Панкреонекроз. Возможности антибактериальной терапии и профилактики

К.м.н. И.А. Гучев, И.П. Волков, А.М. Иванова
ФГУ 421 военный госпиталь, г. Смоленск

Эпидемиология

Оптимизация использования антибактериальных препаратов при остром деструктивном панкреатите – сложная и далёкая от разрешения проблема. Известно, что выявляемые современными и традиционными методами визуализации очаги некроза формируются примерно у 15-25% пациентов с острым панкреатитом (ОП). В этом случае летальность составляет 12-35% [1-3]. Ранняя, наблюдаемая в первые 2 нед., летальность связана с токсемией и полиорганной недостаточностью, поздняя – с инфицированным панкреонекрозом и осложнениями стерильного некроза.

Инфекционные осложнения, в том числе с вовлечением забрюшинного пространства (инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс, инфицированная псевдокиста, флегмона забрюшинной клетчатки) наблюдаются у 33% (16–47%) пациентов [4-8]. Риск инфицирования возрастает при увеличении объёма некротической ткани, а раннее развитие инфекции (до 3 недель) увеличивает риск неблагоприятного исхода [9].

Сроки, в которые следует ожидать инфицирования некротической ткани, известны. Осложнение наиболее часто развивается в первые 3 недели: в 1 – у 25%, во 2 – у 45% и 3 – у 60% пациентов. По окончании 5 недель риск инфицирования становится минимальным.

Развитие инфицированного панкреонекроза развивается по нескольким направлениям. Наиболее грозным из них является перитонит и абдоминальный сепсис. Поджелудочная железа относится к характерным источникам перитонита, занимая 2-4% в структуре источников данного осложнения [11].

Этиология

Инфицирование очагов некроза pancreas преимущественно обусловлено транслокацией кишечной микрофлоры и чаще является полимикробным. Только в первую неделю развития тяжёлого осложнения высока вероятность мономикробной этиологии.

Отсюда и микробный пейзаж, определяемый при инфекционных осложнениях панкреонекроза, вариабелен. К основным возбудителям относят: Escherichia coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides spp, Clostridium spp и энтерококки [12-15]. Определённое влияние оказывает использование антибактериальных препаратов (АБ), способствующих изменению видового состава возбудителей и селекции устойчивых микроорганизмов, преимущественно энтеробактерий, синтезирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС)¹ и P. aeruginosa. На фоне применения АБ участились случаи инфекции, ассоциированной с множественно-резистентными грамположительными микроорганизмами (оксациллиноустойчивый Staphylococcus aureus (ORSA), коагулазo-отрицательными стафилококками, ванкомициноустойчивыми энтерококками и Candida spp [16-19].

¹ Осуществляют гидролиз незащищённых ингибиторами бета-лактамов, в том числе цефалоспоринов I-IV поколения. Не действуют на карбапенемы. Инактивация зависит от типа синтезируемого фермента. Как правило, препараты более высокой генерации более устойчивы, однако возможны исключения. Снижение in vitro чувствительности к цефтазидиму является фактором, свидетельствующим о возможном синтезе ферментов. В данном случае применение любых цефалоспоринов, несмотря на данные чувствительности, небезопасно.

Особенности бактериальной этиологии при панкреонекрозе

Известно, что до 90% инфекций хирургического стационара являются внебольничными. Инфицированный же панкреонекроз, за редким исключением, чаще относится к нозокомиальной инфекции, развивающейся в стационаре.

По данным Национальной системы США по мониторингу НИ (National Nosocomial Infections Surveillance System), грамотрицательные бактерии – основные возбудители перитонита [20, 21]. Ключевое значение принадлежит энтеро- и неферментирующим бактериям (P. aeruginosa), нередко выделяющимся в ассоциациях со стафилококком, анаэробами и/или энтерококками (преимущественно Enterococcus faecalis).

Микробный пейзаж перитонита, развившегося в послеоперационном периоде, например, после вмешательств на pancreas, характеризуется возрастанием роли Enterococcus spp, коагулазоотрицательных стафилококков (S. epidermidis), а также Enterobacter spp, Acinetobacter spp и P. aeruginosa. Эти, преимущественно нозокомиальные штаммы, характеризуются непредсказуемой устойчивостью к АБ [22-24].

Резистентность нозокомиальных штаммов представляет серьёзную проблему во всём мире. Достоверные данные о чувствительности возбудителей интраабдоминальных инфекций в России ограничены. Недостаточно и качественных работ, описывающих этиологию перитонитов, развившихся в различных условиях и в различные сроки. В табл. представлена информация по этиологии панкреатогенных перитонитов в 2 стационарах г. Москвы. Различия, касающиеся роли анаэробной инфекции, обусловлены погрешностями микробиологической диагностики. Качественная микробиологическая диагностика позволяет выделить анаэробов с частотой до 80%, однако их роль в генезе заболевания не всегда очевидна [25].

Таблица 1. Этиология панкреатогенных перитонитов в России

Enterobacteriaceae

Исходя из данных, полученных в российских многоцентровых исследованиях 1997-1998 и 2003 гг, энтеробактерии сохраняют наиболее высокую чувствительность к карбапенемам. Более 84% штаммов K. pneumonia, 55% штаммов E. coli и 61% - P. mirabilis, выделенных в ОРИТ, являлись продуцентами БЛРС. Частота их выделения крайне вариабельна не только в России (от 8% до 90%) но и в пределах одного города (от 10% до 90% в стационарах Москвы). С 1997 г микроорганизмы демонстрируют устойчивую динамику роста резистентности к бета-лактамам. Как неблагоприятную тенденцию следует рассматривать преобладание БЛРС типа СТХ-М. Дело в том, что последние наиболее эффективно гидролизуют цефалоспорины (в т.ч. цефепим), а также определяют устойчивость к защищённым бета-лактамам, в том числе цефоперазону/сульбактаму (устойчивость всех БЛРС продуцентов 30%) [26]. Для БЛРС известен и такой феномен, как «инокулюм эффект». Единственный из протестированных в исследовании цефалоспорин, не подверженный гидролизу при повышении концентрации бактерий-продуцентов – цефоперазон/сульбактам. Хотя и его активность снижалось у энтеробактерий, продуцирующих БЛРС TEM-6 типа, редкое выделение подобных штаммов позволяет рассматривать препарат как возможную альтернативу карбапенемам при эмпирической терапии тяжёлой интраабдоминальной инфекции.

Продуценты БЛРС часто характеризуются перекрёстной устойчивостью к препаратом других классов, в частности фторхинолонам и аминогликозидам [27-29]. По данным [26] устойчивость реанимационных штаммов энтеробактерий к ципрофлоксацину превысила 40%, а для E. coli – 80%. Возрастает устойчивость к амикацину, достигшая в 2003 г. 37% для E. coli и 39% для K. pneumoniae.

Описывая неблагоприятную динамику снижения чувствительности нозокомиальных штаммов, полученных в ОРИТ, следует учитывать зависимости уровней резистентности от локализации инфекции. По данным О. Стецук и соавт. [30], у штаммов, выделенных при перитоните, наблюдалась высокая чувствительность (97%) к амикацину и цефтазидиму. Достаточную активность демонстрировали цефтриаксон и ципрофлоксацин (91% чувствительных штаммов). Благоприятный профиль характерен для анаэробов, в частности B. fragilis. Доля устойчивых к карбапенемам и метронидазолу штаммов не превысила 2%, к клиндамицину – 40%.

Очевидно, что проблема резистентности должна рассматриваться не только в микробиологическом аспекте, но и с клинической точки зрения. В настоящее время доказана связь между продукцией энтеробактериями БЛРС и риском неблагоприятного исхода при тяжёлых инфекциях [31, 32]. В исследовании D. Paterson и соавт. отмечен рост неэффективности терапии цефалоспоринами при бактериемии, обусловленной K. pneumoniae, чувствительной к препаратам in vitro (2–8 мг/л), но продуцирующими БЛРС [33, 34].

На основании накопленных к настоящему времени данных можно констатировать, что подавляющее большинство энтеробактерий, вызывающих тяжелые нозокомиальные инфекции, характеризуются высокой чувствительностью к карбапенемам, которые гарантируют активность в отношении продуцентов БЛРС. Высокая частота синтеза БЛРС в ОРИТ требует осторожного отношения к применению цефалоспоринов III–IV поколения и фторхинолонам. Даже если штамм, продуцирующий БЛРС, оказывается чувствительным к цефалоспоринам, назначать эти препараты не следует, хотя в случае цефоперазона/сульбактама всё же целесообразно ориентироваться на результаты оценки чувствительности [35].

Pseudomonas aeruginosa

Не вызывает оптимизма и динамика распространения устойчивости среди неферментирующих грамотрицательных бактерий, в частности P. aeruginosa. Данные, представленные Г. Решедько [36], свидетельствуют о высокой устойчивости возбудителя, выделенного в ОРИТ, к карбапенемам (сниженная чувствительность около 40%; резистентность к имипенему 29%, к меропенему – 27%). Высокий уровень резистентности установлен к цефалоспоринам (59-73%), в том числе к цефтазидиму (48% штаммов со сниженной чувствительностью). Не отличалась и активность таких классических антисинегнойных средств, как амикацин (41,6%) и ципрофлоксацин (65%). Весьма вариабельной оказалась и перекрёстная резистентность, причем встречались стационары, где отмечалась высокая устойчивость к имипенему и менее высокая к меропенему, и наоборот. В общем, рассматривая 2 препарата, следует отметить, что для меропенема характерно большее смещение на кривой распределения МПК устойчивых штаммов в сторону низких значений. В таком случае, продлённая инфузия с успехом может преодолеть устойчивость.

Грибы

Бактерии и их резистентность – не единственная проблема, влияющая на тактику выбора АБ. При тяжёлой форме заболевания, развившегося на фоне иммуносупрессии и активного применения АБ, возрастает вероятность грибковой инфекции. Так в наблюдении J. De Waele и соавт. грибы, в подавляющем большинстве Candida albicans, были выявлены у 17/46 (37%) пациентов [37]. Эту особенность следует учитывать в ходе АТ тяжёлого панкреатита, особенно при невозможности достижения контроля над инфекцией в ходе хирургических вмешательств и АТ препаратами сверхширокого спектра действия.

Антибиотикопрофилактика

Резюме:

1. Раннее профилактическое назначение меропенема при обширном (≥30%) панкреонекрозе, возможно, способствует сокращению риска гнойных и септических осложнений;
2. Профилактическое применение цефалоспоринов и фторхинолонов неэффективно;
3. АП предлагается как рутинный метод профилактики гнойно-септических осложнений в Российских и Японских рекомендациях, не используется – в североамериканских рекомендациях;
4. Применение АБ обосновано исключительно при подтверждённой или высоковероятной инфекции

Несмотря на отрицательные моменты, антибиотикопрофилактика (АП) является широко используемым в России и ряде других стран методом защиты очагов панкреонекроза от инфицирования. Исследования последних лет поставили под сомнение эффективность и целесообразность подобной практики

Аргументы «за»

Сокращение частоты инфицирования некротической ткани железы показано при применении карбапенемов и ципрофлоксацина в экспериментальных работах [38]. В ранних клинических исследованиях показано, что профилактическое применение тропных к pancreas АБ, а именно карбапенемов, обеспечивает снижение инфекционных осложнений при тяжёлых формах деструктивного панкреатита у людей [1, 39, 40]. Использование пенициллина не сопровождалось сколь-нибудь очевидным эффектом [41], что связано с низкой пенетрацией этого, как и многих других препаратов, в ткань железы [42].

Эффективность АП находит подтверждение в недавно опубликованных работах и мета-анализе [43-45]. Группа G. Manes подтвердила достоверное сокращение септических осложнений при раннем, назначенном в первые часы после поступления, применении меропенема [44]. Начатая ещё до развития очагов панкреонекроза и прекращаемая при их отсутствии на серийных томограммах, АП меропенемом сократила частоту внепанкреатических гнойных осложнений (5/30 vs. 13/29, P<0,03), хирургических вмешательств (P<0,05) и длительность пребывания в стационаре (18 vs. 30 сут., P=0,01). Уменьшение последнего показателя выявлено в мета-анализах [46, 47]. Наиболее «свежее» исследование O. Rokke и соавт., характеризующееся недостаточной статистической мощностью², так же подтвердило профилактическую эффективность карбапенемов. В данном исследовании 36 и 37 пациентов получали АП имипенемом (0,5×3 р/д 5-7 сут.) или плацебо. Подтверждено сокращение частоты осложнений (12 vs. 22 случая) (p=0,035), в том числе инфекционно-септических (5 vs. 16) (p=0,009). В тоже время не выявлено различий в длительности стационарного этапа лечения (18 vs. 22 сут.), потребности в интенсивной терапии (8 vs. 7 случаев), оперативном вмешательстве (3 vs. 3 случая). Одинаковой оказалась и 30-дневная летальность (3 vs. 4 случая) [45].

² 73 пациента с тяжёлым, по показателю уровня С-РБ (120 мг/л через 24 ч и 200 мг/л через 48 ч от появления симптомов), течением панкреатита.

Эффективность АП, вероятно, зависит от площади поражения железы. Российскими исследователями показано, что благоприятное влияние АП следует ожидать только при ограниченных формах панкреонекроза. Раннее применение АБ (первые 3 суток заболевания) «как правило, препятствует возникновению гнойных осложнений», более позднее – сопровождается инфицированием в 36 и более процентах [48].

Положительное влияние АП продемонстрировано в мета-анализе Z. Dambrauskas, включившем 10 работ (1279 пациентов), использовавших для верификации панкреонекроза серийные компьютерные томографии с контрастированием [47]. Полученные результаты свидетельствуют о выраженном снижении риска инфицирования железы с 33,1% (211/638) до 17,6% (113/641) (отношение рисков (ОР) = 0,57, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,42–0,78; P=0,0005). Основное влияние на результат оказали карбапенемы (ОР=0,45, 95% ДИ 0,33–0,63; P<0,0001). Исключительно благодаря их использованию достигнуто сокращение числа пациентов, требующих оперативного вмешательства, а так же случаев бактериологически подтверждённого сепсиса. Не выявлено различий между фторхинолонами и цефалоспоринами (отсутствие эффективности; ОР=0,96; 95% ДИ 0,66–1,39; P=0,8). В мета-анализе установлено общее незначительное снижение летальности при назначении АП (ОР=0,76, 95% ДИ 0,59–0,98; P=0,03). Но, ни одна группа препаратов (цефалоспорины, фторхинолоны, карбапенемы) в отдельности не продемонстрировала положительного эффекта. Последнее связано с низкой статистической мощностью исследований, разнородными программами антибактериальной терапии (АТ) в сравниваемых группах, различием во времени назначения АП и разнородностью включенных пациентов [47]. Все эти недостатки не позволяют с уверенностью констатировать как наличие, так и отсутствие положительного влияния раннего назначения карбапенема на летальность при тяжёлом некротизирующем панкреатите.

Аргументы «против»

В связи с тем, что ранее выполненные исследования не соответствовали критериям доказательности, а статистическая мощность тестов была низка, выполнен ряд проектов, отчасти учитывающих имеющиеся недостатки. Их результаты оказались не столь оптимистичными, а целесообразность АП поставлена под серьёзное сомнение [19, 46]. В частности, в плацебо контролируемое исследование АП меропенемом³, выполненного E. Dellinger и соавт. [19], включено 100 пациентов с площадью некроза ≥30%. К критерия включения, кроме панкреонекроза, относилось наличие перипанкреатического экссудата и отеком pancreas (балл по Balthazar – E) в сочетании с уровнем C реактивного белка ≥120 мг/л и/или полиорганной недостаточностью по шкале MOD [49] >2. Несмотря на раннее назначение АП (среднее значение 3 сут.), не выявлено ни одного положительного момента, оправдывающего целесообразность АП. Более того, в группе профилактики имелась недостоверная тенденция к более частому выделению проблемных возбудителей – P. aeruginosa, коагулазо-отрицательных стафилококков и Enterococcus spp.

³ 1,0 гр. 3 р/сут за 15-30 мин. Введение в первые 5 суток от появления симптомов в течение 1-3 нед.

Это не единственное «отрезвляющее» исследование. Об отсутствии положительного влияния АП ципрофлоксацином и метронидазолом на частоту инфекционных осложнений панкреонекроза свидетельствует R. Isenmann [50]. Традиционным недостатком перечисленных исследований явилась невысокая мощность теста.

Проанализировав имеющиеся работы, M. Besselink с соавт. установили, что улучшение качества рандомизируемого контролируемого исследования, ведёт к стиранию различий в эффективности АП [10].

На основании противоречий, выявленных в ходе оценки АП, а также с учётом эпидемиологической опасности широкого использования АБ при отсутствии показаний, на настоящий момент назначение АБ рекомендуется исключительно при подтверждённой или высоковероятной⁴ инфекции [19, 47, 51-53]. Именно из этого положения исходят современные руководства и соглашения, в частности Североамериканские [8, 53]. Не выработаны рекомендации по данному вопросу и в Великобритании, хотя эксперты предполагают возможность АП при обширном, составляющем 30 и более процентов объёме некроза [54].

⁴ Наличие бактериемии, обширный некроз, внезапное ухудшение состояния пациента, микроорганизмы при чрезкожной тонкоигольной биопсии.

.

В тоже время согласия по данной, весьма чувствительной для врача, пациента и страховых компаний проблеме нет. Наряду с отрицанием необходимости АП, существует альтернативное мнение Японского общества неотложной абдоминальной медицины и Международной ассоциации панкреотологии. Согласно им, АП показана всем пациентам с тяжелым течением панкреатита [55, 56].

Согласно существующим подходам, основной акцент в консервативном ведении острого панкреатита и панкреонекроза переносится, в первую очередь, на своевременную диагностику инфекционных осложнений. После периода эйфории, связанного с перспективами АП, грядёт период осторожного отношения к профилактическому применению АБ. Приоритеты терапии интенсивно смещаются в сторону профилактики транслокации бактерий пробиотиками и максимально рано начатым энтеральным питанием [57-59]. Хотелось бы отметить и такую положительную тенденцию современных рукоодств, как ограничение использования препаратов с недоказанной эффективностью. В частности, подвергается критике использование в программах ведения острого панкреатита [55, 60] ингибиторов протеаз. Последние, по данным мета-анализа, оказываются бесполезными и не влияют на исходы заболевания [61].

Препараты

Существует мнение, что при панкреонекрозе профилактическое назначение препаратов сверхширокого спектра действия (карбапенемов) не оправдано, так как не имеет преимуществ перед другими АБ [19]. Действительно, в большинстве случаев эффективность карбапенемов отсутствует и, поэтому, равноценна или незначительно превышает таковую цефалоспоринов III-IV поколения в комбинации с метронидазолом.

Ограничения длительной АП

Следует принять как факт ограниченные возможности длительной АП цефалоспоринами, ципрофлоксацином и метронидазолом. Очевидно, что их применение, если и возможно, то только в случае минимального риска устойчивости микрофлоры, потенциально способной инфицировать очаг некроза. Именно проблема резистентности, актуальная для стационаров России, не позволяет рассматривать указанные препараты как адекватные средства длительной профилактики. Особенно это касается некроза у лиц, перенесших серию хирургических вмешательств. В группу ограничений можно отнести и вариант развития деструкции у пациента, находящегося в течение нескольких суток в эпидемиологически неблагоприятных условиях стационара или в последние месяцы находившегося на стационарном лечении.

Тактические подходы

Клиницистам известно, что в первые 7-10 сут. тяжёлый острый панкреатит часто сопровождается полиорганной недостаточностью, лейкоцитозом, гипертермией. В этом случае выполняется перманентная дифференциальная диагностика между стерильным (синдром системного воспалительного ответа) и нестерильным (сепсис) панкреонекрозом. Одновременно с поиском очага инфекции, традиционно назначаются АБ. При отрицательных результатах повторных посевов крови и парапанкреатического/панкреатического аспирата, полученного при тонкоигольной биопсии, АП прекращается [8]. Надёжным подспорьем в дифференциальной диагностике является прокальцитониновый тест, позволяющий сократить вероятность необоснованного применения АБ.

Применение активно-выжидательной тактики, не предусматривающей профилактическое применение АБ, оправдано исключительно в учреждениях, позволяющих выполнять в динамике весь комплекс процедур, направленных на своевременно выявление инфекционных осложнений панкреонекроза (компьютерная томография с контрастированием, С реактивный белок, прокальцитониновый тест, чрезкожная тонкоигольная биопсия, посев крови). В иных условиях целесообразно исходить из положения о высоком риске инфицирования обширного очага деструкции и применять вынужденную АП в соответствии с существующими отечественными стандартами. Именно различия в доступности современных методов диагностики определяют разнообразие рекомендаций по АП панкреонекроза в различных странах и стационарах.

Длительность химиопрофилактики

При выполнении раннего хирургического вмешательства по поводу панкреонекроза, ультракороткая АП (1 доза) рассматривается как неадекватная. Поэтому, по истечении 3 часов после 1 введения (или в конце операции в зависимости от T½) применяется 2 доза препарата [62]. Такая тактика используется в случае адекватной некрэктомии и отсутствии остаточных очагов некроза, в том числе и ферментного некролизиса забрюшинной клетчатки. В противном случае АП продолжается до момента отграничения очагов и минимизации риска инфекционного осложнения. Как правило, это 7-10 и, даже, 14 суток. Более длительное применение АП, как правило, не имеет смысла.

Влияние профилактики на АТ

При развитии на фоне АП инфекционных осложнений, обязательным условием является проведение длительной, 3-4 недельной терапии альтернативным препаратом, выбор которого должен основываться на определении чувствительности выделенной микрофлоры.

Заключение по антибактериальной профилактике

Подводя итог, отметим, что за противоречиями мета-анализов, исследований и руководств не следует игнорировать свидетельства профилактической эффективности карбапенемов. Это относится к меропенему (Меронем) – наименее активному индуктору селекции резистентных грамотрицательных микроорганизмов.

Существующие исследования не предоставили веских аргументов против раннего профилактического применения препарата при обширном панкреонекрозе, сопровождающемся полиорганной недостаточностью.

В тоже время, на фоне сомнительного потенциала АП вообще, назначение иных препаратов (цефалоспоринов, фторхинолонов и метронидазола [8, 63]), не оправдано. В большинстве случаев у страховых компаний есть весомый аргумент к исключению затрат стационара, связанных с применением АП при панкреонекрозе.

Антибактериальная терапия

Терапия осложнённых интраабдоминальных инфекций заключается в хирургической санации и антибактериальной химиотерапии. Следует обратить особое внимание на своевременное назначение адекватной терапии, так как в противном случае отмечается рост частоты тяжёлых осложнений [64, 65], релапаротомий [64] и летальности [64, 66].

Выработать удовлетворяющие всем, без исключения, стационарам алгоритмы АТ тяжёлого инфицированного панкреонекроза – практически нереальная задача. Основное препятствие – в трудно предсказуемой чувствительности возбудителей и необходимость проведения тщательного микробиологического мониторинга сертифицированными специалистами.

Своевременное выявление инфекционного осложнения и АТ «по показаниям» – основа стратегии разумного применения антибиотиков и сдерживания резистентности. Уточнить вероятность осложнения позволяет клиническое и параклиническое исследование4 (некроз: компьютерная томография с контрастированием, С реактивный белок ≥110-120 мг/л [45, 67]; инфицирование: динамика температуры, лейкоцитоза, прокальцитониновый тест). Предположение об инфицировании очага некроза, в идеале, является показанием к проведению чрезкожной тонкоигольной биопсии. Основной задачей манипуляции является не только сбор материала для бактериологического исследования, но и само подтверждение инфицирования. Как правило, исследование выполняется на 1, но чаще на 2-3 неделе. При сохранении «септической» симптоматики диагностическая процедура повторяется каждые 5-7 суток.

Вполне понятно, что описанная тактика ведения пациента с тяжёлым панкреатитом пока ещё мало применима в большинстве отечественных стационаров. Тем не менее, мы рассмотрим «идеальный» вариант. Согласно ему, данные бактериологического и, в первую очередь бактериоскопического исследования, определяют тактику инициальной АТ при тяжёлой форме инфицированного панкреонекроза. Выявление грамотрицательных палочек обусловливает целесообразность применения карбапенемов, характеризующихся наименьшей МПК против P. aeruginosa, активностью в отношении Enterobacteriaceae, синтезирующих БЛРС и, наконец, минимальным потенциалом селекции резистентных штаммов. В данную группу входит 2 препарата: меропенем и дорипенем. В случае минимального риска устойчивости потенциальных возбудителей (отсутствие предшествующей АП, благоприятный эпидемиологический фон в отделении, небольшой срок пребывания в стационаре), возможно назначение цефалоспоринов III поколения: цефтазидим или цефепим + ингибитор-защищённые (ИЗ) аминопенициллины (источник сульбактама или клавуланата), а так же цефоперазон/сульбактам. Использование двух первых, в случае отказа от применения ИЗ аминопенициллина, всегда сочетается с назначением метронидазола⁵.

⁵ Предпочтение метронидазола в России предпочтительно в связи с высоким уровнем резистентности бактероидов к клиндамицину.

Возможен и другой вариант развития событий. Наличие грамположительных кокков диктует необходимость применения антистафилококковых средств. Учитывая тяжесть состояния пациента и повышенный риск резистентности на фоне проводимой АП, препаратом выбора при лечении грамположительной инфекции является ванкомицин и линезолид. Возможно применение цефалоспоринов с анти-ORSA активностью (цефтобипрол). Ко 2-3 суткам, после анализа данных бактериологического исследования, АТ, если необходимо, корригируется. Возможность скорейшего перевода пациента на менее дорогостоящие препараты (де-эскалация) ещё раз подчёркивает экономическую целесообразность развития и совершенствования микробиологической службы стационаров.

По имеющимся данным, карбапенемы является оптимальным средством лечения у лиц с распространённым панкреонекрозом, осложнившимся абдоминальным сепсисом [61]. При выборе конкретного препарата следует учитывать, что такие средства, как цефепим и имипенем несколько хуже, чем меропенем пенетрирует в некротические ткани [68, 69], благодаря чему уже в ходе АТ возможна селекция устойчивой P. aeruginosa.

Полученные в России данные поддерживают общемировую тенденцию позиционирования карбапенемов в качестве средства выбора при лечении тяжёлых форм нозокомиального перитонита [29, 35, 36, 70]. Хотя данных, подтверждающих преимущество какого-либо препарата недостаточно, анализ результатов лечения грамотрицательного сепсиса позволяет выделить наиболее эффективное средство АТ. По данным мета-анализа, сравнившего эффективность меропенема и имипенема, первый не только обеспечивал более высокую клиническую (относительный риск 1,02; 95% ДИ 1,01–1,04) и бактериологическую (ОР 1,03; 95% ДИ 1,00–1,07) эффективность, но и характеризовался лучшей переносимостью (ОР 0,88; 95% ДИ 0,78–0,99) [71]. Последнее свойство крайне желательно при лечении пациентов с полиорганной недостаточностью. Преимущества меропенема доказаны и в ходе фармакоэкономического моделирования. Благодаря более высокой клинической и бактериологической эффективности, его применение сокращает длительность пребывания в ОРИТ, снижая, тем самым, общую стоимость лечения [72].

Весомым аргументом в пользу применения меропенема являются данные, полученные в ходе изучения ФК и ФД особенностей препарата. Работы, выполненные в последнее время, указывают на неадекватность традиционных способов введения β-лактамов при состояниях, где АТ играет существенную роль в спасении жизни. На примере меропенема показано, что препарат, при соблюдении режима длительной инфузии, способен преодолеть умеренную резистентность таких проблемных возбудителей, как P. aeruginosa и K. pneumoniae. Эффект развивается благодаря созданию оптимального времени превышения сывороточной концентрации препарата над минимальной подавляющей концентрацией грамотрицательных бактерий [73-75]. Клинически и экспериментально обоснованы следующие режимы введения, обеспечивающие реальное и, с эпидемиологической и клинической точки зрения, безопасное снижение суточной дозы: при инфекции, вызванной энтеробактериями 0,5 г. в течение 3 час.×3 раза в сутки; при инфекции, вызванной полирезистентной P. aeruginosa и Acinetobacter spp – 2,0 г. в течение 3 час. ×3 р/сут [76-78].

Применение высокоэффективных препаратов сверхширокого спектра действия при лечении инфицированного панкреонекроза – неотъемлемая часть программы ведения пациента с тяжёлым абдоминальным сепсисом [79, 80]. В большинстве случаев режим де-эскалационной терапии доказал своё преимущество, а факт влияния не только хирургического вмешательства, но и АТ на прогноз не вызывает сомнений [81]. Показано, что изначально неадекватная терапия тяжёлой инфекции, вне зависимости от её локализации и типа возбудителя, увеличивает риск летального исхода [82-84].

В одной из недавних работ был проведен ретроспективный анализ зависимости летальности при бактериемии, вызванной P. aeruginosa, от адекватности антибактериальной терапии (адекватность оценивали по результатам изучения чувствительности). Монотерапию уреидопенициллинами или аминогликозидами не расценивали как адекватную, даже если возбудитель оказывался чувствительным ко всем антибиотикам. К адекватной относили монотерапию карбапенемами, фторхинолонами (с современных позиций адекватность фторхинолонов подвергается сомнению), цефалоспоринами III поколения, комбинированную терапию антипсевдомонадными пенициллинами и аминогликозидами, при чувствительности возбудителя ко всем антибиотикам. Оказалось, что если эмпирическая терапия была адекватной или ее корректировка по результатам бактериологического исследования была проведена в течение первых 2-4 дней, то общая летальность составила 26-27%, а непосредственно связанная с инфекцией – 17%. В случае неадекватной терапии летальность составляла соответственно 48 и 45%.

Преимущества АТ препаратами сверхширокого спектра действия подтверждены в рамках исследования MONARCS (моноклональный анти-фактор некроза опухоли при сепсисе) [85]. Летальность в группе неадекватной и адекватной АТ составила 43% и 33% (P<0,001) соответственно. Наибольший положительный эффект отмечался у пациентов, инфицированных грамположительными бактериями, Escherichia coli, а также при наличии септического шока. В этих случаях абсолютное снижение летальности достигло 5% (с 22% до 17%). В тоже время, АТ оказывала менее выраженный положительный эффект при синегнойной инфекции, что объясняется исключительно недостаточным числом участников исследования.

Показано, что при ошибке в выборе АП отмечается значительное повышение летальности (отношение шансов = 4,1) [86, 87]. По данным J. Valles и соавт., выживаемость пациентов с септическим шоком, получающих неадекватную АТ, не превышала 20%. Подобная картина прослеживается и в исследовании L. Leibovici. Подтвердив положительную роль адекватной стартовой АТ при септическом шоке (снижение летальности с 84,7% до 74,9%) [88] или при его отсутствии (34% и 20%), авторы наблюдали более ранние сроки разрешения процесса [89], что подтверждалось в дальнейших наблюдениях [90]. Это соответствуют результатам, полученным G. Behrendt (летальность пациентов с сепсисом 15,8% vs 28,7%) [91]и S. Harbarth с соавт. [92]. В последнем случае, при неадекватном режиме АТ, выявлено повышение летальности при тяжёлом сепсисе и в раннюю фазу септического шока с 24% (168/693) до 39% (82/211).

Традиционно, под адекватностью рассматривается соответствие спектра действия препарата и чувствительности возбудителя. Но нельзя игнорировать и такой фактор, как эффективность АБ в очаге инфекции. Если рассматривать проблему инфицированного панкреонекроза, то наилучшие показатели по перечисленным признакам имеют карбапенемы. Цефалоспорины и фторхинолоны практически не уступают им по степени проникновения в ткань железы, но демонстрируют худшие показатели по спектру активности и индукции резистентности.

Определяя тактику лечения абдоминального сепсиса, врач учитывает ряд особенностей формирования инфекции. Как подчёркивалось выше, основным источником инфицирования некротического очага является аутофлора кишечника. Изменения в её составе у госпитализированных пациентов происходят достаточно быстро, особенно на фоне АТ. Показано, что колонизация кожных покровов и слизистых оболочек P. aeruginosa наблюдается более чем у 50% пациентов, получающих препараты широкого спектра действия, например в ходе АП [93]. Ситуация осложняется тем, что колонизирующие микроорганизмы часто устойчивы к широкому спектру препаратов, а это имеет принципиальное значение для выбора АБ. Подобные выводы подтверждаются и результатами российских исследований, демонстрирующих высокую степень устойчивости ключевых возбудителей тяжёлой нозокомиальной инфекции к большинству препаратов, за исключением «антисинегнойных» карбапенемов.

Подводя итог, отметим, что в большинстве исследований выявлена устойчивая связь между возбудителями и исходом септического шока. Наибольшее число случаев неадекватной АТ и летальных исходов наблюдается при синегнойной инфекции [94]. Кроме того показано, что ранняя летальность, не корригируемая АТ, связана с патофизиологическим феноменом «point of no return» [95, 96]. Не удивительно, что далеко зашедшие морфофункциональные изменения могут оказаться несовместимыми с жизнью, в связи с чем, реакция на АТ в первые 1-2 сут будет мало заметной. Это, в ряде исследований, нивелирует разницу между используемыми схемами АТ.

Приведенные данные подтверждают, что возрастающая, с утяжелением состояния, летальность требует раннего начала «де-эскалационного» режима терапии. В первую очередь это касается лиц пожилого возраста, часто имеющих сопутствующую патологию и худший прогноз. С современных позиций, постепенное наращивание интенсивности АТ при тяжёлой инфекции можно рассматривать как врачебную ошибку. Подобная тактика (эскалационная терапия) приемлема исключительно в случаях нетяжёлой инфекции, развившейся в эпидемиологически благоприятных условиях у лиц не получавших в ближайшее время АТ цефалоспоринами и фторхинолонами. Дополнительное показание к эскалационной терапии – инфекция (очаг), устранимая радикальной хирургической санацией (удалением катетера при энтерококковой, катетер-ассоциированной инфекции) или длительно текущая, не угрожающая жизни пациента инфекция. В любой из представленных ситуаций, качество эмпирической АТ повышается при проведении предварительного бактериологического исследования.

Заключение по антибактериальной терапии

1. Тяжёлый сепсис, являющийся одним из проявлений панкреатогенного перитонита, как правило, развивается в условиях стационара и относится к нозокомиальным инфекциям.
2. Этиология заболевания и спектр чувствительности возбудителей мало предсказуемы. Преобладают энтеробактерии – продуценты БЛРС и P. aeruginosa, устойчивая к большинству АБ.
3. При планировании АТ следует учитывать возможность преодоления низкой резистентности P. aeruginosa методом длительной инфузии меропенема (Меронем).
4. Повсеместное нарастание устойчивости P. aeruginosa к карбапенемам требует взвешенного подхода к их назначению. Препараты целесообразно резервировать для эмпирической терапии тяжелых инфекций, вероятно вызванных синегнойной палочкой и энтеробактериями – продуцентами БЛРС, а также для случаев инфекции, связанной с микроорганизмами, устойчивыми к иным антибиотикам.

Таблица 2. Прогностические критерии тяжести острого панкреатита по Ranson

Литература

1. Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P, et al. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis. Lancet 1995 Sep 9;346(8976):663-7.
2. Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, Campedelli A. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surgery, gynecology & obstetrics 1993 May;176(5):480-3.
3. Luiten EJ, Hop WC, Lange JF, Bruining HA. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann Surg 1995 Jul;222(1):57-65.
4. Isenmann R, Beger HG. Natural history of acute pancreatitis and the role of infection. Bailliere's best practice & research 1999 Jul;13(2):291-301.
5. Baron TH, Morgan DE. Acute necrotizing pancreatitis. The New England journal of medicine 1999 May 6;340(18):1412-7.
6. Runzi M, Layer P, Buchler MW, et al. [The therapy of acute pancreatitis. General guidelines. Working group of the Society for Scientific-Medical Specialties]. Zeitschrift fur Gastroenterologie 2000 Jul;38(7):571-81.
7. Uhl W, Isenmann R, Buchler MW. Infections complicating pancreatitis: diagnosing, treating, preventing. New horizons (Baltimore, Md 1998 May;6(2 Suppl):S72-9.
8. Banks PA, Freeman ML. Practice guidelines in acute pancreatitis. The American journal of gastroenterology 2006 Oct;101(10):2379-400.
9. Lumsden A, Bradley EL, 3rd. Secondary pancreatic infections. Surgery, gynecology & obstetrics 1990 May;170(5):459-67.
10. Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, Gooszen HG. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: antibiotic prophylaxis in necrotizing pancreatitis. Ann Surg 2006 Oct;244(4):637-8; author reply 8-9.
11. Зубарев ПН, Трофимов ВМ, И. ИБ. Неотложная хирургия живота. In: Бисенков ЛН, Зубарев ПН, eds. Неотложная хирургия груди и живота: Руководство для врачей. СПб.: Гиппократ, 2002:378-9.
12. Sarr MG, Nagorney DM, Mucha P, Jr., Farnell MB, Johnson CD. Acute necrotizing pancreatitis: management by planned, staged pancreatic necrosectomy/debridement and delayed primary wound closure over drains. The British journal of surgery 1991 May;78(5):576-81.
13. Beger HG, Bittner R, Block S, Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology 1986 Aug;91(2):433-8.
14. Maravi-Poma E, Gener J, Alvarez-Lerma F, Olaechea P, Blanco A, Dominguez-Munoz JE. Early antibiotic treatment (prophylaxis) of septic complications in severe acute necrotizing pancreatitis: a prospective, randomized, multicenter study comparing two regimens with imipenem-cilastatin. Intensive care medicine 2003 Nov;29(11):1974-80.
15. Stanten R, Frey CF. Comprehensive management of acute necrotizing pancreatitis and pancreatic abscess. Arch Surg 1990 Oct;125(10):1269-74; discussion 74-5.
16. Beger HG, Rau B, Isenmann R, Schwarz M, Gansauge F, Poch B. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Pancreatology 2005;5(1):10-9.
17. Beger HG, Rau B, Isenmann R. Natural history of necrotizing pancreatitis. Pancreatology 2003;3(2):93-101.
18. Howard TJ. As good as it gets: the study of prophylactic antibiotics in severe acute pancreatitis. Ann Surg 2007 May;245(5):684-5.
19. Dellinger EP, Tellado JM, Soto NE, et al. Early Antibiotic Treatment for Severe Acute Necrotizing Pancreatitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Ann Surg 2007 May;245(5):674-83.
20. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. American journal of infection control 2003 Dec;31(8):481-98.
21. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) report, data summary from October 1986-April 1996, issued May 1996. A report from the National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System. American journal of infection control 1996 Oct;24(5):380-8.
22. De Waele J, Vogelaers D, Decruyenaere J, De Vos M, Colardyn F. Infectious complications of acute pancreatitis. Acta Clin Belg 2004 Mar-Apr;59(2):90-6.
23. De Waele J, Blot S, Colardyn F. Bloodstream infections after surgery for severe acute pancreatitis. Pancreas 2004 May;28(4):391-4.
24. Roehrborn A, Thomas L, Potreck O, et al. The microbiology of postoperative peritonitis. Clin Infect Dis 2001 Nov 1;33(9):1513-9.
25. Farthmann EH, Schoffel U. Epidemiology and pathophysiology of intraabdominal infections (IAI). Infection 1998 Sep-Oct;26(5):329-34.
26. Эйдельштейн МВ, Страчунский ЛС, РОСНЕТ иг. Динамика распространённости и чувствительности БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России. Клин микробиол антимикроб химиотер 2005;7(4):323-36.
27. Procop GW, Tuohy MJ, Wilson DA, Williams D, Hadziyannis E, Hall GS. Cross-class resistance to non-beta-lactam antimicrobials in extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae. American journal of clinical pathology 2003 Aug;120(2):265-7.
28. Spanu T, Luzzaro F, Perilli M, Amicosante G, Toniolo A, Fadda G. Occurrence of extended-spectrum beta-lactamases in members of the family Enterobacteriaceae in Italy: implications for resistance to beta-lactams and other antimicrobial drugs. Antimicrobial agents and chemotherapy 2002 Jan;46(1):196-202.
29. Rossi F, Baquero F, Hsueh PR, et al. In vitro susceptibilities of aerobic and facultatively anaerobic Gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: 2004 results from SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends). The Journal of antimicrobial chemotherapy 2006 Jul;58(1):205-10.
30. Stetsiouk OU, Galkin DV, Ryabkova EL, Kretchikova OI, Stratchounski LS. Antimicrobial suscepti-bility of bacteria causing complicated intra-abdominal infections. Clin Microbiol Infect 2003;9(6):Abstr. P979.
31. Naumovski L, Quinn JP, Miyashiro D, et al. Outbreak of ceftazidime resistance due to a novel extended-spectrum beta-lactamase in isolates from cancer patients. Antimicrobial agents and chemotherapy 1992 Sep;36(9):1991-6.
32. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control and molecular epidemiologic investigation. The Journal of infectious diseases 1996 Sep;174(3):529-36.
33. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum beta-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. Journal of clinical microbiology 2001 Jun;39(6):2206-12.
34. Paterson DL, Yu VL. Extended-spectrum beta-lactamases: a call for improved detection and control. Clin Infect Dis 1999 Dec;29(6):1419-22.
35. Сидоренко СВ, Резван СП, Еремина ЛВ. Этиология и антибиотикочувствитель-ность возбудителей тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации. Анти-биотики и химиотерапия 2005;50(2-3):33-41.
36. Решедько ГК, Рябкова ЕЛ, Фаращук АН, Страчунский ЛС, РОСНЕТ иг. Неферментирущие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. Клин микробиол антимикроб химиотер 2006;8(3):232-48.
37. De Waele JJ, Vogelaers D, Blot S, Colardyn F. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the use of prophylactic therapy. Clin Infect Dis 2003 Jul 15;37(2):208-13.
38. Mithofer K, Fernandez-del Castillo C, Ferraro MJ, Lewandrowski K, Rattner DW, Warshaw AL. Antibiotic treatment improves survival in experimental acute necrotizing pancreatitis. Gastroenterology 1996 Jan;110(1):232-40.
39. Bassi C, Falconi M, Talamini G, et al. Controlled clinical trial of pefloxacin versus imipenem in severe acute pancreatitis. Gastroenterology 1998 Dec;115(6):1513-7.
40. Sharma VK, Howden CW. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas 2001 Jan;22(1):28-31.
41. Golub R, Siddiqi F, Pohl D. Role of antibiotics in acute pancreatitis: A meta-analysis. J Gastrointest Surg 1998 Nov-Dec;2(6):496-503.
42. Buchler M, Malfertheiner P, Friess H, et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology 1992 Dec;103(6):1902-8.
43. Bassi C, Mangiante G, Falconi M, Salvia R, Frigerio I, Pederzoli P. Prophylaxis for septic complications in acute necrotizing pancreatitis. Journal of hepato-biliary-pancreatic surgery 2001;8(3):211-5.
44. Manes G, Uomo I, Menchise A, Rabitti PG, Ferrara EC, Uomo G. Timing of antibiotic prophylaxis in acute pancreatitis: a controlled randomized study with meropenem. The American journal of gastroenterology 2006 Jun;101(6):1348-53.
45. Rokke O, Harbitz TB, Liljedal J, et al. Early treatment of severe pancreatitis with imipenem: A prospective randomized clinical trial. Scandinavian journal of gastroenterology 2007 Jun;42(6):771-6.
46. Mazaki T, Ishii Y, Takayama T. Meta-analysis of prophylactic antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis. The British journal of surgery 2006 Jun;93(6):674-84.
47. Dambrauskas Z, Gulbinas A, Pundzius J, Barauskas G. Meta-analysis of prophylactic parenteral antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2007;43(4):291-300.
48. Савельев ВС, Филимонов МИ, Гельфанд БР, et al. Эволюция стерильного панкреонекроза при различных режимах антибактериальной профилактики и терапии. Consilium Medicum 2002;1 (Прил. Хирургия):26-8.
49. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, Bernard GR, Sprung CL, Sibbald WJ. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Critical care medicine 1995 Oct;23(10):1638-52.
50. Isenmann R, Runzi M, Kron M, et al. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial. Gastroenterology 2004 Apr;126(4):997-1004.
51. Деллинджер ЭП. Инфекционные осложнения панкреатита. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003;5(2):108-18.
52. Dambrauskas Z, Pundzius J, Barauskas G. Predicting development of infected necrosis in acute necrotizing pancreatitis. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2006;42(6):441-9.
53. Nathens AB, Curtis JR, Beale RJ, et al. Management of the critically ill patient with severe acute pancreatitis. Critical care medicine 2004 Dec;32(12):2524-36.
54. Working Party of the British Society of Gastroenterology AoSoGBaI, Pancreatic Society of Great Britain and Ireland, Association of Upper GI Surgeons of Great Britain and Ireland. UK guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 2005 May;54 Suppl 3:iii1-9.
55. Mayumi T, Takada T, Kawarada Y, et al. Management strategy for acute pancreatitis in the JPN Guidelines. Journal of hepato-biliary-pancreatic surgery 2006;13(1):61-7.
56. Uhl W, Warshaw A, Imrie C, et al. IAP Guidelines for the Surgical Management of Acute Pancreatitis. Pancreatology 2002;2(6):565-73.
57. Besselink MG, van Santvoort HC, Witteman BJ, Gooszen HG. Management of severe acute pancreatitis: it's all about timing. Current opinion in critical care 2007 Apr;13(2):200-6.
58. Petrov MS, Kukosh MV, Emelyanov NV. A randomized controlled trial of enteral versus parenteral feeding in patients with predicted severe acute pancreatitis shows a significant reduction in mortality and in infected pancreatic complications with total enteral nutrition. Digestive surgery 2006;23(5-6):336-44; discussion 44-5.
59. Ortiz-Leyba C, Garnacho-Montero J. Saving lives in severe sepsis with the help of enteral nutrition. Critical care medicine 2007 Mar;35(3):988-9; author reply 9-90.
60. Bassi C, Falconi M, Sartori N, et al. The role of surgery in the major early complications of severe acute pancreatitis. European journal of gastroenterology & hepatology 1997 Feb;9(2):131-6.
61. Heinrich S, Schafer M, Rousson V, Clavien PA. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann Surg 2006 Feb;243(2):154-68.
62. Ohge H, Takesue Y, Yokoyama T, et al. An additional dose of cefazolin for intraoperative prophylaxis. Surgery today 1999;29(12):1233-6.
63. Tolstoi AD, Bagnenko SF, Krasnorogov VB, et al. [Acute pancreatitis (protocols of diagnosis and treatment)]. Khirurgiia 2005(7):19-23.
64. Mosdell DM, Morris DM, Voltura A, et al. Antibiotic treatment for surgical peritonitis. Ann Surg 1991 Nov;214(5):543-9.
65. Falagas ME, Barefoot L, Griffith J, Ruthazar R, Snydman DR. Risk factors leading to clinical failure in the treatment of intra-abdominal or skin/soft tissue infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996 Dec;15(12):913-21.
66. Montravers P, Gauzit R, Muller C, Marmuse JP, Fichelle A, Desmonts JM. Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after intraabdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 1996 Sep;23(3):486-94.
67. Barauskas G, Svagzdys S, Maleckas A. C-reactive protein in early prediction of pancreatic necrosis. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2004;40(2):135-40.
68. Bassi C, Pederzoli P, Vesentini S, et al. Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrobial agents and chemotherapy 1994 Apr;38(4):830-6.
69. Saglamkaya U, Mas MR, Yasar M, Simsek I, Mas NN, Kocabalkan F. Penetration of meropenem and cefepim into pancreatic tissue during the course of experimental acute pancreatitis. Pancreas 2002 Apr;24(3):264-8.
70. Garcia-Rodriguez JA, Jones RN. Antimicrobial resistance in gram-negative isolates from European intensive care units: data from the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) programme. Journal of chemotherapy (Florence, Italy) 2002 Feb;14(1):25-32.
71. Edwards SJ, Emmas CE, Campbell HE. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Current medical research and opinion 2005 May;21(5):785-94.
72. Edwards SJ, Campbell HE, Plumb JM. Cost-utility analysis comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections in intensive care. Eur J Health Econ 2006 Mar;7(1):72-8.
73. Lorente L, Lorenzo L, Martin MM, Jimenez A, Mora ML. Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli. The Annals of pharmacotherapy 2006 Feb;40(2):219-23.
74. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 3-hour infusion or bolus injection. Antimicrobial agents and chemotherapy 2005 Apr;49(4):1337-9.
75. Tam VH, Schilling AN, Neshat S, Poole K, Melnick DA, Coyle EA. Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial agents and chemotherapy 2005 Dec;49(12):4920-7.
76. Li C, Du X, Kuti JL, Nicolau DP. Clinical pharmacodynamics of meropenem in patients with lower respiratory tract infections. Antimicrobial agents and chemotherapy 2007 May;51(5):1725-30.
77. Li C, Kuti JL, Nightingale CH, Nicolau DP. Population pharmacokinetic analysis and dosing regimen optimization of meropenem in adult patients. Journal of clinical pharmacology 2006 Oct;46(10):1171-8.
78. Kuti JL, Dandekar PK, Nightingale CH, Nicolau DP. Use of Monte Carlo simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing strategy for meropenem. Journal of clinical pharmacology 2003 Oct;43(10):1116-23.
79. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive care medicine 2004 Apr;30(4):536-55.
80. Sharma VK, Dellinger RP. Treatment options for severe sepsis and septic shock. Expert review of anti-infective therapy 2006 Jun;4(3):395-403.
81. Emmerson M. Antibiotic usage and prescribing policies in the intensive care unit. Intensive care medicine 2000;26 Suppl 1:S26-30.
82. Hyle EP, Lipworth AD, Zaoutis TE, Nachamkin I, Bilker WB, Lautenbach E. Impact of inadequate initial antimicrobial therapy on mortality in infections due to extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae: variability by site of infection. Archives of internal medicine 2005 Jun 27;165(12):1375-80.
83. Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, Rybak MJ. Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2003 Jun 1;36(11):1418-23.
84. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999 Feb;115(2):462-74.
85. MacArthur RD, Miller M, Albertson T, et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: experience from the MONARCS trial. Clin Infect Dis 2004 Jan 15;38(2):284-8.
86. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003 May;123(5):1615-24.
87. Zaragoza R, Artero A, Camarena JJ, Sancho S, Gonzalez R, Nogueira JM. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2003 May;9(5):412-8.
88. Leibovici L, Drucker M, Konigsberger H, et al. Septic shock in bacteremic patients: risk factors, features and prognosis. Scandinavian journal of infectious diseases 1997;29(1):71-5.
89. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. Journal of internal medicine 1998 Nov;244(5):379-86.
90. Fraser A, Paul M, Almanasreh N, et al. Benefit of appropriate empirical antibiotic treatment: thirty-day mortality and duration of hospital stay. The American journal of medicine 2006 Nov;119(11):970-6.
91. Behrendt G, Schneider S, Brodt HR, Just-Nubling G, Shah PM. Influence of antimicrobial treatment on mortality in septicemia. Journal of chemotherapy (Florence, Italy) 1999 Jun;11(3):179-86.
92. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, Romand JA, Lew D, Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. The American journal of medicine 2003 Nov;115(7):529-35.
93. Pollak M. Pseudomonas aeruginosa. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, eds. Principles and practice of infectious diseases. 2nd ed. London: Churchill Livingston, 1995:1980-2003.
94. Osmon S, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. Hospital mortality for patients with bacteremia due to Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004 Feb;125(2):607-16.
95. Garnacho-Montero J, Aldabo-Pallas T, Garnacho-Montero C, et al. Timing of adequate antibiotic therapy is a greater determinant of outcome than are TNF and IL-10 polymorphisms in patients with sepsis. Critical care (London, England) 2006;10(4):R111.
96. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Critical care medicine 2003 Dec;31(12):2742-51.