Влияние андрогенов на эндотелиальную и эректильную функцию у больных эректильной дисфункцией и гипогонадизмом

С.И.Гамидов, Е.М.Сотникова, Т.В.Мехтиев, Д.В.Щербаков
Урологическая клиника ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава, Москва

Эректильная дисфункция (ЭД) является крайне распространенным заболеванием и оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни мужчин. В Массачусетском исследовании, в котором участвовали мужчины в возрасте от 40 до 70 лет, распространенность ЭД составила 52%. Международное общество по исследованию импотенции рекомендует различать психогенную и органическую ЭД, последняя включает васкулогенную (артериогенная, веноокклюзивная, смешанная), нейрогенную, анатомическую и эндокринную ЭД [1].

В последнее время уделяется особое внимание гормональным нарушениям у пациентов с ЭД, которые могут быть связаны как с сопутствующей патологией, так и возрастными изменениями.

В некоторых перекрестных [2–3] и долговременных [4] исследованиях установлено, что уровень тестостерона у мужчин с возрастом снижается. По данным A.Vermeulen и соавт. [5], в здоровой популяции мужчин средний уровень общего тестостерона в плазме существенно не меняется до возраста 50–55 лет, а затем ежегодно снижается на 1%. Однако признается, что возрастное снижение тестостерона происходит значительно раньше, чем предполагалось ранее – с 30 лет [6].

По данным Массачусетского исследования, у мужчин ежегодное снижение общего тестостерона, начиная с третьей декады жизни, составляет 1,6%, свободного тестостерона – 2,8%, а содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), увеличивается у каждого мужчины на 1,3% в год [7].

Помимо индивидуальных особенностей и половой конституции, значительный вклад в сроки наступления возрастного гипогонадизма оказывают тяжелые соматические заболевания, которые могут ускорять сроки наступления андропаузы на 5–7 лет. Среди хронических заболеваний, оказывающих влияние на уровень тестостерона в крови, основное значение имеют артериальная гипертония (АГ) – 35,8%, сахарный диабет (СД) – 23–43% [8–10], метаболический синдром (МС) и ожирение. Однако имеются работы, в которых отмечено, что возрастное снижение уровня тестостерона не зависит от наличия хронических заболеваний [11].

По разным данным, распространенность гипогонадизма и ЭД колеблется от 1,7% [12] до 35% [13]. Кроме того, от 6 до 45% стареющих мужчин с ЭД могут иметь пограничные уровни тестостерона или другие гормональные отклонения, например, повышенный уровень эстрадиола, который может приводить к снижению соотношения тестостерон/эстрадиол [14].

Если о влиянии андрогенов на либидо у мужчин известно давно [15], то о влиянии мужских половых гормонов на эректильную функцию до конца не ясно. Роль андрогенов в регуляции эрекции у человека имеет большое значение и остается предметом изучения. Многие отмечают, что андрогены играют незначительную или пассивную роль в физиологии эректильной функции. В противоположность этому есть данные о том, что андрогены чрезвычайно важны для эрекции у людей [16]. Эти противоречия могут быть связаны с тем, что многие данные литературы основаны на клинических исследованиях с разными методиками, дизайном и популяциями пациентов. Кроме того, в этих публикациях часто не учитываются генетические, культурные факторы и образ жизни исследуемых больных. Однако исследования на животных предоставили основу для понимания физиологии эрекции и роли, которую играют андрогены в этом процессе.

В одной из этих работ выявлено, что при андрогенной депривации происходят следующие изменения в половом члене: дегенерация и апоптоз гладкомышечных клеток с последующим фиброзом кавернозных тел; снижение экспрессии эндотелиальной и нейрональной NO-синтазы; уменьшение артериального притока и увеличение венозного оттока от кавернозных тел; повышение чувствительности к медиаторам вазоконстрикции; снижение опосредованного расслабления гладкой мускулатуры при сексуальной стимуляции; снижение экспрессии фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) [17]. Некоторые исследователи показали, что структура белочной оболочки также подвержена влиянию андрогенов [18]. У животных после орхиэктомии в гладкой мускулатуре и в подоболочечном пространстве полового члена обнаружили клетки, похожие на адипоциты [19]. Данные изменения в структуре кавернозной ткани сопровождались сниженным эректильным ответом при стимуляции тазового нерва [20]. Присутствие адипоцитов в подоболочечном пространстве кавернозных тел приводит к венозной утечке после орхиэктомии или при гипогонадизме, что проявляется веноокклюзивной ЭД [19].

Андрогенная недостаточность также связана со структурными изменениями в кавернозных нервах, что приводит к их атрофии. Результаты исследования, проведенного S.Meusburger и J.Keast [21], доказали потенциальную роль андрогенов в поддержании структуры и функции многих тазовых ганглионарных нейронов: тестостерон является решающим фактором для созревания и функционирования терминального аксона, экспрессии нейропептида в семявыносящих протоках. R.Rogers и соавт. также выявили, что при кастрации у крыс изменяется ультраструктура дорсального нерва, ведущая к снижению интракавернозного давления и потере эректильной функции [22]. На фоне лечения тестостероном у таких животных восстанавливались структура миелиновой оболочки, нервные волокна и интракавернозное давление.

Не оправдано только применение ингибиторов ФДЭ-5 у мужчин с гипогонадизмом и ЭД для полного восстановления эректильной функции. Это подтверждается большим клиническим опытом применения андрогенов у мужчин с гипогонадизмом, первоначально не ответивших на монотерапию ингибиторами ФДЭ-5, которые на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) отметили положительное влияние на половую функцию [23–24].

Существуют также данные о положительной связи между уровнем свободного тестостерона и податливостью сосудистой стенки кавернозных артерий у пациентов с органической ЭД, которые связаны с прямым вазодилатирующим эффектом тестостерона [25]. A.Aversa и соавт. выявили, что применение тестостерона оказывает прямой сосудистый эффект на NO-зависимую вазодилатацию без эффекта на либидо [25].

Негативное влияние низкого уровня тестостерона на эректильную функцию связано с развитием эндотелиальной дисфункции и атеросклерозом кавернозных сосудов, а также с угнетением ночных эрекций, имеющих важное трофическое значение для тканей полового члена [26].

Обращает на себя внимание частая взаимосвязь гипогонадизма и ЭД с сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД, МС, дислипидемией, гиперхолестеринемией (ГПХ), гипертриглицеридемией и ожирением. Данные состояния, как известно, неблагоприятно влияют на сосудистый эндотелий, обусловливая его дисфункцию. Таким образом, в основе ЭД у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий – ЭД, которую в настоящее время рассматривают в качестве функциональной стадии развития атеросклероза. ЭД является независимым предвестником сосудистой патологии [27].

Механизм ЭД является мультифакторным и зависит от природы сосудистого нарушения. Среди известных в настоящее время механизмов развития ЭД выделяют: 1) нарушение экспрессии или структуры фермента эндотелиальной NO-синтазы; 2) нарушение функции фермента эндотелиальной NO-синтазы, 3) повышенное разрушение NO и 4) снижение чувствительности тканей к NO [28].

Vallance и соавт. первыми показали, что эндогенный асимметричный диметиларгинин (АДМА) является антагонистом эндотелийзависимой вазодилатации. Роль АДМА в патогенезе ЭД исследована H.Masuda и соавт., которые выявили повышение его концентрации в кавернозной ткани кроликов на фоне ишемии, что сочеталось с нарушениями эндотелийзависимой релаксации [29]. У больных ЭД выявлено повышение уровня АДМА, более выраженное при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. У таких пациентов содержание АДМА в плазме находится в определенном соотношении со степенью тяжести ЭД и атеросклероза. Ингибируя подукцию NO, АДМА может нарушать кровоток, усиливать развитие атеросклероза и препятствовать развитию и росту кровеносных сосудов [30].

Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гипергомоцистеинемию. Взаимосвязь между повышенным уровнем гомоцистеина в крови и увеличением риска развития сердечно-сосудистой патологии достоверно установлена в ходе Фрамингемского исследования (1996 г.). В ходе European Collaborative Study выявлено, что гипергомоцистеинемия представляет собой независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [31]. Также отмечено, что гомоцистеин можно рассматривать как фактор риска в преклинической стадии ишемической болезни сердца (ИБС), поскольку нашли, что его концентрация прямо связана с толщиной интимо-медиального сегмента сонной артерии [32].

Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с АГ и ПХ [33]. Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов NO, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему [34]. D.Lang, M.Kredan и соавт. Высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией NO через фермент – эндотелиальную NO-синтазу, что позволяет объяснить механизм ЭД при гипергомоцистеинемии [35].

Другим важным фактором, приводящим к развитию ЭД, является хроническое воспаление, характеризующееся увеличением в сыворотке крови высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) [36].

Выявлено, что при ожирении, гиперлипидемии, СД, АГ, МС, артериальной недостаточности, а также у курильщиков уровень СРБ в крови выше, чем у здоровых лиц [37]. По данным фармакодопплерографии (ФДГ) повышенный уровень СРБ коррелирует с выраженными сосудистыми нарушениями гемодинамики полового члена [36].

Имеются данные литературы, свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия участвуют в развитии ЭД. В свою очередь следует отметить, что одной из причин развития инсулинорезистентности является гипогонадизм. У мужчин с низким уровнем тестостерона часто развивается снижение тканей к инсулину, а в дальнейшем и СД типа 2 [38]. Также андрогенная депривация часто сопровождается повышенным риском развития ИБС, инфаркта миокарда или ухудшением уже имеющегося диабета. Некоторые исследования показали благоприятный эффект тестостерона на чувствительность тканей к инсулину [39]; однако другие не подтвердили этот факт [40].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что в основе ЭД у части пациентов лежит функциональное, потенциально обратимое поражение артерий – ЭД. Тем не менее большинство исследователей полагают, что в развитии ЭД могут в разной степени участвовать все перечисленные механизмы. Это подчеркивает роль нарушений эндотелия в качестве универсального патологического процесса, являющегося следствием воздействия на сосуды комплекса неблагоприятных факторов.

Учитывая важное клиническое значение ЭД и ее потенциальную обратимость, значительные усилия были направлены на разработку методов лечения этого нарушения. Так как ЭД является системным процессом и связующим звеном всех сосудистых заболеваний, то на такие факторы риска, как ожирение, СД, АГ, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, гиперинсулинемия, ГПХ, гипергликемия, курение, можно влиять путем профилактических и лечебных мероприятий.

Показано, что коррекция неблагоприятных факторов образа жизни, в том числе отказ от курения [41], нормализация массы тела [42], регулярная физическая активность, устранение нарушений липидного обмена, прием витаминов и L-аргинина, применение препаратов из группы ингибиторов ФДЕ-5 сопровождаются улучшением эндотелиальной функции. Этот эффект имеет место как при снижении массы тела только в результате ограничения калорийности диеты, так и при сочетании диетических рекомендаций с увеличением объема физических упражнений, причем в последнем случае эффективность воздействия на эндотелиальную функцию более высокая [43]. Уменьшение массы тела на 10–15% от исходной дает выраженный терапевтический эффект за счет снижения висцерального жира и регресса системной гиперинсулинемии. Также снижение массы тела сопровождается улучшением уровня тестостерона, уменьшением жировой массы и уровня эстрогенов [44].

Следует отметить, что многие из перечисленных методов лечения также приводят к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, что может быть связано с коррекцией функции эндотелия [45].

Хорошо изучена возможность лечения дисфункции эндотелия с помощью витаминов, в том числе С, Е, группы В и фолиевой кислоты. При регулярном приеме этих препаратов, по некоторым данным [46–47], улучшается эндотелиальная функция, что подтверждается нормализацией уровня гомоцистеина в крови [48].

Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами первой линии терапии при лечении любой ЭД, они утверждены для назначения по требованию и эффективны для облегчения возникновения и поддержания эрекции при сексуальной стимуляции [49]. Применение ингибиторов ФДЭ-5 сопровождается улучшением системной, а также локальной эндотелиальной функции у пациентов с СД, ИБС и у курящих [50–51].

Крупномасштабные исследования показали высокую эффективность (около 70%) всех трех одобренных для клинического применения ингибиторов ФДЭ-5 при лечении разных форм ЭД [52–54]. Тем не менее сохраняется 20–40% больных, у которых ингибиторы ФДЭ-5 неэффективны. Учитывая высокую распространенность ЭД, абсолютное значение этой цифры весьма велико.

Недостаточный эректильный ответ на максимальную дозу ингибиторов ФДЭ-5 может быть вызван андрогенной недостаточностью [55–57]. Это связано с тем, что андрогены могут прямо контролировать экспрессию и активность NO-синтазы в кавернозных телах человека [17].

Назначение препаратов тестостерона больным для лечения ЭД показано только при наличии гипогонадизма. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что экзогенный тестостерон, применяемый у мужчин с ЭД и гипогонадизмом, восстанавливает мышечную массу, снижает выраженность висцерального ожирения, улучшает сексуальную функцию, эмоциональную и умственную энергию [58]. Кроме того, заместительная терапия тестостероном может приводить к увеличению сосудистой реактивности, улучшать эректильную функцию и ответ к ингибиторам ФДЭ-5.

Для клинического применения доступны разные формы препаратов тестостерона, включая пероральные, для внутримышечного введения, накожного применения, а также содержащие тестостерон-имплантируемые гранулы.

Пероральные препараты тестостерона имеют крайне ограниченное применение. Это связано как со значительной вариабельностью их фармакокинетических показателей, обусловленной выраженным печеночным метаболизмом, так и с высокой частотой развития побочных эффектов, включая изменения липидного профиля, развитие холестатической желтухи и аденом печени [59].

Накожные гели и пластыри часто вызывают раздражение кожи в месте нанесения, аппликации, требуют ежедневного использования, что ограничивает их массовое применение [60].

Продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокапсул [61]. Характеризуясь значительной длительностью действия (до 6 мес) эти препараты также имеют существенные недостатки, основной из которых – необходимость проведения хирургических вмешательств при их установке и удалении.

Широкое применение в современной клинической практике получили препараты тестостерона для внутримышечного введения. В большинстве случаев они достигают максимальной концентрации в плазме крови в течение 72 ч после введения. В течение последующих 10–21 дня уровень тестостерона прогрессивно снижается. Наиболее часто применяют масляные растворы тестостерона энантата и ципионата, которые вводят в дозах от 200 до 400 мг каждые 3–4 нед. Главным недостатком подобных препаратов является наличие значительных колебаний уровня тестостерона крови при их применении: в первые дни после введения уровень тестостерона часто значительно превышает, а в последние уступает физиологическим значениям [62].

Для преодоления этих недостатков, а также достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения (препарат Небидо). Данный препарат имеет уникальные фармакокинетические характеристики. При его применении стабильный уровень тестостерона в пределах физиологических значений достигается в течение 3 дней после введения и сохраняется около 12 нед. В связи с этим интервал между внутримышечными инъекциями Небидо (10–14 нед или 4 раза в год) почти в 5 раз превышает таковой для тестостерона энантата или ципионата (2–3 нед или 17–26 инъекций в год) [63].

Одна ампула Небидо содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл касторового масла. Препарат вводится очень медленно (примерно в течение 60 с) глубоко в ягодичную область. После введения тестостерона ундеканоат постепенно выделяется в кровь, где расщепляется эстеразами сыворотки с образованием тестостерона. Интервал между 1-й и 2-й инъекцией должен составлять 6 нед, а между последующими – 12 нед.

На фоне длительного применения препарата отмечено снижение объема жировой ткани и увеличение мышечной массы. Также тестостерона ундеканоат способствует усилению либидо, увеличению количества утренних эрекций и повышению удовлетворенности от сексуальной жизни в целом. Что касается действия препарата на костную ткань, то отмечено небольшое увеличение ее минеральной плотности. Пациенты в целом хорошо переносят лечение, в небольшом количестве случаев отмечаются боли в месте введения, которые самостоятельно проходят [64].

Интересные данные представили A.Yassin и соавт., проводившие лечение с применением тестостерона ундеканоата (Небидо) у мужчин с гипогонадизмом, страдающих ЭД [65]. По результатам ФДГ и кавернозографии, у всех больных выявлены признаки веноокклюзивной ЭД. Через 3 мес после начала лечения 5 мужчин отметили значительное улучшение эректильной функции. При контрольной фармакокавернозографии признаки венозной утечки отсутствовали. Таким образом, лечение с применением тестостерона ундеканоата привело к структурным изменениям ткани кавернозных тел, что позволило восстановить нарушенный веноокклюзивный механизм [65].

Имеются немногочисленные исследования, результаты которых свидетельствуют о том, что при ЭД и гипогонадизме терапии только тестостероном недостаточно для восстановления общего сексуального удовлетворения, а средняя эффективность данного лечения составляет 35–40% и эффект наступает не ранее чем через 12–24 нед. Данный факт можно объяснить тем, что при низком уровне тестостерона в кавернозных телах происходят дегенеративные изменения (апоптоз, фиброз), приводящие к веноокклюзивной ЭД, которая способствует снижению эффективности консервативной терапии и требует комплексного подхода при выборе тактики лечения. Каждый неудачный половой акт в свою очередь еще больше увеличивает имеющиеся депрессивные нарушения и снижает доверие пациента к проводимой терапии. На практике использование ингибиторов ФДЭ-5 в качестве монотерапии у данной категории больных также себя не оправдало [24, 56], поэтому больных гипогонадизмом и ЭД необходимо лечить комбинированно, применяя как андрогены, так и ингибиторы ФДЭ-5. По данным литературы, эффективность комбинированной терапии (ингибиторы ФДЭ-5 и тестостерон) составляет 34–100% [66–67]. Таким образом, комбинированная терапия оказывает синергичный эффект на эндотелиальную и эректильную функцию у больных ЭД и гипогонадизмом [68–69]. Данную терапию можно рекомендовать как стартовое лечение мужчинам с ЭД и гипогонадизмом, особенно при наличии СД типа 2, АГ, ожирения, МС и хронической почечной недостаточности [57, 70].

Высокая эффективность комбинированной терапии объясняется тем, что для действия ингибиторов ФДЭ-5 требуется достаточный уровень половых гормонов, так как тестостерон играет ведущую роль в синтезе NO, усиливает регуляцию фосфодиэстераз и экспрессию андрогенных рецепторов [71–72]. Некоторые исследователи показали, что при высокой эффективности ингибиторов ФДЭ-5 концентрация тестостерона находится в пределах нормальных значений (11–35 нмоль/л), однако при уровне тестостерона менее 8,1 нмоль/л эректильный ответ снижался на 50%, а при уровне менее 7,4 нмоль/л отсутствовал [73].

Итак, эректильная функция зависит от комплекса взаимодействий между психическими, нервными, сосудистыми и эндокринными факторами, а также от баланса эндогенных вазоконстрикторов и вазорелаксантов, влияющих на гладкомышечные клетки артерий кавернозных тел. Известно, что андрогены являются естественными стимуляторами и поддерживают сексуальную функцию у мужчин. Достаточный уровень тестостерона необходим для возникновения сексуального влечения, эякуляции, сексуального контакта и наличия эрекций во время сна, которые имеют трофическое значение для полового члена. Недостаточное улучшение эректильной функции у мужчин с гипогонадизмом даже при восстановлении физиологического уровня тестостерона в крови может быть связано с сопутствующей сосудистой патологией. Так как патогенез ЭД у больных с возрастным гипогонадизмом многокомпонентный, то к моменту возникновения гипогонадизма почти все они имеют артериогенную ЭД и другие сердечнососудистые заболевания (ИБС, дислипидемию, ГПХ, СД, АГ, ожирение, МС). Можно считать что у больных ЭД и гипогонадизмом комбинированная терапия с применением андрогенов и ингибиторов ФДЭ-5 более обоснована. Внедрение в клиническую практику высокоэффективного и физиологичного препарата тестостерона (тестостерона ундеканоата) облегчает проведение подобной терапии.

Литература

1. Lizza EF, Rosen RC. Definition and classification of erectile dysfunction: Report of the Nomenclature Committee of the International Society of Impotence Research. Int J Impot Res 1999; 11: 141–3.
2. Kaufman JM, Vermeulen A. Declining gonadal function in elderly men. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1997; 11: 289–309.
3. Ferrini RL, Barrett-Connor E. Sex hormones and age: A cross-sectional study of testosterone and estradiol and their bioavailable fractions in community-dwelling men. Am J Epidemiol 1998; 147: 750–4.
4. Morley JE, Kaiser FE, Perry HM et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997; 46: 410–3.
5. Vermeulen A, Kaufman JM, Goemaere S, van Pottelberg I. Estradiol in elderly men. Aging Male 2002; 5 (2): 98–102.
6. Дедов И.И, Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Практич. мед., 2006.
7. Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, Longcope С. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1016–25.
8. Guay AT, Velasquez E, Perez JB. Characterization of patients in a medical endocrine-based center for male sexual dysfunction. Endocr Pract 1999; 5: 314–21.
9. Dhindsa S, Prabhakar S, Sethi M et al. Frequent occurrence of hypogo-nadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5462–8.
10. Betancourt-Albrecht M, Cunningham GR. Hypogonadism and diabetes. Int J Impot Res 2003; 15 (Suppl. 4): S14–20.
11. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 724–31.
12. Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Bekas M et al. Diagnostic steps in the evaluation of patients with erectile dysfunction. J Urol 2002; 168: 615–20.
13. Korenman SG, Morley JE, Mooradian AD et al. Secondary hypogonadism in older men: Its relation to impotence. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 963–9.
14. Aversa A, Bruzziches R, Greco EA et al. Possible involvement of gonadic steroids in determining erectile response to pharmacoerection test in men with erectile dysfunction. It J Sex Reprod Med 2006; 13: 3–9.
15. Travison TG, Morley JE, Araujo AB et al. The relationship between libido and testosterone levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (7): 2509–13.
16. Traish AM, Goldstein I, Kim NN. Testosterone and erectile function: from basic research to a new clinical paradigm for managing men with androgen insufficiency and erectile dysfunction. European Urology 2007; 52: 54–70.
17. Zhang X-H, Morelli A, Luconi M et al. Testosterone regulates PDE5 expression and in vivo responsiveness to tadalafil in rat corpus cavernosum. Eur Urol 2005; 47: 409–16.
18. Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL et al. Effect of androgen deprivation on penile ultrastructure. Asian J Androl 2003; 5: 33–6.
19. Traish AM, Toselli P, Jeong SJ et al. Adipocyte accumulation in penile corpus cavernosum of the orchiectomized rabbit: a potential mechanism for venoocclusive dysfunction in androgen deficiency. J Androl 2005; 26: 242–8.
20. Armagan A, Kim NN, Goldstein I et al. Doseresponse relationship between testosterone and erectile function: evidence for the existence of a critical threshold. J Androl 2006; 27: 517–26.
21. Meusburger SM, Keast JR. Testosterone and nerve growth factor have distinct but interacting effects on structure and neurotransmitter expression of adult pelvic ganglion cells in vitro. Neuroscience 2001; 108: 331–40.
22. Rogers RS, Graziottin TM, Lin CM et al. Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and adeno-assoicated virusmediated VEGF gene therapy prevent and reverse venogenic erectile dysfunction in rats. Int J Impot Res 2003; 15: 26–37.
23. Hwang TS, Chen HE, Tsai TF, Lin YC. Combined use of androgen and sildenafil for hypogonadal patients unresponsive to sildenafil alone. Int J Impot Res 2006; 18: 400–4.
24. Shabsigh R, Kaufman JM, Steidle C, PadmaNathan H. Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafil alone. J Urol 2004; 172: 658–63.
25. Aversa A, Isidori AM, De Martino MU. Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilatation in men with erectile dysfunction. Clin Endocrinol 2000; 53: 517–22.
26. Mills TM, Reilly CM, Lewis RW. Androgens and penile erection: a review. J Androl 1996; 17: 633–8.
27. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков: ТОРСИНГ, 2000.
28. Harrison DG. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J Clin Invest 1997; 100: 2153–7.
29. Musuda H, Tsujii T, Okuno T et al. Accumulated endogenous NOS inhibitors, decreased NOS activity, and impaired cavernosal relaxation with ischemia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 282: R1730–8.
30. Maas R, Wenske S, Zabel M et al. Elevation of Asymmetrical Dimethylarginine (ADMA) and Coronary Artery Disease in Men with Erectile Dysfunction. Eur Urol 2005; 48: 1004–12.
31. Graham M, Daly L, Refsum H et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project. JAMA 1997; 277 (22): 1775–81.
32. McQuillan BM, Beilby JP, Nidorf M, Thompson PL. Hyperhomocysteinemia but not the C677T mutation of MTHFR is an independent risk determinant of carotid wall thickening. Circulation 1999; 99: 2383–8.
33. Bots M, Launer L, Lindemans J et al. Homocysteine and short–term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. The Rotterdam Study. Arch Intern Med 1999; 159: 38.
34. Fu W, Dudman N, Perry M, Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002; 161 (1): 169–76.
35. Lang D, Kredan MB, Lang D et al. Homocysteine – induced inhibition of endothelium–dependent relaxation in rabbit aorta: Role for superoxide anions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000; 20(2) 422–7.
36. Billups KL, Kaiser DR, Kelly AS et al. Relation of C-reactive protein and other cardiovascular risk factors to penile vascular disease in men with ED. Int J Impot Res 2003; 15 (4): 231–6.
37. Ridker PM, Danielson E, Rifai N et al. Blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial. Hypertension 2006; 48: 73–9.
38. Stellato RK, Feldman HA, Hamdy O et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middleaged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care 2000; 23 (4): 490–4.
39. Schroeder ET, Zheng L, Ong MD et al. Effects of androgen therapy on adipose tissue and metabolism in older men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (10): 4863–72.
40. Liu PY, Wishart SM, Celermajer DS et al. Do reproductive hormones modify insulin sensitivity and metabolism in older men? A randomized, placebo-controlled clinical trial of recombinant human chorionic gonadotropin. Eur J Endocrinol 2003; 148 (l): 55–66. 41. Celermajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation 1993; 88: 2149–55.
41. Sasaki S, Higashi Y, Nakagawa K et al. A lowcalorie diet improves endothelium-dependent vasodilation in obese patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: 302–9.
42. Hamdy O, Ledbury S, Mullooly C et al. Lifestyle modification improves endothelial function in obese subjects with the insulin resistance syndrome. Diabetes Care 2003; 26: 2119–25.
43. Niskanen L, Laaksonen DE, Punnonen K et al. Changes in sex hormone-binding globulin and testosterone during weight loss and weight maintenance in abdominally obese men with the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab 2004; 6: 208–15.
44. Ganz P, Vita JA. Testing endothelial vasomotor function. Nitric oxide, a multipotent molecule. Circulation 2003; 108: 2049–53.
45. Doshi SN, McDowell IF, Moat SJ et al. Folate improves endothelial function in coronary artery disease: an effect mediated by reduction of intracellular superoxide? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1196–202.
46. Korantzopoulos P, Galaris D. The protective role of vitamin C on endothelial dysfunction. J Clin Basic Cardiol 2003; 6: 3–5.
47. Brattstrom L, Israelsson B, Jeppson J-O et al. Folic acid – an innocuons means to reduce plasma homocysteine. Scand J Clin Lab Invest 1988; 48: 215–21.
48. Padma-Nathan H, Christ G, Adaikan G et al. Pharmacotherapy for erectile dysfunction. J Sex Med 2004; 1: 128–40. Francis SH, Corbin JD. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists. Cur Urol Rep 2003; 4: 457–65.
49. Desouza C, Parulkar A, Lumpkin D et al. Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1336–9.
50. Katz SD, Balidemaj K, Homma S et al. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 845–51.
51. Brock GB, McMahon CG, Chen KK et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analysis. J Urol 2002; 168: 1332–6.
52. Carson CC, Burnett AL, Levine LA, Nehra A. The efficacy of Sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology 2002; 60: 12–27.
53. Hatzichristou D, Montorsi F, Buvat J et al. The efficacy and safety of flexible-dose vardenafil (Levitra) in a broad population of European men. Eur Urol 2004; 45: 634–41.
54. Shabsigh R. Testosterone therapy in erectile dysfunction and hypogonadism. J Sex Med 2005; 2: 785–92.
55. Aversa A, Isidori AM, Spera G et al. Androgens improve cavernous vasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58: 632–8.
56. Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I et al. Testosterone therapy can enhance erectile function response to sildenafil in patients with PADAM: a pilot study. J Sex Med 2005; 2: 559–64.
57. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a metaanalysis. Clin Endocrinol 2005; 63: 381–94.
58. Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgens in men – uses and abuses. N Engl J Med 1996; 334: 707–14.
59. Jordan WP. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosterone administration: a comparison of scrotal and non-scrotal transdermal systems. Am J Contact Dermat 1997; 8: 108–13.
60. Nieschlag E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clin Endocrinol 2006; 65 (3): 275–81.
61. Sokol RZ, Palacios A, Campfield LA et al. Comparison of the kinetics of injectable testosterone in eugonadal and hypogonadal men. Fertil Steril 1982; 37: 425–31.
62. Harle L, Basaria S, Dobs AS. Nebido: a longacting injectable testosterone for the treatment of male hypogonadism. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 1751–9.
63. Behre HM, Abshagen K, Oettel M et al. Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. Eur Endocrin 1999; 140: 414–9.
64. Yassin AA, Saad F, Traish A Testosterone undecanoate restores erectile function in a subset of patients with venous leakage: a series of case reports. J Sex Med 2006; 3: 727–35.
65. Tas A, Ersoy A, Ersoy C et al. Efficacy of sildenafil in male dialysis patients with erectile dysfunction unresponsive to erythropoietin and/or testosterone treatments. Int J Impot Res 2006; 18: 61–8.
66. Kalinchenko SY, Kozlov GI, Gontcharov NP, Katsiya GV. Oral testosterone undecanoato reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 2003; 6: 94–9.
67. Greco EA, Spera G, Aversa A. Combining testosterone and PDE5 inhibitors in erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences. European Urology 2006; 50: 940–7.
68. Rosenthal BD, May NR, Metro MJ et al. Adjunctive use- of AndroGel (testosterone gel) with sildenafil to treat erectile dysfunction in men with acquired androgen deficiency syndrome after failure using sildenafil alone. Urology 2006; 67: 571–4.
69. Ebert T, Jockenhovel F, Morales A, Shabsigh R. The current status of therapy for symptomatic late- onset hypogonadism with transdermal testosterone gel. Eur Urol 2005; 47: 137–46.
70. Hanke H, Lenz C, Hess B et al. Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in the arterial vessel wall. Circulation 2001; 103: 1382–5.
71. Guay AT. Testosterone and erectile physiology. Aging Male 2006; 9 (4): 201–6.
72. Guay AT, Perez JB, Jacobson J, Newton RA. Efficacy and safety of sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in a population with associated organic risk factors. J Androl 2001; 22: 793–7.