтотоксичности явилось создание новых терапевтических средств: препаратов - антагонистов глутаматных NMDA- и АМРА-рецепторов и ингибиторов пресинаптического высвобождения глутамата. Несмотря на то что у препаратов этих групп в эксперименте были продемонстрированы выраженные нейропротективные эффекты, клинические испытания большинства из них были прекращены из-за широкого спектра серьезных побочных явлений (психических, локомоторных, общих токсических).

В настоящее время продолжаются исследования эффективности ремацемида - низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов, обладающего способностью ингибировать и потенциалзависимые кальциевые каналы. При клинических испытаниях внутривенных и оральных форм ремацемида в дозе до 400 мг каждые 12 ч значимых побочных эффектов не обнаружено.

Еще одним препаратом, блокирующим NMDA-зависимые каналы потенциалзависимым способом, является сульфат магния.

Внимание исследователей привлекает роль тормозного нейротрансмиттера глицина в механизмах острой церебральной ишемии. Была доказана роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС. С.Е. Fagg и А.С. Foster, F. Mayor и соавт. сделали вывод, что ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами, обеспечивающими защитное торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата. Ингибирующие свойства глицин проявляет посредством взаимодействия не только с собственными глициновыми рецепторами, но и с рецепторами ГАМК.

Вместе с тем J.W. Johnson и P. Ascher (1987) впервые экспериментально доказали, что глицин в субмикромолекулярных концентрациях необходим для нормального функционирования глутаматных NMDA-рецепторов. Потенцирующее действие глицина на NMDA-рецепторы проявляется в концентрациях ниже 0,1 мкмоль, а концентрации от 10 до 100 мкмоль полностью насыщают глициновый сайт. Введение высоких концентраций глицина (100 мкмоль и 1 ммоль) крысам в условиях недостатка кислорода не вызывало длительной модуляции активности NMDA-рецепторов в гиппокампе и не увеличивало эксайтотоксичность. Интересно, что введение животным высоких доз глицина или некоторых его агонистов (1-амино-1-карбоксициклопропана, являющегося почти полным агонистом, и D-циклосерина, обладающего 40-60 % эффективности глицина) оказывает противосудорожное действие, а также усиливает эффекты противоэпилептических средств.

Наряду с нейротрансмиттерным глицин обладает также общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты, в больших количествах образующиеся в процессе ишемии.

Являясь естественным метаболитом мозга, глицин не проявляет токсичности даже в дозах более 10 г/сут. Единственным побочным эффектом препарата может считаться легкая седация. Применение глицина в дозе 1-2 г/сут. в течение 5 дней у пациентов с острым ишемическим инсультом (начиная с 6 ч после развития первых симптомов) позволяет обеспечить противоишемическую защиту мозга у больных с различной локализацией сосудистого поражения и разной тяжестью состояния: достоверно ускоряет регресс неврологической симптоматики (р < 0,01), улучшает функциональное восстановление больных и снижает 30-дневную летальность по сравнению с группой плацебо. Доказаны достоверное уменьшение объема инфаркта мозга и торможение последующей кистозной трансформации очага на фоне применения глицина, а также ускоренная нормализация электроэнцефалографического паттерна.

Важным направлением вторичной нейропротекции является антиоксидантная терапия. В 1980-х гг. было установлено, что в самом раннем периоде острой фокальной ишемии мозга целесообразно использовать "ловушки" свободных радикалов и препараты, разрушающие перекиси (с сульфидными и тиоловыми группами): 2,3-димер-каптопропансульфонат (унитиол, антаксон, димеркапрол, дикаптол, дитиоглицерин), тиосульфат натрия и др. Вслед за этим было рекомендовано назначение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород. Однако попытки применения унитиола и токоферола (витамин Е, в том числе в комбинированной форме - аевит) в комплексе интенсивной терапии ишемического инсульта показали незначительность "вклада" этих препаратов в общий результат лечения.

В настоящее время к потенциальным нейропротекторам, используемым при ишемии мозга, относят также ферменты супероксиддисмутазу (СОД) и каталазу, глутатион, лазароиды, хелаты железа, фенил-1-бутил-нитрон. Продолжаются экспериментальные и клинические испытания селективных блокаторов нейрональной NO-синтазы (7-нитроиндазол и 1-(2-флюорометилфенил)-имидазол), которые достоверно уменьшали размер инфарктной зоны после фокальной и глобальной церебральной ишемии у животных. Относительно селективная блокада iNO-синтазы аминогуанидинами также оказала мощное нейропротективное действие в условиях экспериментального инсульта. Аминогуанидины обладают защитными свойствами даже при задержке лечения на 24 ч, что представляет безусловный интерес в плане их возможного клинического применения в терапии ишемического инсульта.

Огромный интерес представляет селеноорганическое соединение эбселен, обладающее глутатионпероксидазоподобной активностью. Эбселен способен подавлять оксидантный стресс и воспалительные реакции, ингибирующе влиять на митохондриальное звено апоптоза, индукция которого связана с высвобождением цитохрома С.

В отличие от многих других селеноорганических соединений эбселен обладает низкой токсичностью.

В ходе проведенных экспериментальных и клинических исследований высокую эффективность показал отечественный препарат мексидол. При внутривенном капельном введении в дозе от 100 до 1000 мг/сут. мексидол оказывает выраженный антиоксидантный эффект, повышая активность эндогенной антиоксидантной системы и уменьшая выраженность свободнорадикальных процессов.

Антиоксидантное действие оказывает отечественный препарат эмоксипин - производное 3-гидроксипиридина. Основными эффектами эмоксипина являются торможение перекисного окисления липидов и активация антиоксидантной системы, изменение активности мембраносвязанных ферментов и модификация метаболической, рецепторной и транспортной функций клеточных мембран. Препарат безопасен и хорошо переносится больными.

Важным направлением нейропротективной терапии является применение препаратов с нейротрофическими и нейромодуляторными свойствами.

Очень важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС - нейропептиды. Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, "нарезаются" из более крупных белковых молекул-предшественников ферментами протеолиза ("процессинг") лишь в нужном месте и в нужное время, в зависимости от потребностей организма. Нейропептиды существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами. Каждый из регуляторных пептидов способен индуцировать или ингибировать выход ряда других пептидов. В результате первичные эффекты того или иного пептида могут развиваться во времени в виде цепных и каскадных процессов.

Физиологическая активность нейропептидов во много раз превышает аналогичное действие непептидных соединений. В зависимости от места их высвобождения нейропептиды могут осуществлять медиаторную функцию (передачу сигнала от одной клетки к другой), модулировать реактивность определенных групп нейронов, стимулировать или тормозить выброс гормонов, регулировать тканевой метаболизм или выполнять функцию эффекторных физиологически активных агентов (вазомоторная, Na+-уретическая и другие виды регуляции). Известно, что нейропептиды способны регулировать активность про- и противовоспалительных цитокинов через модуляцию активности их рецепторов. Многие нейропептиды проявляют выраженные нейротрофические ростовые свойства и легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Одним из наиболее известных препаратов нейротрофического ряда является церебролизин - белковый гидролизат вытяжки из головного мозга свиней, активное действие которого обусловлено фракцией низкомолекулярных пептидов. Препарат оптимизирует энергетический метаболизм мозга и гомеостаз кальция, стимулирует внутриклеточный синтез белка, замедляет процессы глутамат-кальциевого каскада и перекисного окисления липидов. Оптимальная суточная доза при ишемическом инсульте средней тяжести - 10 мл, при тяжелых инсультах - 20 мл внутривенно капельно на протяжении 7-10 дней (возможно дальнейшее продолжение курса в виде внутримышечных инъекций по 5 мл в день до 21-х суток заболевания). В остром периоде каротидного ишемического инсульта более эффективны дозы 30-50 мл по сравнению с 10-20 мл.

По нашим данным, применение церебролизина у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в дозе 50 мл/сут. внутривенно в значительно большей степени тормозит нарастание зоны инфаркта (к 3-м суткам заболевания), а также нормализует электроэнцефалографический паттерн по сравнению с дозой 10 мл.

В НИИ молекулярной генетики РАН был создан синтетический аналог фрагмента АКЛТ - препарат семакс, представляющий собой гептапептид, лишенный гормональной активности. Семакс - первый российский ноотропный препарат неистощающего типа из группы нейропептидов, имеющий ряд важных преимуществ перед известными аналогами: полное отсутствие токсических и побочных влияний, гормональной активности, увеличение продолжительности действия более чем в 24 раза по сравнению с природным аналогом, возможность интраназального введения с реальным проникновением в мозг.

По результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в неврологической клинике РГМУ, применение препарата в суточных дозах 12-18 мкг/кг в течение 5 дней приводит к достоверному снижению уровня 30-дневной летальности, улучшению клинического исхода и функционального восстановления больных с ишемическим инсультом исходно разной степени тяжести.

Не остается без внимания применение препаратов, влияющих на энергетический метаболизм и окислительно-восстановительные процессы в нервной ткани. Установлено, что применение антигипоксантов (барбитуратов короткого действия, бензодиазепинов) целесообразно лишь при наиболее тяжелых формах ишемических инсультов.

При ограниченных корковых очагах ишемии, клинически проявляющихся расстройствами высших психических функций (прежде всего речевых) и умеренным двигательным дефицитом, эффективно назначение ноотропных препаратов (производных ГАМК), активирующих энергетический метаболизм и окислительно-восстановительные процессы в мозге. Изучение дозозависимой эффективности пирацетама (ноотропила, луцетама, мемотропила) показало, что оптимальные дозы препарата в первые 10-15 дней ишемического инсульта составляют от 6 до 12 г/сут. при внутривенном введении. Для достижения максимального клинического эффекта рекомендуется длительное применение препарата (с 15-го дня - пероральный прием в дозе 4,8 г/сут. на протяжении 1-1,5 мес.), учитывая отсроченное нейротрансмиттерное действие пирацетама, повышающее пластичность нервной ткани.

Начиная с первых дней заболевания, после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов. Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами, а также ноотропы (производные ГАМК), производные холина (глиатилин) усиливают регенераторно-репаративные процессы, способствуя восстановлению нарушенных функций.

Глиатилин (α-глицерил-фосфорилхолин) - соединение, содержащее 40 % холина и превращающееся в организме в метаболически активную форму фосфорилхолин, способный проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать биосинтез ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов. Пилотные клинические исследования глиатилина в остром периоде ишемического инсульта (внутривенные введения в дозе 1 г 3-4 раза в сутки в течение 5 дней) выявили благоприятное влияние препарата на клиническую динамику, особенно на психическую деятельность больных, память, восстановление речевых функций.

Исследование эффективности отечественного препарата аплегина (карнитина хлорид) в остром периоде каротидного ишемического инсульта показало, что его введение в суточной дозе 7-15 мг/кг на протяжении первых 7-10 дней заболевания существенно улучшает клиническое течение и исход инсульта. Препарат оказывает "пробуждающий" эффект у тяжелобольных, ускоряет регресс очаговых неврологических симптомов и нарушений психических функций.

Важно отметить, что терапия острого ишемического инсульта включает и компоненты его вторичной профилактики. Особенно актуальной вторичная профилактика становится со второй недели заболевания, когда значительно нарастает риск повторных сосудистых эпизодов. К числу наиболее значимых профилактических мероприятий относят контроль артериального давления, глюкозы и липидов крови с коррекцией выявленных изменений. В последние годы доказана значимость использования гипотензивных препаратов из группы ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, квинаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, цилазаприл, фозиноприл) не только у больных, страдающих выраженной артериальной гипертензией, но и у лиц с пограничными и даже нормальными значениями артериального давления. Это обусловлено дополнительными эффектами ингибиторов АПФ - их нормализующим действием на структуру и функциональное состояние сосудистой стенки артерий разного калибра (от магистральных артерий головы до артериол). Наиболее важным и доказанным направлением вторичной профилактики является длительное (часто пожизненное) применение истинных антиагрегантов: ацетилсалициловой кислоты (в том числе в сочетании с дипиридамолом (курантил, персантин)), клопидогреля (плавикса), тиклопидина (аклотин, тагрен, тиклид), высоких доз дипиридамола. В то же время у больных, перенесших кардиогенную эмболию на фоне мерцательной аритмии, после протезирования клапанов сердца, после инфаркта миокарда целесообразно назначение антикоагулянта непрямого действия варфарина. У данного контингента больных варфарин вызывает снижение относительного риска повторного инсульта на 36-47 % по сравнению с аспирином при сопоставимой частоте геморрагических осложнений (1,3 и 1,0 %). При выявлении гемодинамически значимых стенозов сонных артерий, а также при наличии в них "эмбологенных" атеросклеротических бляшек необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о проведении эндартерэктомии или другого метода хирургической профилактики повторного нарушения мозгового кровообращения. Наличие выраженной дислипидемии, не корригируемой диетой, требует назначения гиполипидемической терапии (статины - ловастатин, симвастин, аторвастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин; фибраты - безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат).

Таким образом, совершенствование представлений о причинах и механизмах повреждения ткани мозга на фоне острого нарушения мозгового кровообращения определяет основные стратегические направления терапии церебрального инсульта. Результаты клинико-экспериментальных исследований последних лет свидетельствуют о необходимости проведения ранней (в пределах "терапевтического окна") комбинированной патогенетической терапии ишемического инсульта, включающей раннюю реканализацию окклюзированного сосуда и реперфузию ткани головного мозга, комбинированную нейропротекцию, стимуляцию регенераторно-репаративных процессов, а также компоненты вторичной профилактики (предотвращение (ре-)эмболии, вторичного сосудистого и тканевого повреждения).

Внедрение современных подходов к терапии ишемического инсульта в клинике нервных болезней РГМУ (кафедра фундаментальной и клинической неврологии) позволило достичь значительных успехов в лечении больных с ишемическим инсультом: снизить 30-дневную летальность с 32 до 10 % в течение 5 лет и увеличить число больных с хорошим функциональным восстановлением (индекс Бартеля > 75; модифицированная шкала Рэнкина - 0-2) до 73,7 % от общего количества выживших больных.

Углубление знаний об ишемическом повреждении мозга и регенерации мозговой ткани позволяет нам все яснее представлять себе бесконечную сложность познания этих процессов. К счастью, работая в клинике, мы имеем возможность не отдаляться от реалий жизни и ежедневно оценивать применение научных гипотез на практике. Это помогает сохранять оптимизм и надежду.