Катадолон (флупиртин) - анальгетик с центральным механизмом действия

Из истории создания Катадолона (флупиртина)

Катадолон (флупиртин) синтезирован в 1970-х годах немецким фармацевтом W. von Bebenburg. В 1986 году этот препарат был разрешен для лечения в Федеративной Республике Германии. С тех пор его стали свободно использовать в клинической практике, а полученные при этом новые сведения о его лечебном действии и особенных свойствах способствовали его широкому применению.

Общая характеристика Катадолона (флупиртина)

Катадолон (флупиртин) является прототипом нового класса веществ - селективных активаторов нейрональных калиевых каналов. Относится к неопиоидным анальгетикам центрального действия, не вызывающим зависимости и привыкания.

Фармакокинетика

В опытах на животных установлено, что Катадолон (флупиртин) по выраженности болеутоляющего действия можно поместить между парацетамолом, кодеином и трамадолом, с одной стороны, морфином и метадоном - с другой [56]. В экспериментах на животных Катадолон (флупиртин) вызывает снижение поведенческого ответа (бегство) в ответ на болевое воздействие. После введения интратекальн или в область околоводопроводного серого вещества Катадолон (флупиртин) вызывает подавление ноцицептивного возбуждения в афферентных путях спинного мозга и таламических нейронах [36].

Полученные результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что обезболивающее действие Катадолона (флупиртина) не связано с взаимодействием с системой опиатных и бензодиазепиновых рецептов, а также метаболизмом арахидоновой кислоты и подавлением синтеза простагландинов [42, 50].

Отсутствие подавления синтеза простагландинов представляется исключительно важным свойством Катадолона, поскольку означает отсутствие ульцерогенного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Соответственно, применение Катадолона также не связано с такими осложнениями применения нестероидных противовоспалительных средств, как синдром Лайелла, панцитопения, агранулоцитоз [64, 103].

Катадолон (флупиртин) не связывается с NMDA (N-метил- D-аспартат)-рецепторами, но из-за селективной активации калиевых каналов происходит стабилизация мембраны и снижается NMDA-зависимый ток ионов кальция внутрь клетки, тормозится возбуждение нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы [69].

Во время клинических испытаний был отмечен миорелаксирующий эффект Катадолона (флупиртина), который был подтвержден в серии испытаний на животных. Его объясняют торможением полисинаптических рефлексов в спинном мозге, тогда как моносинаптический Н-рефлекс не затрагивается [121].

P. Hlavica и G. Niebch [64] представили отчет по исследованию фармакокинетики и биотрансформации Катадолона (флупиртина) у здоровых добровольцев после внутривенного, перорального и ректального применения. Показано, что после приема внутрь препарат практически полностью (до 90%) и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, затем метаболизируется в печени (до 75% от принятой дозы) с образованием активного метаболита М1, который образуется в результате гидролиза уретановой структуры (1-я фаза реакции) и последующего ацетилирования (2-я фаза реакции).
Этот метаболит обеспечивает в среднем 25% анальгетической активности Катадолона (флупиртина). Другой метаболит (М2) - биологически не активный, образуется в результате реакции окисления (1-я фаза) пара-фторбензила с последующей конъюгацией (2-я фаза) пара-фторбензойной кислоты с глицином. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет около 7 часов (10 часов для основного вещества и метаболита М1). Этого достаточно для поддержания концентрации действующего вещества в плазме крови в пропорциональной дозе и обеспечения обезболивающего эффекта.

У пожилых людей (старше 65 лет) по сравнению с молодыми пациентами наблюдается увеличение периода полувыведения препарата (до 14 часов при однократном приеме и до 18,6 часов при приеме в течение 12 дней) и максимальная концентрация препарата в плазме крови соответственно в 2–2,5 раза выше.

Выводится Катадолон (флупиртин) в основном (69%) почками: 27% выводится в неизменном виде, 28% - в виде метаболита М1 (ацетил-метаболит), 12% - в виде второго метаболита М2 (пара-фторгиппуровая кислота), и остальная треть состоит из нескольких метаболитов с невыясненной структурой. Небольшая часть дозы выводится из организма вместе с желчью и калом.

Фармакодинамика

Эффекты основаны на непрямом антагонизме Катадолона (флупиртина) по отношению к NMDA-рецепторам, на активации нисходящих механизмов модуляции боли и ГАМКергических процессов. В терапевтических концентрациях Катадолон (флупиртин) не связывается с альфа1-, альфа2-, 5-НТ1-, 5-НТ2-, дофаминовыми, бензодиазепиновыми, опиатными, центральными мускаринергическими или никотинергическими рецепторами.

Фармакологическое действие Катадолона (флупиртина)

Катадолон обладает анальгезирующим, миорелаксирующим, нейропротективным действием, способствует предотвращению хронизации боли.

Анальгезирующее действие

Это свойство Катадолона (флупиртина) обусловлено преимущественно его непрямым антагонизмом с NMDA-рецепторами. В терапевтических дозах препарат способствует открытию потенциалнезависимых калиевых каналов, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки. Установлено, что влияние на ток ионов калия опосредовано воздействием препарата на систему регуляторного G-белка [29]. Это вызывает угнетение активности NMDA-рецепторов и, как следствие, - блокаду нейрональных ионных каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция, угнетение возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы. В результате нарушается формирование ноцицептивной сенситизации (болевой чувствительности) и феномена «wind up» - увеличения нейронального ответа на повторные болевые стимулы. Это, в свою очередь, предотвращает усиление боли и переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме способствует его уменьшению. Установлено также модулирующее влияние Катадолона (флупиртина) на перцепцию боли через нисходящую норадренергическую систему [107].

Миорелаксирующее действие

Антиспастический эффект Катадолона обусловлен воздействием на поперечно-полосатую мускулатуру. Этот эффект реализуется благодаря блокированию передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны спинного мозга. В значительной степени миорелаксирующий эффект Катадолона может быть опосредован стимуляцией ГАМК-рецепторов [115].

Катадолон (флупиртин) снимает региональный мышечный спазм, связанный с болью, при этом не влияя на общий мышечный тонус. Мышечный тонус нормализуется без влияния на общую мышечную силу. Миорелаксирующий эффект Катадолона является ценным дополнением к анальгезирующему действию препарата, так как большинство болевых синдромов сопровождается мышечным спазмом.

Нейропротективное действие

Большой интерес представляют нейропротективные свойства Катадолона, обусловленные существованием антагонизма по отношению к NMDA-рецепторам и блокированием «глутамат-кальциевого каскада», ингибированием процессов апоптоза, что было убедительно продемонстрировано в эксперименте на культуре нервной ткани [93]. Имеются данные об использовании нейропротективного эффекта Катадолона в условиях ишемии головного мозга, его токсического поражения [93, 99]. Считается также, что Катадолон (флупиртин) обладает и антиоксидантным действием [58].

Предотвращение хронизации боли

Особенностью многих болевых синдромов является их сочетание с изменениями в эмоциональной сфере, способствующими хронизации состояния. Анальгетическое действие Катадолона основано на активации потенциалнезависимых калиевых каналов, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки и торможению возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы.

Сдерживание формирования ноцицептивной сентизации и феномена «wind up» предотвращает усиление боли, переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме ведет к снижению его интенсивности.

Отсутствие опасности злоупотребления

Учитывая центральный - спинальный и супраспинальный - уровни воздействия препарата, важным достоинством Катадолона является отсутствие развития привыкания или зависимости. В ходе опытов на животных (с использованием различных методов исследования) не было получено доказательств развития привыкания или зависимости даже при длительном применении препарата [119].

Об отсутствии развития зависимости от лекарственного препарата свидетельствуют следующие данные: за период 1986–1990 годов, когда в Германии было разрешено отпускать Катадолон (флупиртин) без рецепта, не было зарегистрировано ни одного случая злоупотребления препаратом, не были выявлены проблемы, связанные с привыканием; не отмечались изменения настроения и, в частности, эйфоризирующее действие. После прекращения приема Катадолона (флупиртина) у пациентов, получавших его около года, симптомы абстиненции не определялись [63].

Показания к применению Катадолона (флупиртина)

Катадолон применяется для лечения:

• острой и хронической боли, вызванной мышечным спазмом,
• при злокачественных новообразованиях,
• после травматологических или ортопедических операций и вмешательств,
• посттравматической боли и др.
• головной боли,
• дисменореи.

Способ применения и дозы

Катадолон (флупиртин) выпускается в виде капсул. Препарат следует принимать внутрь, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости (100 мл). Начальная доза составляет 200 мг на ночь

Взрослым: по 1 капсуле 3–4 раза в день внутрь через равные промежутки времени. При выраженных болях - по 2 капсулы 3 раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (приложение 1).

Больным старше 65 лет: в начале лечения Катадолон (флупиртин) назначают по 1 капсуле утром и вечером. Доза может быть увеличена до 300 мг в зависимости от интенсивности боли и переносимости препарата.

У пациентов со сниженной функцией печени суточная доза не должна превышать 200 мг (2 капсулы).

У пациентов с выраженными признаками почечной недостаточности или при гипоальбуминемии суточная доза не должна превышать 300 мг (3 капсулы).

Длительность терапии определяется лечащим врачом в зависимости от динамики болевого синдрома. Средний курс лечения Катадолоном - 2 недели. При необходимости возможен длительный прием - 6 месяцев и более.

Безопасность

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флупиртину и другим компонентам препарата, печеночная недостаточность с явлениями энцефалопатии, холестаз, тяжелая миастения, хронический алкоголизм, беременность, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью Катадолон (флупиртин) следует назначать при нарушениях функции печени и/или почек пациентам старше 65 лет.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на период лечения, так как показано, что незначительное количество Катадолона (флупиртина) выделяется с грудным молоком.

Побочное действие

Побочные явления и нежелательные реакции, встречающиеся в начале лечения и носят транзиторный характер:

• частые (от 1 до 10%): головокружение, изжога, тошнота, рвота, запор или диарея, метеоризм, боли в животе, сухость во рту, потеря аппетита, депрессия, нарушения сна, потливость, беспокойство, нервозность, тремор, головная боль;
• редкие (0,1–1%): спутанность сознания, нарушение зрения и аллергические реакции (повышенная температура тела, крапивница и зуд);
• очень редкие (менее 0,1%): повышение активности печеночных трансаминаз (возвращается к норме после отмены препарата), гепатит (острый или хронический, протекающий с желтухой или без желтухи, с элементами холестаза или без них).

Побочные нежелательные реакции в основном зависят от неадекватно подобранной дозы препарата. Во многих случаях они исчезают сами по себе по мере проведения терапии или после окончания лечения.

Передозировка.

Симптомы: тошнота, тахикардия, состояние прострации, плаксивость, спутанность сознания, сухость во рту.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, введение активированного угля и электролитов. Проведение симптоматической терапии. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Катадолон (флупиртин) усиливает действие седативных средств, миорелаксантов, а также этанола. В связи с тем, что препарат связывается с белками плазмы крови, следует учитывать возможность его вытеснения другими, одновременно принимаемыми лекарственными средствами. Так, установлено, что Катадолон вытесняет варфарин и диазепам из связей с белками. В связи с этим при одновременном приеме может произойти усиление их активности.

При одновременном назначении Катадолона (флупиртина) и производных кумарина рекомендуется регулярно контролировать показатель Квика (протромбиновый индекс) для того, чтобы исключить возможное взаимодействие или снизить дозу кумарина. Данные о взаимодействии с другими антикоагулянтными и антиагрегантными средствами (в том числе с ацетилсалициловой кислотой) отсутствуют.

При одновременном применении Катадолона (флупиртина) с препаратами, которые также метаболизируются в печени, требуется регулярный контроль активности печеночных ферментов.

Следует избегать комбинированного применения Катадолона (флупиртина) и лекарственных средств, содержащих парацетамол и карбамазепин.

Особые указания

У пациентов старше 65 лет или при тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности или при гипоальбуминемии требуется коррекция дозы препарата.

При лечении Катадолоном возможны ложноположительные результаты теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче. Аналогичная реакция возможна при количественном определении уровня билирубина в плазме крови.

При применении препарата в высоких дозах в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зеленый цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии.

Контроль лабораторных показателей. У больных с нарушениями функции печени или почек следует контролировать активность печеночных ферментов и содержание креатинина в моче.

Управление автомототранспортом. Учитывая, что Катадолон (флупиртин) может ослаблять внимание и замедлять ответные реакции, рекомендуется во время лечения воздерживаться от вождения транспорта и/или участия в потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Катадолон (флупиртин) в лечении головной боли

Головная боль - наиболее частая жалоба не только в неврологической, но и в общемедицинской практике. К головной боли относят любое неприятное ощущение в области от бровей до затылка [28].

Наиболее часто в клинической практике встречается головная боль напряжения (ГБН). По данным разных авторов, распространенность ГБН в популяции колеблется от 41 до 87,4% [19, 100, 101]. За последние годы отмечается увеличение встречаемости ГБН. По данным A.C. Lyngberg и B.K. Rasmussen [74], распространенность эпизодической ГБН в 1989 году составила 79%, а в 2001 году - уже 87%, особенно возросла распространенность частой эпизодической формы ГБН - 29 и 37% соответственно. Распространенность хронической ГБН также выросла с 2% в 1989 году до 5% в 2001 году. При этом подходы к лечению данного состояния все еще ограничены.

Долгое время считалось, что возникновение ГБН обусловлено непроизвольным длительным повышением тонуса мышц в ответ на воздействие острого или хронического эмоционального стресса. Исследования последнего десятилетия установили, что в реализации болевого синдрома при ГБН участвуют не только периферические механизмы, но и центральные, связанные c развитием центральной сенситизации на уровне ядер задних рогов верхних шейных сегментов спинного мозга и тригеминального комплекса вследствие длительной и избыточной ноцицептивной стимуляции с периферии от напряженных перикраниальных мышц.

Таким образом, Катадолон (флупиртин) - препарат патогенетического лечения ГБН.

Мигрень является вторым по распространенности видом цефалгии после ГБН. Мигренью страдает 12% взрослого населения (18% женщин и 6% мужчин). Однако среди пациентов, обращающихся к врачу, мигрень встречается чаще, чем ГБН, поскольку мигрень характеризуется более выраженными клиническими проявлениями по сравеннию с ГБН.

В последнее время отмечается распространение нового вида головной боли - абузусной головной боли. Абузусная головная боль является результатом избыточного приема лекарственных препаратов, предназначенных для лечения боли (чаще всего комбинированные анальгетики и др. препараты для лечения боли). Распространенность абузусной головной боли в популяции составляет 2–3%, а среди пациентов специализированных центров головной боли, по данным зарубежных исследователей, достигает 30–70%. В первом эпидемиологическом исследовании [19], проведенном в городе Ростове-на-Дону, частота абузусной головной боли составила 6,4%, а у пациентов неврологического стационара - 20,5%. Лечение абузусной головной боли представляет собой трудную задачу и требует терпения от врача и пациента.

Катадолон (флупиртин) при головной боли напряжения

Эффективность Катадолона (флупиртина) в терапии головной боли напряжения оценивалась в исследованиях, выполненных как в Германии, так и в России.

Многоцентровое двойное слепое исследование эффективности и переносимости Катадолона у пациентов с хронической головной болью напряжения (Wörz R. et al., 1995)

R. Wörz и соавторы [121] опубликовали результаты многоцентрового двойного слепого исследования по оценке эффективности Катадолона при сравнении с плацебо среди пациентов с хронической головной болью напряжения.
В ходе исследования проводилась оценка чувствительности к давлению на заднюю поверхность трапециевидной мышцы (безболезненно, умеренная боль, сильная боль) и определялась степень напряжения мышц шеи и плечевого пояса (боли нет, умеренная, сильная боль). Пациентам предлагалось оценить собственное самочувствие (очень хорошо, хорошо, удовлетворительно, плохо, очень плохо) и среднюю интенсивность головной боли в течение последних 2 недель исследования, по 5-балльной вербальной шкале (боли нет, слабая боль, умеренная боль, сильная боль, очень сильная боль).

После 2-недельного вводного периода пациенты получали по 100 мг Катадолона (флупиртина) или плацебо 3 раза в день в течение 3 недель. Из 143 пациентов, включенных в исследование, 53 соответствовали всем критериям протокола исследования (группа флупиртина n=30, плацебо n=23). Из всей группы 4 пациента прекратили участие в исследовании до его окончания (из них 3 - в связи с неэффективностью терапии, все получали плацебо). Катадолон (флупиртин) оказался более эффективным анальгетиком, чем плацебо (по параметрам: суммарная интенсивность головной боли, p=0,013; длительность боли (дни), p=0,019; средняя интенсивность боли, p=0,030). Учитывая другие параметры (такие как ощущение напряжения, чувствительность к давлению на напряженные мышцы, ограничение обычной активности, нарушение сна), результаты психологического тестирования, Катадолон (флупиртин) количественно превосходил плацебо, но статистически значимых различий не было получено. Побочные эффекты наблюдали у 17,6% пациентов в группе активного лечения и у 16,6% в контрольной группе, но они были переносимыми, и ни в одном из случаев пациенты не выходили из исследования из-за тяжести побочных явлений.

Эффективность лечащие врачи оценивали в конце курса терапии в группах Катадолона (флупиртина) и плацебо. Оценки «очень хорошо» и «хорошо» получили 33 и 13%, «удовлетворительно» - 23 и 22%, «неудовлетворительно» - 40 и 65% соответственно. Результаты данного исследования указывают на эффективность Катадолона (флупиртина) при лечении хронической головной боли напряжения.

Открытое исследование эффективности и переносимости Катадолона (флупиртина) при хронической головной боли напряжения (Наприенко М.В. и Филатова Е.Г., 2006)

В исследование было включено 30 пациентов, обратившихся в специализированную клинику головной боли г. Москвы со средней продолжительностью хронической ГБН 10,5 лет. Диагноз ХГБН соответствовал критериям Международной классификации головных болей II пересмотра 2004 года [1]; приступы у пациентов отмечались за период не менее 6 месяцев, не менее 15 дней в месяц, не менее 4 часов в день. Осмотр и опрос пациентов проводился до лечения, через 7 дней от начала приема препарата и после лечения. Проводилась монотерапия Катадолоном в дозе 300 мг в сутки в течение 8 недель.

Средний возраст больных составил 39±5 лет, в исследованной группе было 28 женщин и 2 мужчин. У пациентов отмечалось 21,6±6,3 приступов ГБ в месяц, в среднем 5,4±6,3 приступов в неделю, приступы длились 5,3±3,7 часов в день, интенсивность боли по ВАШ составляла 6,47±0,89 балла, у всех пациентов отмечалось значительное напряжение перикраниальных мышц - 23,4±4,9 балла, при этом 28 пациентов злоупотребляли приемом анальгетических препаратов, среднее количество которых составляло 18,6±10,3. Заболевание протекало до лечения достаточно тяжело - отмечалось значительное снижение качества жизни, повышение уровня тревожности и депрессии.

После окончания курса лечения все клинические показатели достоверно (р<0,05) улучшились, а именно снижалось количество приступов в месяц, уменьшалось количество принимаемых анальгетических препаратов, снижалась интенсивность боли по ВАШ, снижалось напряжение перикраниальных и шейных мышц.

Препарат хорошо переносился пациентами. По данным субъективной оценки, 80% пациентов указали хорошую переносимость и эффективность препарата, 20% - удовлетворительную.

В результате лечения Катадолоном был продемонстрирован миорелаксирующий эффект препарата: достоверно снизилось напряжение перикраниальных и шейных мышц, что, по-видимому, способствовало уменьшению сенситизации периферических ноцицепторов у больных с ГБН после лечения. Было получено повышение порогов болевой чувствительности с 5,3±2,3 до лечения - до 6,9±2 после лечения и порога рефлекса до 8,3±1,7 (до лечения 6,3±2,5), что, по мнению авторов, свидетельствует об уменьшении центральной сенситизации ноцицептивных нейронов, стабилизации мембраны афферентных ноцицептивных нейронов и уменьшении передачи ноцицептивных стимулов, играющих ведущую роль в патогенезе ХГБН.

Исследование продемонстрировало наличие анальгетического и миорелаксирующего эффекта Катадолона у больных с ХГБН.

Оценка анальгетического и миорелаксирующего эффекта Катадолона (флупиртина) у больных с головной болью напряжения (Рыбак В.А., Карпова О.В., 2006)

На базе неврологического отделения клинической больницы города Волгограда было проведено клиническое исследование, целью которого явилась оценка миорелаксирующего и анальгетического действия флупиртина у больных с головной болью напряжения. В исследовании участвовало 20 пациентов, из них 15 женщин и 5 мужчин. Средний возраст составил 45 лет. У 50% боль носила подострый характер, у 50% - хронический.

Оценка эффективности и переносимости флупиртина производилась с помощью визуальной болевой аналоговой шкалы, выявления ограничения ежедневной деятельности, включая интеллектуальную и физическую, а также с помощью данных физикального и неврологического обследования. Учитывалось наличие болезненности, степень напряжения перикраниальных мышц, локальных гипертонусов и миофасциальных триггерных точек и очаговой неврологической симптоматики (сглаженность носогубной складки, различная ширина глазных щелей, симптом Хвостека).

Флупиртин показал высокую эффективность и хорошую переносимость в течение 4-недельного курса лечения в суточной дозе 400 мг.

Побочные явления были зарегистрированы у 3 пациентов (15%): слабость - 2 случая, головокружение - 1 случай.
Тяжелых побочных эффектов не выявилось, в том числе и со стороны ЖКТ, которые характерны для НПВП. В результате 4-недельного курса лечения у 90% пациентов наступило улучшение ежедневной активности; значительно уменьшились интенсивность болевого синдрома, степень напряжения и болезненности мышц. К концу 4-й недели не отмечалось наличие гипертонусов и миофасциальных триггерных точек, а также очаговой неврологической симптоматики. Прием других анальгетиков стал более редким: 1–2 раза в неделю, однократно. Данное клиническое исследование характеризует флупиртин как эффективную, безопасную альтернативу лечения ГБН, не сопровождающуюся синдромом отмены, не вызывающую зависимости.

Катадолон (флупиртин) при мигрени

Исследование эффективности и переносимости Катадолона проводилось и при мигрени. Эта болезнь проявляется пароксизмальными приступами пульсирующей односторонней головной боли продолжительностью 4–72 часа, сопровождающейся повышенной чувствительностью к свету, звуку, тошнотой и рвотой. По данным разных авторов, распространенность мигрени среди населения колеблется от 5 до 25%.

Двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование Катадолона (флупиртина) и парацетамола в лечении острых приступов мигрени (Million R. et al., 1984)

R. Million и соавторы [85] на базе двух клиник провели двойное слепое рандомизированное исследование с ведением параллельных групп по изучению возможностей медикаментозного лечения острых приступов мигрени. В исследовании принимали участие пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 69 лет. В первой группе, состоящей из 20 пациентов, использовали внутрь Катадолон (флупиртин) в дозировке 100 мг, в другой группе, также состоящей из 20 пациентов, - парацетамол в дозировке 1 г (2 таблетки по 0,5 г). Допускали прием до 4 доз препарата в день в течение 5 дней. Пациентам объясняли, что препарат следует принимать для купирования начинающегося приступа мигрени. По протоколу исследования не разрешалось применять никаких других препаратов с этой целью. При этом не устанавливалось никаких ограничений относительно регулярного приема других препаратов по поводу других заболеваний. Общее употребление анальгетиков было сопоставимым в обеих группах и составило 6,65±1,14 доз Катадолона (флупиртина) и 6,85±1,05 доз парацетамола. Сопоставимыми были и частота эпизодов тошноты и/или рвоты в каждый из дней приступа мигрени.

В первый день исследования, когда все пациенты испытывали боль той или иной интенсивности, среднее ее значение было статистически значимо выше (p<0,02) среди пациентов, случайно отобранных в группу флупиртина (62,5±4,9), от группы участников, принимавших парацетамол (45,9±4,5). В течение последующих дней исследования средние значения интенсивности боли были ниже среди пациентов, получавших флупиртин, но статистической значимости по сравнению с показателями 2-й группы эти различия не достигали.

Тем не менее обращает на себя внимание то, что начальный уровень (в 1-й день) интенсивности боли в группе Катадолона (флупиртина) был статистически значимо выше, чем в группе парацетамола, но на протяжении исследования он постепенно снизился до уровня ниже, чем в группе парацетамола.

Побочные эффекты встречались редко в обеих группах, и их выраженность была незначительной. Из группы Катадолона (флупиртина) 4 пациента предъявили 4 жалобы на побочные эффекты за время исследования, а из группы парацетамола 5 пациентов сообщили о 7 эпизодах нежелательных явлений. Все эти явления были слабо выражены и, возможно, были симптомами мигрени, а не побочными эффектами проводимого лечения.

Катадолон (флупиртин) в лечении абузусной головной боли

Лечение абузусной головной боли - сложная терапевтическая задача. Существующие схемы лечения предполагают отмену анальгетических препаратов, вызывавших абузус, и назначение симптоматической терапии, в которой исключено применение каких-либо НПВП или простых анальгетиков.

Применение Катадолона (флупиртина) в лечении абузусной головной боли (Наприенко М.В. и Филатова Е.Г., 2006)

В России имеется опыт оценки эффективности Катадолона при абузусной головной боли. М.В. Наприенко и Е.Г. Филатова [21] проводили исследование на базе Клиники головной боли академика А.М. Вейна (Москва). Наблюдали 16 пациентов (15 женщин и 1 мужчину) с абузусной головной болью в возрасте 38±6 лет. Продолжительность болезни - 10,5 лет. Пациентов обследовали до лечения, спустя 7 дней от начала приема препарата и после 28 дней лечения. Проводили монотерапию Катадолоном по 100 мг 3 раза в сутки, т.е. 300 мг в сутки. Допускали дополнительный прием анальгетиков при недостаточном эффекте препарата (это регистрировали в дневнике). У обследованных частота приступов головной боли в месяц - 24,4±6,3 (в среднем 7±4,2 приступа в неделю), длительность приступа - 7,25±4 часа в день, интенсивность боли по ВАШ составляла 6,5±0,7 балла. У всех отметили значительное напряжение перикраниальных мышц (24,37±5,4 балла). В среднем количество дней, когда принимали анальгетик, составило 21,25±4 дня в месяц (8,1±3,2 таблетки в неделю). Чаще всего пациенты употребляли комбинированный анальгетик (пенталгин, седалгин).

До лечения отмечали значительное снижение качества жизни (50,7±13,3 балла), выраженные вегетативные расстройства (30,6±13,46 балла; у здоровых число баллов по СВД обычно не превышает 25). Самооценка тревоги и депрессии по интерактивной госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale; HADS) составляла 16,7±5,9 балла, что соответствует выраженным тревоге и депрессии, имелись значительные нарушения сна (18,9±2 балла). Интенсивность боли по комплексному болевому опроснику (КБО) составляла 5,2±1,7 балла, интерференция боли - 3,5±0,6 балла, поддержка близкого человека - 5,3±0,88 балла, жизненный контроль - 3,4±0,8 балла, степень эмоционального страдания - 3,55±1 балл.

Все показатели ноцицептивного флексорного рефлекса до лечения были значительно снижены: порог боли 5,6±1, порог рефлекса 6,5±1,6, коэффициент порог боли/порог рефлекса - 0,86±0,19.

За 7 дней лечения Катадолоном у пациентов было зарегистрировано 3,6±1,54 приступа головной боли - достоверно меньше (р<0,05), чем до лечения (7±4,2), значимых различий в длительности приступа и интенсивности боли по ВАШ отмечено не было. Пациенты принимали достоверно меньшее количество анальгетических препаратов в неделю - 3,5±1,6, чем до лечения - 8,1±3,2 (p<0,05).

Таким образом, уже за 1-ю неделю приема Катадолона удалось достоверно уменьшить число приступов головной боли, а также количество анальгетиков, применяемых для купирования приступов.

По окончании курса лечения все клинические показатели значительно улучшились: уменьшилось количество приступов в месяц (24,4±6,3 и 9,0±5,7 соответственно), число принимаемых анальгетических препаратов (8,1±3,2 и 2,0±1,2 соответственно), снизилось напряжение в перикраниальных и шейных мышцах (24,37±5,4 и 12,25±4,4 баллов соответственно). Достоверных изменений во влиянии на длительность приступа и интенсивность боли по ВАШ не отмечалось. По данным психометрического и анкетного тестирования, при лечении Катадолоном достоверно (р<0,05) улучшились показатели качества жизни, жизненного контроля и снизилась выраженность синдрома вегетативной дисфункции.

Порог болевой чувствительности повысился с 5,6±1 до 6,7±1,8 балла, порог рефлекса - с 6,5±1,6 до 7,9±0,95 балла, что свидетельствует о повышении активности антиноцицептивной системы, играющей основную роль в патогенезе абузусной головной боли. Препарат хорошо переносился пациентами. Только 2 пациента отметили возникновение таких побочных эффектов, как легкая преходящая слабость в течение 1-х суток после приема препарата, у одного пациента было расстройство стула (также в 1-й день приема лекарства).

Таким образом, полученные результаты еще раз свидетельствуют об анальгезирующем и миорелаксирующем действии препарата Катадолон, а также о выраженной эффективности его применения при отмене абузусных препаратов, что облегчает период отмены анальгетических препаратов и дает возможность постепенно сократить их количество.

Катадолон (флупиртин) в лечении боли в спине

Частота дорсалгии (боль в спине) в популяции очень высока и составляет 58–84%, поэтому говорят о неинфекционной эпидемии болей в спине, возникновение которой связано с возрастающими нагрузками на человека. Социально-экономические потери огромны. По данным ВОЗ, этот показатель в 2000 году составлял 25–85 млрд долларов в США и 6 млрд фунтов стерлингов в Великобритании, что позволяет отнести это заболевание к одним из самых дорогостоящих [20].

В США число обращений к врачу по поводу болей в спине находится на втором месте по частоте (после заболеваний верхних дыхательных путей). Боль в спине - самая частая причина нетрудоспособности населения, причем в возрасте старше 45 лет они занимают 3-е место по значимости (после сердечно-сосудистых болезней и артрита).

При анализе первичной обращаемости к врачам общей практики по поводу острой боли в пояснично-крестцовой области вертеброгенные (прямо или косвенно связанные с изменением позвоночника и околопозвоночных структур) причины выявляются у 97% пациентов. При этом компрессионная радикулопатия пояснично-крестцовых корешков выявляется в 4%, а неврологические осложнения поясничного стеноза - в 3% случаев. Нередко обнаруживаются компрессионные переломы тел позвонков, связанные с остеопорозом (4%), и спондилолистез (2%) [23]. Вне зависимости от характера и причины первичного поражения болевой синдром сопровождается формированием стойкого локального мышечного спазма. В связи с этим важной задачей при лечении неспецифической боли в спине (помимо непосредственного анальгетического воздействия) является также и нормализация повышенного мышечного тонуса. Сочетание анальгетического и миорелаксирующего эффекта у Катадолона делают его применение при боли в спине вполне обоснованным.

Эффективность Катадолона (флупиртина) при хронической боли в спине

Мультицентровое рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование Катадолона (флупиртина)с миорелаксантом центрального действия хлормезаноном (Wörz R. et al., 1996) Большой интерес с точки зрения доказательной медицины представляют результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования, выполненного в Германии, посвященного изучению Катадолона (флупиртина) в сравнении с миорелаксантом центрального действия хлормезаноном (транкопалом; в РФ зарегистрирован как метсапал. - ред.) и плацебо для лечения хронической миофасциальной боли в нижней части спины [123].

В исследовании приняли участие 184 пациента с хронической болью в нижней части спины. Из числа этих пациентов было отобрано 140 пациентов, полностью соответствующих протоколу исследования. Терапевтический ответ определяли по 5-степенной шкале субъективной оценки симптомов («очень сильная», «сильная», «умеренная», «легкая», «отсутствует»), отмечаемых на 7-й день лечения. В конце фазы лечения врач, участвующий в исследовании, оценивал результат лечения при помощи 5-степенной шкалы оценки эффекта («отличный», «хороший», «удовлетворительный», «недостаточный», «не поддается оценке») и проводил итоговую оценку переносимости. Нежелательные побочные реакции фиксировали и в случае их возникновения в период лечения приписывали действию препарата. Пациенты получали постепенно увеличивавшееся количество Катадолона (флупиртина) до 400 мг в день, хлормезанона (транкопала) - до 800 мг в день или плацебо. В соответствии с планом рандомизации в 1-й и 2-й дни лечения пациенты принимали по 1 капсуле препарата (флупиртин 100 мг, хлормезанон 200 мг или плацебо) 2 раза в день (вечером и перед сном), в 3-й и 4-й дни - по 1 капсуле 3 раза в день (дополнительно 1 капсулу утром), а с 5-го дня - по одной капсуле 4 раза в день.

Установлено, что позитивно отреагировали на терапию флупиртином 60,9% пациентов, на лечение хлормезаноном (транкопалом) - 47,8% пациентов, а при применении плацебо положительный эффект был получен у 43,8% больных. Результат лечения флупиртином был оценен как «очень хороший» или «хороший» у 47,8% пациентов, «удовлетворительный» - у 37% пациентов. При приеме хлормезанона (транкопала) у 45,6% больных результат лечения был оценен как «очень хороший» или «хороший», «удовлетворительный» - у 17,8% больных. В группе, принимавшей плацебо, «очень хорошо» или «хорошо» отмечено в 33,4%, а «удовлетворительно» - в 20,8% случаев.

Таким образом, при итоговой оценке при сравнении с плацебо эффективность Катадолона (флупиртина) была выше. Анализ безопасности лекарственных препаратов в сравниваемых группах выявил наличие нежелательных реакций у 14,8% пациентов, принимавших Катадолон (флупиртин), у 19,3% пациентов - при приеме хлормезанона, в группе плацебо побочные эффекты отметили 7,3% больных. Исследователи констатировали, что Катадолон (флупиртин) обладает адекватным профилем эффективности и безопасности у больных, страдающих хроническими болями в нижней части спины.

Открытое рандомизированное мультицентровое сравнительное исследование 30-дневного курса терапии Катадолона (флупиртина) (300 мг/сутки) и диклофенака (150 мг/сутки) у пациентов с хронической болью в нижней части спины (Эрдес Ш., 2007)

Еще одно открытое рандомизированное мультицентровое исследование эффективности Катадолона при хроническом болевом синдроме в нижней части спины было проведено в Москве, Санкт-Петербурге, Красноярске и Ульяновске [25]. В клиническое исследование было включено 120 пациентов с хронической болью в нижней части спины: 60 больных первоначально получали Катадолон (флупиртин) по 300 мг в сутки (1-я группа) и 60 - диклофенак по 150 мг в сутки (2-я группа). Мужчин было 36, женщин - 84. Средний возраст включенных в исследование составил 44,2±8,2 года (от 25 до 55 лет): в 1-й группе - 45,0±7,9 года, во 2-й - 43,4±8,5 года. К моменту 1-го визита длительность последнего обострения в среднем составляла 40,9 дня. В среднем отмечалось 4 обострения, а длительность жалоб на боль в нижней части спины составила 8,3 года. У 58 (48%) пациентов (в 1-й группе - у 50%, во 2-й - у 47%) боль возникала при движениях и в ночное время, у 44 (37%) - как при движении, так и в покое, а у остальных - только при физической нагрузке. У 59% пациентов болевые ощущения незначительно ограничивали двигательные возможности, а у остальных - существенно.

Для оценки клинической эффективности терапии использовали стандартные методики оценки интенсивности болевого синдрома: ранговая шкала боли по 5 градациям, оценка боли по ВАШ, а также общего состояния здоровья самим пациентом и врачом. Влияние болевого синдрома на повседневную жизнь оценивали с помощью опросника Освестри.

На фоне проводимой терапии у большинства больных обеих групп достигнут хороший анальгетический эффект. Максимальный обезболивающий эффект при приеме обоих препаратов наблюдался в первые дни лечения, в период наибольшей выраженности болевого синдрома; затем динамика постепенно снижалась. Это подтверждает и тот факт, что за 1-ю неделю приема сравниваемых лекарственных средств сила боли в среднем понизилась на 40%, а за последующие 3 недели (2–4-я недели исследования) - всего на 45%, т.е. приблизительно по 15% в неделю. Снижение интенсивности боли на 1-й неделе было несколько более выраженным в 1-й группе (соответственно на 40,6 и 38,2%, р=0,06), а в период между 2-м и 3-м визитами - во 2-й (39,1 и 51,9%, р=0,007). Следовательно, эффективность использования Катадолона выше при назначении его с первых дней болевого синдрома.

В 1-й группе побочные явления на прием Катадолона возникли в течение 1-й недели у 17 (28,3%) пациентов, а к 3-му визиту их отмечали всего у 3 (5%); во 2-й группе - соответственно у 12 (20%) и 6 (10%) пациентов. Среди побочных явлений в 1-й группе незначительные боли или тяжесть в эпигастральной области отмечали 3 больных, жидкий стул - 5, сонливость - 5, головную боль или головокружение - 3, слабовыраженное чувство онемения в конечностях - 1, во 2-й группе боли в эпигастральной области отмечали 10 больных, изжогу - 1, тошноту - 1.

Из-за побочных явлений 8 больных были вынуждены прекратить прием лекарственного препарата (по 4 пациента в каждой группе), однако в 1-й группе отмена была связана в 2 случаях с выраженной диареей (боли в эпигастральной области - 1, развитие выраженной сонливости - 1), в то время как во 2-й группе все пациенты прекратили прием препарата вследствие развития выраженных болей в эпигастральной области.

За месячный курс лечения функциональные возможности больных явно улучшились: в 1-й группе - в 2,3 раза, во 2-й группе - в 2,9 раза.

Авторы сделали вывод о том, что анальгетическая эффективность Катадолона (флупиртина) в средних терапевтических дозах при хронической боли в нижней части спины сравнима с эффективностью диклофенака натрия. При этом спектр побочных явлений при применении сравниваемых лекарственных средств существенно различается: при использовании диклофенака в первую очередь встречаются осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в то время как при применении Катадолона (флупиртина) их частота не превышает 20% всех побочных явлений. Эффективность анальгетической терапии боли в нижней части спины тем более выражена, чем раньше начата. Катадолон (флупиртин) - хорошая альтернатива НПВП при лечении хронической боли в спине.

Клинико-нейрофизиологическое исследование эффективности Катадолона (флупиртина) у пациентов с радикуломиелоишемией (Грибова Н.П. и др., 2005)

В исследовании, проведенном в России на базе кафедры неврологии и психиатрии Смоленской медицинской академии, Катадолон (флупиртин) назначали больным с хроническим болевым синдромом поясничной локализации и клиническими признаками радикуломиелоишемии [7]. Электронейромиографическое обследование включенных в исследование пациентов выявило признаки сенсомоторной радикулопатии в сегментах L5–S1, (блоки антидромной стимуляции с сегмента L5–S1 - более 80%, снижение скорости проведения по корешку - более 50% от нормы), признаки пирамидного синдрома с усилением интернейрональных тормозных механизмов (Н/М-коэффициент с камбаловидной мышцы - более 70%).

После курсового назначения Катадолона (300 мг в сутки) в течение не менее 10 дней все больные отметили клиническое улучшение, в первую очередь за счет уменьшения спастичности, при этом уменьшение интенсивности болевого синдрома было также существенным, что в целом обеспечивало хорошую двигательную функцию пациентов. Контрольное электронейромиографическое обследование показало достаточность эфферентных взаимоотношений на уровне поясничных сегментов за счет изменения пресинаптического торможения 1А-афферентов. Клинически у больных уменьшилась интенсивность боли и сформировалась стойкая тенденция к нормализации мышечного тонуса.

Эффективность Катадолона (флупиртина) при подострой боли в спине

Открытое исследование эффективности и безопасности 14-дневного курса терапии Катадолоном у 40 пациентов с подострой болью в спине (Левин Я.И. и др., 2007)

В клиническое исследование включено 40 пациентов в возрасте от 30 до 75 лет (средний возраст 53 года) с болями в спине длительностью более 7 дней и интенсивностью 4–8 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). У 77,5% пациентов болевой синдром локализовался на поясничнокрестцовом уровне, у 15% - на шейно-грудном, и у 7,5% боль носила распространенный характер [20]. Доза препарата составляла 300 мг в сутки (по 100 мг 3 раза в день) с возможным увеличением до 600 мг в сутки при условии, что боль не снизилась на 4-й день приема препарата. Курс лечения - 14 дней.

На фоне терапии достоверно снизилась интенсивность болевого синдрома по ВАШ с 68,7 до 38,8 баллов (р<0,05); отмечено достоверное снижение уровня сонливости, тревоги и некоторое снижение уровня депрессии. В ходе лечения 50% пациентов оценили эффективность терапии Катадолоном как хорошую и 42,5% - как удовлетворительную.

Через 3–4 дня после начала приема препарата 2 пациента отметили дискомфорт и неприятные ощущения в области правого подреберья, которые прошли самостоятельно через 2–3 дня. В дальнейшем суточная доза препарата обоим пациентам была увеличена до 400 мг, при этом переносимость препарата была оценена ими как хорошая. По мнению врачей, связь данных нежелательных эффектов с приемом Катадолона (флупиртина) сомнительная. Переносимость препарата после 14 дней терапии пациенты оценивали в 87,5% случаев как хорошую и в 12,5% - как удовлетворительную. Оценка переносимости препарата врачами соответствовала оценке больных.

Эффективность Катадолона (флупиртина) при спондилогенной дорсалгии

Открытое несравнительное исследование 14-дневного курса Катадолона у 90 пациентов со спондилогенной дорсалгией (Камчатнов П.Р. и др., 2006)

В открытом несравнительном исследовании в Москве на базе 5 окружных амбулаторных неврологических отделений оценивали эффективность Катадолона (100 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель) у 90 больных со спондилогенной дорсалгией [14]. Хороший эффект в виде полного устранения болевого синдрома, восстановления способности к самообслуживанию и регресса неврологической симптоматики наблюдался у 59 (65,6%) больных, удовлетворительный эффект - полное устранение болевого синдрома при сохранении элементов ограничения повседневной активности и симптомов радикулопатии - имел место у 24 (26,7%) больных. Умеренный эффект - наличие остаточного болевого синдрома, ограничения повседневной активности и присутствие симптомов радикулопатии - был зарегистрирован у 7 (7,8%) пациентов. В результате проводимой терапии выраженность болевого синдрома в целом по группе снизилась в четыре раза (от 69,7±4,3 балла до 17,6±0,11 балла числовой рейтинговой шкалы боли, p<0,01) и в 2,5 раза в соответствии с вербальной ранговой шкалой (от 2,51±0,27 балла до 1,04±0,09 балла; p<0,0001). Терапия Катадолоном повысила способность больных к самообслуживанию в 3 раза по шкале оценки повседневной активности (2,6±0,28 балла, p<0,0001). Авторы исследования отметили хорошую переносимость препарата и минимальное количество побочных эффектов.

Данные этих исследований еще раз демонстрируют то, что Катадолон (флупиртин) является эффективным средством для лечения больным с вертеброгенными алгическими синдромами.