Послеоперационное обезболивание в абдоминальной хирургии: новый взгляд на старую проблему

Авторы: Овечкин А.М., Карпов И.А., Люосев С.В.
Государственный медицинский центр Минздрава РФ; КБ N2, Москва

Результаты исследований

Современное состояние проблемы. Хирургические вмешательства на органах брюшной полости доминируют в общей структуре операций различных хирургических клиник. В современном развитии абдоминальной хирургии можно отметить две особенности. С одной стороны, значительно увеличилась доля операций, выполняемых с применением эндоскопической техники, позволяющей снизить их травматичность и сократить период послеоперационной реабилитации пациентов. С другой стороны, сместились в сторону радикализма взгляды на операбельность пациентов со злокачественными новообразованиями органов брюшной полости в их поздних стадиях. В частности, увеличилось количество расширенных радикальных вмешательств, сопровождающихся обширной лимфодиссекцией и затрагивающих ряд стрессогенных органов и тканей. Чем массивнее повреждение тканей, тем более выражены сопровождающая его воспалительная реакция и интенсивность послеоперационного болевого синдрома (ПБС).

Известно, что послеоперационная боль является мощнейшим триггером хирургического стресс-ответа, активирующим вегетативную нервную систему и вызывающим дисфункцию различных органов и систем. Углубленное изучение патофизиологии послеоперационного периода привело к тому, что первоначальная вера в адаптационную мудрость организма сменилась осознанием необходимости максимального подавления хирургического стресс-ответа. Отсюда следует логический вывод, что адекватная анальгезия может улучшить исход хирургического лечения. Однако в последние годы были получены парадоксальные данные, свидетельствующие о том, что клинически эффективное обезболивание, достигнутое с применением таких современных методик, как контролируемое пациентом внутривенное введение опиоидов или эпидуральное введение опиоидов, не оказывает существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений и исход лечения [17]. В табл. 1 представлены данные, полученные Н. Kehlet и К. Holte [17] на основании метаанализа более 20 рандомизированных контролируемых исследований, включавших несколько тысяч пациентов.

Нет сомнений в том, что эпидуральное введение опиоидных анальгетиков в отличие от внутримышечного в большинстве случаев позволяет купировать ПБС. Однако частота витальных осложнений послеоперационного периода при этом существенно не различается. Очевидно, влияние качества анальгезии на послеоперационную реабилитацию пациентов не определяется одним лишь устранением осознанного восприятия (перцепции) боли. Интересно отметить, что местная анестезия зоны хирургического разреза обеспечивает обезболивание, но тоже не сопровождается сколько-нибудь значимой модификацией стресс-ответа после абдоминальных или торакальных операций. Аналогичные наблюдения сделаны и при внутриплевральной анестезии.

Исследования данной проблемы сегодня являются крайне актуальными и ведутся во многих клиниках мира. Одним из основных вопросов, обсуждавшихся на 1-м Всемирном конгрессе "Регионарная анестезия и лечение боли", состоявшемся в мае 2002 г. в Барселоне (Испания), являлась как раз оценка влияния метода послеоперационного обезболивания на исход хирургического лечения.

Таблица 1. Влияние метода обезболивания на частоту послеоперационных осложнений в абдоминальной хирургии

Патофизиология хирургической травмы. Формирование ПБС происходит на основе периферических (периферическая сенситизация первичных ноцицепторов со снижением порогов их активации) и центральных механизмов (центральная сенситизация ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга). При обширной травме тканей болевые пороги снижаются как в зоне повреждения (первичная гипералгезия), так и в окружающих интактных тканях (вторичная гипералгезия).

Известно, что системной реакцией организма на тканевое повреждение является воспаление. Высвобождение из тучных клеток вазоактивных медиаторов (гистамин, лейкотриены), а также тромбоцитарных и плазменных компонентов (брадикинин) вызывает вазодилатацию и усиливает сосудистую проницаемость, что обусловливает формирование классических признаков воспаления (покраснение, отек, болезненность). Локальный воспалительный процесс является причиной формирования системного ответа организма на повреждение, именуемое "реакцией острой фазы". Последний проявляется увеличением концентрации белков острой фазы (С-реактивный белок, комплементарный фактор С3, фибриноген, плазменный альбумин). Затем происходит активация ряда медиаторных систем (кининовой, системы комплемента, липидных медиаторов и цитокинов).

Цитокины играют особую роль в регуляции воспалительного ответа. Локальное высвобождение цитокинов, в частности интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли (ФНО), координирует локальный воспалительный ответ в месте повреждения, индуцируя хемотаксис нейтрофилов в зону воспаления. Те же цитокины являются медиаторами системного ответа, они индуцируют лихорадку и реакцию острой фазы, мобилизуют нейтрофилы из костного мозга и вызывают пролиферацию лимфоцитов. Продукция цитокинов отражает травматичность хирургического вмешательства. Так, она минимальна при лапароскопических вмешательствах и максимальна при расширенных онкологических операциях, после которых уровень цитокинов нарастает практически с каждым часом и сохраняется высоким в среднем на протяжении 48 ч [1], вызывая интенсивную внутрисосудистую воспалительную реакцию, характеризующуюся повреждением эндотелия и генерализованным повышением проницаемости микрососудов. Следствием этого являются снижение объема циркулирующей жидкости, интерстициальный отек легких, образование микротромбов с нарушением внутриорганной микроциркуляции и клеточной дисфункцией. В результате может развиться полиорганная недостаточность, являющаяся основной причиной смерти пациентов после операций на органах брюшной полости.

Содержание провоспалительных цитокинов в крови снижается по истечении 48 ч послеоперационного периода, что объясняется компенсаторным выбросом противовоспалительных медиаторов (интерлейкин-10 и др.). Длительная циркуляция в крови как провоспалительных, так и противовоспалительных медиаторов негативно сказывается на специфической защите от инфекции, что проявляется депрессией специфического антителообразования. Максимум иммунодепрессии практически по всем параметрам иммунной системы наблюдается на 2-е сутки после операции [1].

Таким образом, выраженный воспалительный ответ для организма в большей степени является разрушительным, нежели защитным. Первые 2 сут послеоперационного периода являются определяющими для прогноза исхода хирургического лечения и предъявляют особые требования к выбору метода и качеству послеоперационного обезболивания.

Системное введение опиоидных анальгетиков на протяжении многих лет рассматривалось практически как безальтернативный метод послеоперационного обезболивания. В ряде случаев и сегодня мы не можем, да и не должны отказываться от опиоидов, выбирая метод обезболивания для того или иного пациента. На Западе золотым стандартом опиоидной анальгезии остается морфин. На протяжении 90-х годов прошлого века использование морфина в медицинских целях возросло в Европе на 272%, а в маленькой Дании - на 353% по сравнению с предыдущим 10-летием. В Российской Федерации назначение опиоидных анальгетиков жестко регламентировано отраслевыми приказами и инструкциями, что порой затрудняет использование их (особенно морфина) в адекватных дозах.

Следует подчеркнуть, что в абдоминальной хирургии все отрицательные эффекты опиоидов проявляются в большей степени, чем в иных областях хирургии. В первую очередь это связано с их негативным влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, которое имеет место (хотя и в меньшей степени) и при эпидуральном введении малых доз морфина. Вообще популярность послеоперационной эпидуральной анальгезии с использованием гидрофильных опиоидов в последние годы существенно снизилась. Причин тому несколько, однако основным является тот парадоксальный факт, что достигнутая подобным образом адекватная анальгезия, как уже упоминалось, не сочетается со снижением частоты витальных послеоперационных осложнений. Впрочем и такое, не опасное для жизни, но достаточно распространенное осложнение эпидурального введения морфина, как интенсивный кожный зуд, может существенно ухудшить качество жизни пациентов в раннем послеоперационном периоде. Следует помнить, что опиоидная эпидуральная анальгезия может маскировать проявления послеоперационных хирургических осложнений (несостоятельность анастомозов, перитонит и т.д.).

Эпидуральная анальгезия местными анестетиками. Снижению частоты применения опиоидной эпидуральной анальгезии (ЭА) в немалой степени способствовала разработка методики длительной эпидуральной инфузии местных анестетиков. Нет сомнений в том, что поток ноцицептивных импульсов из поврежденных тканей на сегментарном уровне может быть длительно блокирован только при помощи адекватной ЭА. Адекватность послеоперационной анальгезии сегодня определяется эффективностью защиты сегментарных структур ЦНС (задние рога спинного мозга), где осуществляется модуляция и передача ноцицептивной информации с нейронов 1-го порядка на нейроны 2-го порядка и восходящие пути ноцицептивной системы.

Недавно были получены новые экспериментальные данные, в известной степени опровергающие существовавшие ранее представления о механизмах центральной сенситизации и способах ее предупреждения. Принято было считать, что для развития гипералгезии нужно, чтобы первичные импульсы из зоны травмы достигли структур ЦНС [13]. При этом полагали, что развившаяся гипералгезия является "самоподдерживающейся" и уже не нуждается в "поддержке" ноцицептивными стимулами из зоны повреждения. Позднее было доказано, что для поддержания центральной сенситизации все-таки необходим вход афферентных импульсов с периферии, но развившаяся болевая гиперчувствительность может быть устранена афферентной блокадой местными анестетиками (МА) достаточной продолжительности (10-12 ч), причем при короткой продолжительности блока (1 ч) подобного эффекта не наблюдалось [19]. Таким образом, при помощи длительной эпидуральной инфузии МА мы можем не только предотвратить развитие ПБС [2], но и купировать развившийся болевой синдром, в тех случаях если профилактические мероприятия по тем или иным причинам оказались неэффективными.

Возможности длительного эпидурального введения МА до определенного времени были ограничены отсутствием эффективного и безопасного препарата. Лидокаин при длительном введении достаточно быстро вызывает тахифилаксию, кроме того, появляется все больше данных о его прямом нейротоксическом действии. Длительная инфузия бупивакаина опасна проявлением кардиотоксических свойств этого препарата, а также вызывает нежелательную моторную блокаду нижних конечностей.

Говорить о преимуществах длительной ЭА стало возможным после появления в клинике ропивакаина (наропина), который сразу же стал рассматриваться как местный анестетик выбора для послеоперационной анальгезии. Фармакокинетика наропина имеет почти идеальный профиль безопасности, кроме того, в концентрации 0,2% он обеспечивает дифференцированную блокаду (в большей степени сенсорную, в меньшей степени моторную), что способствует ранней активизации пациентов.

На сегодняшний день мы имеем опыт послеоперационной ЭА с использованием 0,2% наропина более чем у 600 пациентов нашей клиники [3]. Эпидуральное введение наропина осуществляется при помощи волюметрического инфузионного насоса со скоростью 8-10 мл/ч, очень редко - 12 мл/ч. У пациентов, перенесших операции на "верхнем этаже" брюшной полости, инфузию местного анестетика мы дополняем болюсным эпидуральным введением фентанила - 0,1-0,3 мг/сут. Средняя длительность инфузии - от 11 до 168 ч, в среднем 42 ± 12,5 ч. Эффективная ЭА, критерием которой мы считаем снижение интенсивности боли < 3 баллов по 10-балльной визуально-аналоговой шкале, отмечена нами у 81,5% пациентов. При анализе неудач чаще всего выявляется неправильное расположение эпидурального катетера.

Появление болевых ощущений на фоне адекватной прежде анальгезии заставляет думать о возможности развития хирургических осложнений, поскольку ЭА 0,2% наропином в отличие от многих других методов обезболивания не маскирует их клинической картины.

Системный противовоспалительный эффект местных анестетиков. Анальгетическим действием МА далеко не исчерпывается их положительное влияние на течение послеоперационного периода. Не так давно было установлено, что МА, помимо известной способности блокировать Nа ⁺ - каналы, дают ряд других эффектов, проявляющихся при их низких плазменных концентрациях, недостаточных для блокады Nа ⁺ -каналов, в частности подобные концентрации достигаются в плазме при длительной ЭА. С клинической точки зрения особенно важно модулирующее действие МА на клетки воспаления, в частности полиморфно-ядерные нейтрофилы и моноциты [15].

Достаточно частым осложнением обширных абдоминальных операций, особенно выполненных на "верхнем этаже" брюшной полости, является развитие послеоперационного респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). Патогенез РДСВ во многом остается неясным, однако очевидно, что механизмы воспаления, включающие активацию и секвестрацию нейтрофилов в легких, играют в нем одну из ведущих ролей. Индуцированные тканевыми эндотоксинами нейтрофилы активно мигрируют в легкие, фиксируются к эндотелиальным клеткам, повреждая их, и вырабатывают значительное количество различных медиаторов воспаления, а также свободных радикалов. Минимальные плазменные концентрации МА (2-5 мкг/мл) препятствуют избыточной миграции нейтрофилов, их адгезии к эндотелию и его повреждению, а также подавляют синтез свободных радикалов, уменьшая гипероксическое повреждение легких [25]. Параллельно снижается высвобождение из тучных клеток гистамина, что способствует снижению микрососудистой проницаемости, экстравазации альбумина и, следовательно, уменьшает интерстициальный отек легочной ткани [27].

Для большинства воспалительных процессов (РДСВ, сепсис, перитонит) характерна повышенная проницаемость микрососудов. В ряде исследований показано защитное влияние МА при этих состояниях. На модели обструктивной кишечной непроходимости, вызванной перевязкой тощей кишки у крыс, было показано, что системное введение лидокаина (2 мг/кг) или его локальное распыление на слизистую подавляет воспалительный ответ и проявляется снижением секреции жидкости, а также экстравазации альбумина [24]. Очевидно, определенную роль в этом играет блокада нейронов кишечника, особенно мезентериального сплетения, способствующая снижению образования секреторных медиаторов, таких как вазоактивный интестинальный полипептид. Однако этот механизм не объясняет, почему предварительное локальное нанесение МА на слизистую кишечника ограничивает воспалительный ответ кишечника даже спустя 18 ч. Более вероятным объяснением защитного действия МА является их взаимодействие с определенными ступенями воспалительного каскада.

Взаимодействие нейтрофилов с эндотелием играет основную роль и в генезе ишемических и реперфузионных повреждений миокарда. Активированные нейтрофилы индуцируют структурные изменения в миокарде за счет действия свободных радикалов и метаболитов арахидоновой кислоты [26]. Исследованиями последних лет было установлено, что ИЛ-6 и ИЛ-8 являются важными регуляторами воспалительного ответа при ишемии миокарда. Неудивительно, что блокада молекул адгезии, значительно снижающая аккумуляцию нейтрофилов на миокардиоцитах, оказывает выраженный защитный эффект, в частности проявляющийся уменьшением зоны инфаркта при реперфузионном повреждении миокарда. Антиаритмический эффект МА тоже частично обусловлен их противовоспалительным действием.

Противовоспалительным действием в определенной степени объясняется и положительное влияние МА на послеоперационный парез кишечника. Все операции на брюшной полости связаны с массивным высвобождением медиаторов воспаления, таких как гистамин, простагландины, кинины. Активация абдоминальных рефлексов, являющаяся причиной стойкого угнетения моторики кишечника в послеоперационном периоде, отчасти обусловлена воспалительной реакцией. Роль противовоспалительного эффекта МА подтверждается и тем фактом, что нестероидные противовоспалительные препараты тоже оказывают определенное положительное влияние на послеоперационный парез. Противовоспалительный эффект МА является стойким и сохраняется до 36 ч после прекращения их системного введения [15].

Максимальный положительный эффект МА может быть получен при их длительной инфузии (2-4 сут), покрывающей весь период восстановления нормальной функции кишечника. Благотворное действие ЭА при этом обусловлено блокадой не только ноцицептивных путей, но и симпатической иннервации желудочно-кишечного тракта. Быстрое восстановление функции кишечника позволяет в ранние сроки начать энтеральное питание, что является профилактикой септических осложнений и сокращает сроки пребывания пациентов в клинике.

Таким образом, низкие плазменные концентрации МА, достигаемые при их эпидуральной инфузии, существенно снижают выраженность системного воспалительного ответа и в значительной степени предупреждают формирование полиорганной недостаточности. Обязательным условием является стабильность плазменной концентрации МА, не достигающей пиковых значений, при которых МА утрачивают свой полезный эффект и даже могут замедлять течение репаративных процессов. Крайне привлекательными при этом представляются особенности фармакокинетики 0,2% раствора наропина. При длительной эпидуральной инфузии плазменная концентрация его свободной фракции достигает плато к 5-му часу и далее не увеличивается в отличие от бупивакаина и лидокаина [28]. При болюсном эпидуральном введении МА их плазменная концентрация имеет нестабильный пикообразный характер, поэтому применение такой методики с целью модуляции системного воспалительного ответа представляется нецелесообразным.

Разрабатывая методику послеоперационной ЭА при помощи постоянной инфузии МА, мы определили ее оптимальную продолжительность 44-72 ч, руководствуясь тем, что этот период характеризуется наибольшей интенсивностью послеоперационной боли. С позиций современных представлений о механизмах иммунного ответа на травму и хирургическую инфекцию именно этот период является оптимальным и для модуляции системного воспалительного ответа.

Таким образом, сегодня мы должны рассматривать длительную ЭА МА не только и не столько как метод послеоперационного обезболивания, а скорее как важнейший лечебный фактор, оказывающий существенное положительное влияние на исход хирургического лечения в целом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а следовательно, и в формировании хронической боли, является показанием для обязательного включения в схему профилактики и лечения послеоперационной боли НПВП. Можно утверждать, что наряду с МА и в отличие от большинства других анальгетиков НПВП являются средствами патогенетической терапии боли [4, 5]. В течение длительного периода времени НПВП считали периферическими анальгетиками, способными через обратимую блокаду циклооксигеназы (ЦОГ) подавлять синтез медиаторов воспаления, в первую очередь простагландинов, в тканях. Затем были получены доказательства центрального действия НПВП. В частности, показано, что НПВП угнетают таламический ответ на ноцицептивную стимуляцию, препятствуют повышению концентрации простагландинов в спинно-мозговой жидкости в ответ на ноцицептивную стимуляцию N-метил-D-аспартат рецепторов, предотвращая, таким образом, формирование вторичной гипералгезии [22]. Таким образом, профилактический и лечебный эффект НПВП по отношению к боли основан как на периферических, так и на центральных механизмах.

Не так давно были получены данные о положительном влиянии НПВП на выживаемость пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства, в том числе и осложненные абдоминальной хирургической инфекцией. Известно, что атрофия мышц и голодание в послеоперационном периоде увеличивают белковый катаболизм. Простагландины при этом играют двоякую роль, участвуя в механизмах и синтеза, и распада белков. Баланс зависит от ряда обстоятельств и в послеоперационном периоде обычно склоняется в сторону катаболизма. Простагландин Е ₂ (PGE ₂ ) способствует белковому распаду, причем этот эффект усиливается на фоне лихорадки и сепсиса. НПВП способны уменьшить потерю мышечной массы за счет снижения деградации протеина. Этот эффект будет более значимым, если НПВП назначаются превентивно, т.е. до разреза тканей [14].

На экспериментальной модели перитонита у кроликов было показано, что предварительное назначение индометацина позволяет снизить белковые потери, обусловленные гиперпродукцией PGE ₂ [23], а также отрицательный азотистый баланс, обусловленный повышением уровня PGE ₂ при экспериментальной лихорадке у крыс [9].

При оценке потери азота в послеоперационном периоде у пациентов, которым проводилась длительная ЭА, установили, что комбинирование ЭА с НПВП позволяет снизить потери азота на 82% в первые 3 сут после операции по сравнению с контрольной группой, получавшей только ЭА [7].

В другом исследовании [10] утверждается, что основные различия потерь азота между группами, получавшими в послеоперационном периоде мультимодальную анальгезию (ЭА + НПВП) и контролируемую пациентом анальгезию (КПА), объясняются не столько положительным влиянием ЭА, сколько назначением НПВП. При этом качество обезболивания было выше в группе ЭА + НПВП, что способствовало ранней мобилизации пациентов и соответственно снижало белковые потери. Противовоспалительное и антипиретическое действие НПВП также играет роль в механизмах снижения послеоперационных потерь белка.

Не оправдались опасения того, что НПВП повышают опасность образования эпидуральных гематом у пациентов с длительной ЭА. Исследование, включавшее 2290 пациентов, получавших в послеоперационном периоде максимальные дозы кеторолака (25% от общего количества пациентов) и кетопрофена (85%) на фоне длительной эпидуральной инфузии местных анестетиков, не выявило ни одного подобного осложнения [11]. Мы имеем опыт сочетанного назначения ксефокама (до 32 мг/сут) и длительной эпидуральной инфузии наропина более чем у 400 пациентов, перенесших абдоминальные хирургические вмешательства. Нив одном из случаев не было зарегистрировано клинически значимых осложнений, тем более таких опасных, как образование эпидуральной гематомы.

На протяжении длительного времени НПВП использовались для обезболивания преимущественно после неполостных вмешательств (ортопедия и т. д.), поскольку их применение в абдоминальной хирургии считалось опасным в отношении развития геморрагических осложнений. Активное включение НПВП в схемы мультимодальной анальгезии после полостных операций стало возможным благодаря появлению новых безопасных препаратов.

Мы имеем опыт работы практически со всеми современными НПВП, имеющими формы для парентерального введения (диклофенак, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам). Недостатком диклофенака и кетопрофена мы считаем невозможность их внутривенного введения, что ограничивает их назначение больным, находящимся в ОРИТ. Кеторолак дает хороший анальгетический эффект, однако с его применением ассоциируется большинство сообщений о повышенной кровоточивости послеоперационных ран, случаях желудочно-кишечных кровотечений и нефротоксических эффектов [6, 12, 18, 20]. Побочные действия кеторолака, к сожалению, привели к исключению его из схем послеоперационного обезболивания в ряде европейских стран [21].

В настоящее время повышенный интерес вызывает лорноксикам (ксефокам), способный в равной степени блокировать активность ЦОГ 1 и 2 типа, ксефокам обладает мощным анальгетическим и противовоспалительным действием [8]. При обширном тканевом повреждении активность ЦОГ-1 увеличивается в десятки раз от нормы, так же как и активность ЦОГ-2. Когда в экспериментальных условиях была выведена линия мышей с врожденным дефицитом ЦОГ-1, то оказалось, что они имеют более высокие болевые пороги по сравнению с контрольной группой. Эти наблюдения являются основанием для периоперационного назначения НПВП, способных сбалансированно блокировать оба типа ЦОГ [29]. Известна способность ксефокама при внутривенном введении повышать уровень эндорфинов в спинно-мозговой жидкости, т.е. стимулировать собственную антиноцицептивную систему организма. Дополнительными преимуществами ксефокама являются короткий период полувыведения (около 4 ч) и наличие формы для внутривенного введения, что позволяет варьировать схемы назначения препарата. В нашей практике мы с успехом используем разные схемы назначения ксефокама. Полные результаты будут представлены нами позже.

Таблица 2. Влияние метода послеоперационного обезболивания на хирургический стресс-ответ

Примечание. - нет эффекта, +++ выраженный эффект.

В табл. 2 приведены данные Kehlet, отражающие влияние различных методов послеоперационного обезболивания на хирургический стресс-ответ и важное значение регионарной блокады и НПВП.

В заключение мы хотим отметить, что в одной статье не представляется возможным осветить все аспекты послеоперационного обезболивания в абдоминальной хирургии. Следует подчеркнуть главное - при выборе того или иного метода анальгезии в первую очередь мы должны руководствоваться его патогенетической направленностью и способностью не только снижать интенсивность боли, но и положительно влиять на исход хирургического лечения. С этих позиций сегодня нам представляется оптимальным сочетанное использование длительной ЭА МА и НПВП у пациентов, перенесших операции на органах брюшной полости.

Список литературы

1. Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н. // Анестезиол. и реаниматол. - 2000. - N1. - С. 59-66.
2. Овечкин А.М., Гнездилов А.В., Кукушкин М.Л. и др. // Там же. - 2000. - N5. - С. 71-76.
3. Овечкин А.М. // Актуальные проблемы медицины критических состояний: Сборник лекций, Петрозаводск, 2002. - Вып. 9. - С. 193-207.
4. Осипова Н. А. // Анестезиол. и реаниматол. - 1998. - N5.-С. 11-15.
5. Осипова Н.А., Петрова В.В., Береснев В.А. и др. // Там же. - 1999. -N6. - С. 13-18.
6. Armstrong С., Blower А. // Gut. - 1987. - Vol. 28. -P. 527-532.
7. Asoh Т., Shirasaka С., Uchido I., Tsuji H. // Ann. Surg. - 1987. - Vol. 206. - P. 770-776.
8. Balfour J., Fitton A., Barradell L. // Druds. - 1996. - Vol. 51. - P. 639-657.