Особенности поражения почек при артериальной гипертонии с наличием и отсутствием метаболического синдрома

Шарипова Г.Х., Чазова И.Е.
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, РКНПК Росмедтехнологий, Москва

Резюме
В исследование включено 303 больных с АГ 1 – Ш степени в возрасте 25–70 лет (средний возраст – 52±18лет), 110 мужчин и 193 женщины. Все больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу и возрасту.: А – с отсутствием (п = 151) и Б – с наличием (п = 152) метаболического синдрома. В группах больные были разделены на 3 подгруппы по степени тяжести АГ (1, П, Ш степень). Всем пациентам проводилось клиническое обследование, включая СМАД, исследование функционального состояния почек, включая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и микроальбуминурию (МАУ). Критерии метаболического синдрома (МС) были установлены в соответствии с рекомендациями Международного диабетического фонда (International Diabetic Foundation, IDF, 2005).
Полученные данные позволили сделать вывод о том, что МАУ является ранним маркером поражения почек при АГ, особенно в сочетании с МС. Уровень МАУ был достоверно выше у больных с АГ при наличии МС, по сравнению с пациентами АГ, не имеющими метаболических нарушений при всех степенях повышения АД. У больных АГ в сочетании с МС выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между МАУ и показателями липидного, углеводного обменов и суточного профиля. АД. Взаимосвязи показателя СКФ с проявлениями МС были более слабыми.
Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурия.

В последние десятилетия научно-технический прогресс оказал существенное негативное влияние на жизнь человека. Медицинскими последствиями научно-технического прогресса стал повсеместный рост лиц, страдающих нарушениями метаболизма, что и обусловило выделение особой группы «метаболических» заболеваний.

Согласно рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (МС), МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемии (ГИ), которые вызывают нарушения углеводного, липидного обменов и артериальную гипертонию (АГ) [2].

Поражение почек при АГ рассматривается в ряду типичных вариантов поражения органов мишеней – таких, как сердце, сосуды и мозг. Роль почек в патогенезе и развитии АГ является предметом оживленной дискуссии, остроту которой придает наличие длительного периода латентно протекающей почечной дисфункции [17]. Данное состояние может длиться десятилетиями, постепенно усугубляясь и перерастая в явную патологию, проявляющуюся клиническими маркерами хронической почечной недостаточности (ХПН) и декомпенсацией функции почек. Поэтому клиницистам особенно важно выявить начальный период почечной дисфункции, когда агрессивная тактика назначения лекарственных средств позволяет замедлить процесс деструкции почечного клубочка и изменить дальнейшую судьбу пациента [1].

Доказано, что ранним признаком поражения клубочкового аппарата почек (в том числе, в фазе функциональных изменений) является микроальбуминурия (МАУ) [6].

Тесная связь МАУ с сердечно-сосудистыми осложнениями, выявленная многими исследователями, вызвала большой интерес к роли этого показателя как предиктора сердечно-сосудистой смертности. Группа исследователей проекта НОРЕ (Heart Outcome Prevention Evaluation) убедительно показала, что микроальбуминурия строго ассоциирована с риском развития клинических проявлений ИБС, смертью и развитием сердечной недостаточности [19].

Длительное время единственным проявлением поражения почек при АГ считали гипертонический нефросклероз – прогрессирующий глобальный нефросклероз, начинающийся со структур почечного клубочка. К развитию гипертонического нефроангиосклероза предрасполагают и часто сопутствующие АГ обменные нарушения – СД 2 типа и гиперурикемия, сами по себе приводящие к развитию хронических нефропатий. Абдоминальное ожирение –самостоятельный фактор риска необратимого ухудшения функции почек: рост индекса массы тела (ИМТ) на 10% увеличивает вероятность стойкого уменьшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в 1,27 раза. Факторы, приводящие к развитию нефропатий, во многом связаны с особенностями образа жизни, их своевеременное и, по возможности, полное устранение – один из основных подходов к глобальной профилактике ХПН [5].

Поражение почек при АГ с наличием и отсутствием МС при усугублении степени тяжести АГ недостаточно изучено. Целью нашего исследования явилось изучение особенностей поражения почек при артериальной гипертонии с наличием и отсутствием метаболического синдрома у больных с различной степенью тяжести АГ.

Материал и методы

В исследование включено 303 больных с АГ I-III степени (ст.) в возрасте 25–70 лет (средний возраст 52±18лет), 110 мужчин и 193 женщины. Все больные были разделены на 2 группы: А – с отсутствием (п-151) и Б – с наличием (п-152) МС. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

В группах больные были разделены на 3 подгруппы по степени тяжести АГ (1, П, Ш ст.). Из исследования исключались больные, перенесшие мозговой инсульт и инфаркт миокарда, больные с кардиомиопатиями, сахарным диабетом и нарушениями сердечного ритма.

При диагностике АГ придерживались рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2004 г. [7]. В первую подгруппу вошли больные с АГ 1 ст. (уровень АД 140–159/90–99 мм рт.ст). Во вторую подгруппу вошли больные с АГ П ст. (АД 160–179/100–109 мм.рт.ст.); 3 подгруппу составили больные с АГ Ш ст. с уровнем АД более 180/110 мм рт ст.

Критерии МС были установлены в соответствии с рекомендациями Международного диабетического фонда (International Diabetic Foundation, IDF, 2005). Центральное ожирение: окружность талии ≥94 см у мужчин и ≥80 cм у женщин в сочетании с любыми двумя из следующих 4-х факторов: триглицериды > 1,7 ммоль/л, снижение ХС ЛПВП < 1.0 ммоль/л у мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин, АД ≥ 130/85 мм рт.ст, глюкоза плазмы натощак более 5,6 ммоль/л.

Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови было определено ферментативным колориметрическим методом. Содержание ХС ЛПВП в супернатанте определялось после преципитации других классов липопротеинов смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния. Содержание ХС ЛПНП вычислялось по формуле Фридвальда:

ХС ЛПНП = ОХС – { (ХС ЛПВП + (ТГ/2,2)}

Содержание глюкозы в крови натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе EXPRESS PLUS.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили с помощью мониторов АВРМ-04 фирмы Meditech (Венгрия). Измерения проводили через 15 минут днем и через 20 минут в ночное время. Определяли среднесуточные, среднедневные и средненочные величины САД и ДАД, индексы времени (ИВ), суточный индекс (СИ), вариабельность САД и ДАД (ВСАД и ВДАД) в разные периоды суток.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) почек определяли по формуле Кокрофта-Голта для мужчин: СКФ = {1,23 х [(140- возраст (годы)) х масса тела (кг)} креатинин крови в мкмоль/л (норма для мужчин – 100–150 мкмоль/л).

Для женщин СКФ {1,05 х [(140-возраст (годы)) х масса тела (кг)]}/ креатинин крови в мкмоль/л (норма для женщин 85–130 мл/мин) [10].

МАУ определяли по стандартной методике иммунохимическим методом. Критерии включения МАУ от 20 мг/сутки до 300 мг/сутки.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Medcalk. Результаты представлены как М±m. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Для сравнения групп использовали тест Манна-Уитни. Анализ корреляционных взаимосвязей клинических и биохимических показателей осуществляли с помощью метода Спирмена. Уровень значимости р < 0,05, рассматривали как достоверный.

Результаты исследования

При оценке СМАД больных АГ в сочетании с МС начиная с 1 ст. были отмечены более высокие среднесуточные показатели САД, ДАД, ПАД (р<0.05) по сравнению с больными без МС (табл. 1) Также отмечалось повышение вариабельности САД и ДАД (24ч.). Показатели нагрузки давлением САД и ДАД превышали нормальные значения, преимущественно в ночные часы. У большинства больных АГ в сочетании с МС (64% – 1 ст. АГ, 79%– II ст. АГ и 96% – III ст. АГ) отсутствовало достаточное снижение САД и ДАД в ночное время. По уровню суточного индекса (СИ) больные с МС относились к группе недостаточной степени ночного снижения АД – нон-дипперам и 19% больных – к группе устойчивого повышения ночного АД – найтпикерам.У больных без МС число нон-дипперов составило 23% в целом; из них: 16% – у больных с 1 ст. АГ, 22% – у больных со II ст. АГ и у 31% – с III ст АГ. Остальные больные (67%) относились к группе с оптимальной степенью ночного снижения АД (дипперам) и 10% – к группе с повышенной степенью ночного снижения АД – овердипперам. Разница в значениях данных показателей увеличивалась с усугублением степени АГ.

Из липидных показателей в наибольшей степени уровни ТГ превышали таковые в группах с МС у больных с АГ П и III ст. (р<0,01) (табл. 1). Были обнаружены несколько более высокие значения уровней общего ХС в группах с МС, начиная с 1 ст. АГ. Тем не менее, это не сопровождалось более высокими значениями ХС ЛПНП, вероятно в связи с тем, что содержание общего ХС повышено в группах с МС в основном за счет повышения концентрации ЛПОНП – основных транспортеров ТГ. Уровень ЛПВП оказался достоверно сниженным у больных с МС+.

Была проанализирована частота различных видов гиперлипидемий, для чего использовали критерии, изложенные в Европейских рекомендациях 2003 г. [4]. При этом гиперхолестеринемией считали случаи с уровнем общего ХС выше 5 моль/л, гипертриглицеридемией – случаи с уровнем ТГ выше 1,7 ммоль/л, ХС ЛПНП – выше 3,0 ммоль/л.

У больных с АГ 1 ст (МС-) нормальный уровень липидов отмечался у 68%, изолированная гиперхолестеринемия (Па тип гиперлипидемии (ГЛП) по классификации Фредриксона) была обнаружена у 27% больных, комбинированная ГЛП (Пb тип ГЛП по классификации Фредриксона) – у 5% больных.

У больных с АГ 1 ст (МС+) Па тип ГЛП отмечался у 25%, Пb ГЛП – у 62%. 1У тип ГЛП (изолированная гипертриглицеридимия) – у 13% больных. У больных с АГ П ст (МС-) нормолипидемия была обнаружена у 52%, Па тип ГЛП – у 35% больных и Пb тип ГЛП – у 13% больных. В группе больных с (МС+) Па тип ГЛП встречался у 18% больных, Пb тип ГЛП определялся у 66% больных и 1У тип – у 16% больных соответственно.

При III ст АГ у больных с (МС-) нормолипидемия была обнаружена у 12%, IIа тип ГЛП встречался у 48% больных и Пb тип – у 35%. 1V тип ГЛП определялся у 5% больных. У больных же с наличием МС пациентов с нормолипидемией не было. В основном определялась ГЛП Пb типа у 82% больных и ГЛП 1V типа у 18% больных соответственно.

Таким образом, наличие МС наиболее часто (р<0,05) было сопряжено с комбинированной ГЛП, имеющей атерогенные особенности. Это, в частности, сниженный уровень ЛПВП, а также более высокая концентрация ЛПНП, сопряженная с преобладанием в их составе мелких плотных частиц, которые долго циркулируют в кровотоке, легко преобразуя высокоатерогенные окисленные формы липопротеидных частиц.

У большинства больных с МС отмечены нарушения функции почек. Так, у 26% больных с 1 ст. АГ обнаружены изменения скорости клубочковой фильтрации, причем у 4% отмечалась гиперфильтрация и у 22% – снижение СКФ; у 38% больных со II ст. АГ отмечалось изменение СКФ (из них у 8% – гиперфильтрация и у 30% – снижение СКФ). У 62% больных с III ст. АГ отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации и у 12% – гиперфильтрация.

У больных с АГ без МС изменения функции почек были выявлены в меньшем числе случаев: соответственно; у 12% больных с 1 ст. АГ отмечалось снижение СКФ, у 22% больных со П ст. АГ отмечалось изменение СКФ, из них у 4% – гиперфильтрация и у 18% – снижение СКФ. И, наконец, у 38% больных с Ш ст. АГ отмечалось снижение СКФ и у 6% больных – гиперфильтрация.

МАУ была выявлена у 18% больных с 1 ст. АГ без МС и у 38% больных с МС; у 26% больных со II ст. АГ без МС и у 78% больных с МС; у 82% больных с III ст. АГ без МС и у всех больных 3 группы.

Выявлена значимая корреляция МАУ со среднесуточными значениями САД (r=0,77, р<0,0001), ДАД (r=0,73, р<0,001), с вариабельностью САД (r=0,56. р<0,001), вариабельностью ДАД (r =0,49, р<0,001), отрицательная взаимосвязь со степенью ночного снижения АД (r= -0,38, р<0,001) и нагрузкой АД САД (r=0,64, р<0,001) и ДАД (r=0,68, р<0,001). Наиболее высокий уровень МАУ обнаружен у больных, отнесенных к категориям non-dipper.

Также отмечалась слабая корреляция СКФ с ИМТ (r=0,22, р< 0,001), с показателями среднего АД – отрицательная корреляция с САД (r=-0,35, р<0,0001), с ДАД (r=-0,32, р<0,001), обратная связь с вариабельностью САД (r=-0,34, р<0,001), с вариабельностью ДАД (r=-0,30, со степенью ночного снижения САД (r=0,21, p<0,001) и ДАД (r=0,19, p<0,001), обратная связь – со степенью нагрузки АД, САД (r=- 0,26, p<0,001) и ДАД (r=-30, p<0,001).

При проведении корреляционного анализа между показателями функции почек и метаболическими нарушениями установлены следующие взаимосвязи: у больных без МС (1, П, Ш степень АГ) отмечалась слабая взаимосвязь МАУ с ИМТ (r=0,16, p<0,001), с ОТ (r=0,16, р<0,01), с общим ХС (r=0,27, p<0,002), c ХС ЛПНП (r=0,17, p<0,001), c ТГ (r=0,16, p<0,04), c глюкозой крови (r=0,22, p<0,001).

У больных с МС (1, П, Ш ст. АГ) были выявлены более тесные взаимосвязи: МАУ с ИМТ (r=0,42, p<0,0001), c ОТ (r=0,49, p<0,04), с показателем ОТ/ОБ (r=0,47, p<0,001), с общим ХС (r=0,46, p<0,001), c ХС ЛПНП (r=0,45, p<0,001), c ТГ (r=0,35, p<0,001), обратная взаимосвязь – с ХС ЛПВП (r=-0,29, p<0,01), c глюкозой крови (r=0,49, p<0,002).

Была выявлена более слабая взаимосвязь функции почек – СКФ – с метаболическими нарушениями: так, у больных без МС (1, П, Ш ст.АГ) отмечалась слабая взаимосвязь лишь с показателем ОТ (r=0,15, р<0,05), а в группах больных с МС (1, П, Ш ст.АГ) были выявлены связи не только с ОТ (r=0,29, p<0.01), но и с общим ХС – обратная взаимосвязь (r=-0,23, р<0,01) и с ХС ЛПВП (r=-0,18, p<0,01).

Таким образом, были обнаружены более тесные взаимосвязи изменений функции почек – МАУ, СКФ – у больных с МС, по сравнению с больными без МС. Показатель МАУ оказался более чувствительным индикатором взаимосвязи почек с метаболическими нарушениями, по сравнению с СКФ.

Обсуждение

Известно, что почки– важнейший орган, осуществляющий элиминацию из организма метаболитов различных веществ, место выработки целого ряда гормонов и других биологически активных веществ, регулирующих водно-электролитный баланс и уровень АД. Проявления МС, нередко имеющие место при АГ, также несомненно играют роль в развитии поражения почек [12].

Наше исследование еще раз подтвердило, что наличие МС сопряжено с большей выраженностью факторов риска заболеваний, связанных с атеросклерозом, а именно – с более высокими уровнями САД, ДАД, ПАД и нагрузкой давлением. более высокими уровнями ОХС и ТГ, большим количеством случаев атерогенной комбинированной гиперлипидемии по сравнению с больными без МС.

Результаты исследования показали, что наряду с уровнями САД и ДАД большое значение имеет и величина ПАД, так как она является индикатором повышенной ригидности крупных артериальных сосудов и выступает в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений. Средний уровень 24-х часового ПАД в группах с МС, начиная с 1 ст. АГ, был достоверно выше, по сравнению с больными без МС (значительно превосходил условную норму, предложенную P.Verdecchia для стратификации риска у больных АГ на основании СМАД – 53 мм рт.ст. [20]. Неблагоприятными изменениями характеризовался суточный ритм у больных с МС. Больные относились к группе нондипперов (значения СИ САД или ДАД в пределах 0–10%). В то время как больные без МС относились к группе дипперов (СИ равен 10–20%).

Известно, что частота сердечно-сосудистых и церебральных осложнений у нон-дипперов с АГ выше, чем у дипперов [15]. Таким образом, анализ 24-х часового СМАД доказывает правомерность отнесения больных с МС к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

В условиях изменения сосудистого русла почки, нарушений нейрогуморальной регуляции и повышения АД развивается гиперфильтрация в клубочках, которая в настоящее время рассматривается как основной фактор, повреждающий мембрану клубочка и приводящий к гибели нефрона. В нашем исследовании гиперфильтрация отмечалась у большего количества больных с МС, по сравнению с больными без МС, соответственно у 24% больных с МС и у 10% больных без МС (p<0,05). Больные с МС особенно склонны к развитию гипертонического нефроангиосклероза. Феномен стойкой гиперфильтрации хорошо известен [11], но в последнее время стало очевидным, что решающая роль в поражении почек у больных с МС принадлежит медиаторам, секретируемым адипоцитами, оказывающими повреждающее действие на клубочковый эндотелий и ткань почки [21].

При нарушении обменных процессов, развитии АГ, почки за счет системы ауторегуляции первыми пытаются компенсировать происходящие изменения [3]. Однако, длительно протекающая АГ и метаболические изменения в дальнейшем приводят к поражению почек и снижению их функции. В нашем исследовании отмечалось достоверное снижение скорости клубочковой фильтрации у больных с МС, начиная с 1 ст. АГ, по сравнению с больными без МС (р<0,05), что также согласуется с данными авторов о том, что названные изменения, вероятнее всего, связаны с инсулинорезистентностью [8].

Взаимосвязь между МАУ и ожирением показана в исследовании GUBBIO: при увеличении индекса массы тела (ИМТ) на 4 кг/м2 вероятность повышения экскреции альбумина с мочой увеличивалась в 1,83 раза у мужчин и в 1,33 раза – у женщин [13]. В нашем исследовании отмечалась взаимосвязь между ИМТ и МАУ (r=0,42, р<0,001) и повышенная экскреция альбумина у мужчин – в 1,75 раз и в 1,28 раз у женщин в группе с МС.

Как и в отношении других вариантов поражения органов-мишеней и осложнений АГ, наиболее прогностически неблагоприятным считают абдоминальный вариант ожирения: значение увеличения окружности талии, как одной из ключевых детерминант МАУ, подтверждено результатами крупного исследований DESIRЕ [9]. При наличии МАУ у нормотензивных жителей Южной Кореи величины ИМТ и окружности талии оказались максимальными [11]. Результаты нашего исследования также выявили тесную взаимосвязь окружности талии и МАУ (r=0,49, р<0,01) в группе больных с МС.

В недавнем перекрестном исследовании лиц африканского происхождения с исключенным сахарным диабетом, так же, как и в нашем исследовании, было выявлено статистически значимое снижение скорости клубочковой фильтрации и отношения альбумина к креатинину в моче у лиц с несколькими проявлениями метаболического синдрома [16].

Вместе с тем, вероятность появления стойкой МАУ при АГ существенно возрастает по мере увеличения сопутствующих факторов риска (нарушение обмена липопротеинов, ожирение, курение, гиперурикемия) [14]. В нашем исследовании МАУ была выявлена у большего количества больных с МС – у 38% с 1 ст. АГ, по сравнению с больными без МС – 18%. У больных со П ст. АГ соответственно – у 26% без МС и у 78% – с МС. У больных с Ш ст. АГ – МАУ обнаружена у 82% без МС и у всех больных с МС (р<0,05). И, соответственно, была обнаружена более тесная взаимосвязь МАУ с проявлениями МС: взаимосвязи МАУ с ИМТ (r=0,42, p<0,0001), c ОТ (r=0,49, p<0,04), с показателем ОТ/ОБ (r=0,47, p<0,001), с общим ХС (r=0,46, p<0,001), c ХС ЛПНП (r=0,45, p<0,001), c ТГ (r=0,35, p<0,001); обратная взаимосвязь с ХС ЛПВП (r=-0,29, p<0,01), c глюкозой крови (r=0,49, p<0,002), что также подтверждается данными литературы [18].

Таким образом, у больных с АГ с наличием МС отмечаются более ранние изменения в почках, начиная с 1 ст. АГ, выражающиеся наличием микроальбуминурии и снижением СКФ, по сравнению с больными с АГ без метаболических нарушений. Выводы

1. МАУ является ранним маркером поражения почек при АГ, особенно в сочетании с МС. Уровень МАУ был достоверно выше у больных с АГ при наличии МС, по сравнению с пациентами с АГ, не имеющими метаболических нарушений при всех степенях повышения АД.
2. У больных АГ в сочетании с МС выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между МАУ и показателями липидного, углеводного обменов и суточного профиля АД. Взаимосвязи показателя СКФ с проявлениями МС были более слабыми.

Литература

1. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Лукичева Т.И. и др. Микроальбуминурия и пути ее медикаментозной коррекции //Клин. фармакол. и тер.- 1999.-№ 3.-С. 23–28.
2. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК. Москва 2007 г.
3. Дедов И. И., Шестакова М.В.. Максимова М.А., Федеральная целевая программа «Cахарный диабет». 2002; Москва, Методические рекомендации.
4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, Москва 2005 г.
5. Моисеев В.С., Мухин Н.А., Кобалава Ж.Д. и др. Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском их развития//Кардиоваскулярная терапия и профилактика; № 4,2008, 8–20.
6. Преображенский Д. В., Маревич А. В., Романова И. Е. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть вторая)// Росс. Кардиол. ж. 2000; 4: 78–85.
7. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Москва.2004 г.
8. Andronico G, Ferraro-Mortellaro R, Mangano M.T et al. Insulin resistance and glomerular hemodynamics in essential hypertension//Kidney Int, 2002.Sep; 62(3);1005–9.
9. Bonnet F, Marre M, Halimi J.M et al. Waist circumference and the metabolic syndrome predict the development of elevated almuminuria in non-diabetic subjects: the DESIR Study// J Hypertension; 2006; 24(6) 1157–1163.
10. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine// Nefron 1976;16:31–41.
11. Chang Y, Yoo T, Ryu S et al. Abdominal obesity, systolic bood pressure and MAU in normotensive and euglicemic Korean men//Int. Obes (lond); 2006; 30 (5) 800–804.
12. Cbagnac A., Weinstein T, Korzets A, et al. Glomerular hemodinamics in severe obesity//Am J Renal Physio 2000; 278; F817-F822.
13. Cirillo M., Senigalliesi L., Laurenzi M. et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults; relati-ons of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels and smoking The GUBBIO Popylation Study// Arch. Intern. Med. 1998; 158 (17): 1933–1939.
14. Mule G, Nardi E, Cottone S. еt al. Influence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage//J Intern Med. 2005; Jun: 257;(6);503–513.
15. O’Brien E., Sheridan R., O’ Malley K et al. Dippers and non-dippers (letter)//Lancet 1988: 2: 397–398.
16. Okpechi I.G, Pascoe M.D, Swanepoel C.R et al. MAU and the metabolic syndrome in non Diabetic black Africans//Diab Vasc Dis Res. 2007 Dec;4;(4);365–367.
17. Pontremoli R., Nicolella С., Viazzi F. et al. Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension// Am. J. Hypertens. 1998; 11 (4): 430–438.
18. Palaniappan L., Carnethon M., Fortmann S.P., Association between MAU and the metabolic syndrome: NHANES III// Am.J Hypertens 2003: 16:952–958.
19. The Heart Outcomes Prevention Evaluation study Investigators. Effects of an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients// N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145–153.
20. Verdeccia P. Prognostic value of ambulatory blood pressure. Current evidence and Clinical implications // Hypertension, 2000; 35; 844–851.
21. Wolf G., Chen S. Han D.C et al. Leptin and renal disease // Am J Kidney Dis. 2002; 39: 1–11.