Особенности терапии эректильной дисфункции у пациентов с гипогонадизмом

Р. Роживанов, кандидат медицинских наук,
Д. Курбатов, доктор медицинских наук, профессор,
Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Поскольку эректильная дисфункция часто сочетается с гипогонадизмом, было предпринято исследование с целью определения показаний к комбинированной терапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа в сочетании с андрогенами. Монотерапия андрогенами оказалась эффективной у 67,6% больных. Пациентам с эректильной дисфункцией тяжелой и средней степени тяжести, сахарным диабетом и (или) ишемической болезнью сердца целесообразно назначать комбинированную терапию с момента постановки диагноза. Однако в случае предшествующего применения андрогенов отмечено более раннее наступление эффекта от терапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа.

Ключевые слова: гипогонадизм, эректильная дисфункция.

Расстройства половой функции остаются актуальной для мужского населения проблемой; более чем у 30% мужчин в возрасте от 18 до 59 лет имеются нарушения сексуальной функции [14]. Увеличение продолжительности жизни, а также повышение медицинской культуры населения в целом привели к резкому росту числа обращающихся к врачу мужчин с эректильной дисфункцией.

Эректильная дисфункция (ЭД) – неспособность достигать и(или) поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности [15]. Этот термин предложен в 1992 г. Национальным институтом здравоохранения США вместо термина «импотенция» и наиболее точно отражает сущность проблемы. ЭД может быть заподозрена, если постоянная или повторяющаяся неспособность достичь и(или) удержать эрекцию наблюдается по крайней мере в половине случаев [2]. С учетом выраженного негативного влияния ЭД на качество жизни мужчины необходимость терапии данного расстройства не вызывает сомнений. При этом среди пероральных препаратов, применяемых в настоящее время для терапии ЭД, наиболее эффективны ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5). Препараты этой группы являются модуляторами эрекции: они не вызывают ее непосредственно, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота через цГМФ, блокируя фермент ФДЭ5 [4, 6]. В результате увеличивается кровоток в кавернозных телах полового члена, возникает и поддерживается физиологическая эрекция. Принципиально важно, что в отсутствие сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ5 не оказывают никакого эффекта.

Однако следует отметить, что, по данным разных исследователей, у 20–40% пациентов с ЭД терапия ингибиторами ФДЭ5 оказывается неэффективной [3, 17], а в ряде случаев низкая эффективность ингибиторов ФДЭ5 обусловлена наличием у пациентов гипогонадизма [3].

Отмечено, что у больных гипогонадизмом уменьшено число ночных и спонтанных эрекций [7]. Кроме того, в одном из исследований, в котором мужчинам с ЭД после фармакологически вызванной эрекции проводилось ультразвуковое (УЗ) допплерографическое исследование полового члена [5], была обнаружена не зависившая от возраста взаимосвязь между снижением уровня свободного тестостерона и нарушением расслабления гладкомышечных волокон кавернозных тел. В ряде работ [1, 13, 16] установлено нарушение вено-окклюзионного механизма при низкой концентрации тестостерона.

В основе негативного влияния дефицита тестостерона на эректильную функцию лежит снижение синтеза оксида азота [11, 20], основного медиатора эрекции, способствующего расслаблению гладких мышц кавернозных тел и возникновению эрекции [19]. Достоверно установлено, что не только половое влечение, но и эрекция находятся под влиянием андрогенов [8]. Так, нейроны, выделяющие оксид азота, и спинальные нейроны, иннервирующие поперечнополосатую мускулатуру промежности, являются андрогензависимыми [21].

ЭД развивается, как правило, после 30 лет, когда у мужчин начинается возрастное снижение секреции общего тестостерона на 0,4%, а свободного – на 1,4%, что приводит к возникновению андрогенодефицитного состояния. Данное состояние определяют как поздно начавшийся гипогонадизм или как возрастной андрогенный дефицит. По данным Массачусетского исследования, проведенного у пожилых мужчин, уровень биодоступного тестостерона начинает снижаться уже с 30–35 лет со скоростью около 2–3% в год, а общего – с 50–55 лет на 0,8–1,6% в год; схожие изменения получены и в других исследованиях. Так, в возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона плазмы составляет около 60% от показателя в 20 лет, а свободного – лишь 20%. Такая разница в уровне фракций объясняется возрастным увеличением содержания секестероидсвязывающего глобулина (примерно на 1,6% в год) [9], что усиливает андрогенный дефицит в организме.

В настоящее время в России и за рубежом продемонстрированы [10] результаты более чем 10-летнего опыта назначения заместительной терапии андрогенами у мужчин различных возрастных групп, в том числе и старше 40 лет [10]. По мнению других исследователей, назначение заместительной гормональной терапии не только улучшает либидо и эректильную функцию, но и увеличивает эффективность ингибиторов ФДЭ5 [7, 22]. Так, по данным A. Yassin и соавт. [22], при исследовании 69 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами ФДЭ5, применение последних привело к нормализации эрекции в 40% случаев после 4-недельного курса заместительной терапии тестостероном и в 65% случаев – после 10-недельного курса. В другом исследовании при комбинированном лечении препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ5 суммарный эффект превысил сумму эффектов этих препаратов по отдельности [18]. Таким образом, при наличии у пациента ЭД в сочетании с гипогонадизмом перед назначением ингибитора ФДЭ5 необходимо провести лечение, направленное на устранение гипогонадизма.

Дискуссионным остается вопрос: показана ли пациентам с ЭД и гипогонадизмом комбинированная терапия андрогенами в сочетании с ингибиторами ФДЭ5 с момента начала терапии или прежде необходимо добиться устранения гипогонадизма и лишь потом, если ЭД сохраняется, назначать ингибиторы ФДЭ5?

В связи с этим нами было проведено исследование, целью которого являлось определение показаний к комбинированной терапии ингибиторами ФДЭ5 в сочетании с андрогенами и монотерапии андрогенами у пациентов с ЭД и гипогонадизмом.

Был проведен ретроспективный анализ эффективности монотерпии андрогенами пациентов с ЭД и гипогонадизмом. В исследование включали пациентов, у которых ЭД развилась не менее чем за 6 мес до его начала и длительность андрогенной терапии составляла не менее 24 нед. Поскольку для оценки эффективности терапии принципиальным моментом является комплаентность пациентов, в исследование включались только мужчины, которые получали заместительную андрогенную терапию пролонгированной формой тестостерона (тестостерона ундеканоат – Небидо, «Bayer Sсhering Pharma», Германия). Пациентов с повышенным уровнем гемоглобина, гематокрита, общего простатоспецифического антигена, гиперкальциемией и с онкологическими заболеваниями в исследование не включали. Также в исследование не вошли пациенты, которым была противопоказана половая активность: с инфарктом миокарда в течение последних 90 дней, нестабильной стенокардией или стенокардией, связанной с половым актом, выраженной сердечной недостаточностью в течение последних 6 мес, неконтролируемой аритмией, гипотонией (< 90/50 мм рт. ст.), неконтролируемой артериальной гипертензией (> 170/100 мм рт. ст.), выраженными нарушениями внутрисердечной проводимости или инсультом в течение последних 6 мес, а также принимающие препараты органических нитратов в любой форме или препараты с доказанным негативным влиянием на половую функцию. Таким образом, в исследование были включены 34 мужчины с ЭД и гипогонадизмом.

Пациенты, включенные в исследование, получали терапию препаратом «Небидо» по схеме: 1-й визит – исключение противопоказаний; 2-й визит – инъекция «Небидо»; 3-й визит (через 6 нед) – оценка противопоказаний, побочных эффектов, инъекция «Небидо»; 4-й визит и далее (через 8–15 нед; в среднем через 12 нед) – оценка противопоказаний, побочных эффектов, коррекция интервала введения препарата, инъекция «Небидо». Первичным критерием эффективности андрогенной терапии являлись нормализация и поддержание нормального уровня тестостерона (11,0–33,0 нмоль/л) на протяжении всего периода терапии, что было достигнуто у всех пациентов, включенных в исследование.

На 2-м этапе исследования пациентам, у которых гипогонадизм был устранен, но монотерапия ЭД андрогенами оказалась неэффективной (11 мужчин), был назначен ингибитор ФДЭ5 варденафил (Левитра, «Bayer Sсhering Pharma», Германия) в максимальной терапевтической дозе 20 мг по требованию за 1 ч до полового акта. Кроме того, по принципу «случай – контроль» была сформирована сопоставимая группа сравнения, включившая также 11 пациентов с гипогонадизмом и ЭД, которым сразу с момента постановки диагноза и исключения противопоказаний была назначена комбинированная терапия тестостероном (Небидо) и ингибитором ФДЭ5 (Левитра) в дозе 20 мг по схеме, аналогичной применявшейся на 1-м этапе исследования. Критерии включения и исключения в группе сравнения также были аналогичны примененным на 1-м этапе исследования.

После завершения обследования сравнили полученные показатели в группах с эффективной и неэффективной монотерапией ЭД андрогенами, а также в группах с неэффективной предшествовавшей монотерапией ЭД, которая была усилена назначением ингибиторов ФДЭ5, и комбинированной терапией с момента постановки диагноза.

Конечным критерием эффективности терапии являлось устранение ЭД.

При обследовании пациентов изучали анамнез, проводили анкетирование с помощью опросника МИЭФ-5 и УЗ-допплерографию полового члена (HP Image Point, датчик 10 МГц). Кроме того, был осуществлен лабораторный мониторинг в соответствии с рекомендациями ISSAM 2008 [12].

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 6,0). Поскольку объем выборки был невелик, сравнение групп проводили непараметрическими методами с использованием U-критерия Манна–Уитни для количественных признаков и путем анализа таблиц сопряженности с использованием двустороннего точного критерия Фишера для качественных признаков. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Результаты исследований представлены в виде абсолютных чисел, процентов, медиан и интерквартильных отрезков.

Согласно данным ретроспективного анализа, монотерапия андрогенами оказалась эффективной (полное устранение ЭД) у 23 (67,6%) пациентов, что сопоставимо с данными, приводимыми в зарубежной литературе [23]. Данные обследования пациентов с эффективной и неэффективной монотерапией андрогенами представлены в табл. 1.

Таблица 1
Данные обследования пациентов, получавших монотерапию андрогенами

Примечание. В квадратных скобках – границы интерквартильного отрезка, в круглых – % (здесь и в табл. 2).

При сравнении данных обследования пациентов с эффективной и неэффективной монотерапией андрогенами были выявлены статистически значимые различия в возрасте, степени тяжести ЭД (балл МИЭФ-5), наличии патологических изменений при УЗ-допплерографии полового члена и сопутствующих заболеваний. Так, пациенты, у которых монотерапия андрогенами оказалась неэффективной, были значимо старше, имели ЭД тяжелой и среднетяжелой степени, сахарный диабет и(или) ИБС. У всех этих пациентов, по данным УЗ-допплерографии полового члена, выявлялись васкулогенные нарушения. Таким образом, представляется целесообразным назначение комбинированной терапии с момента постановки диагноза пациентам с описанными выше клиническими особенностями.

Представляло интерес сравнить пациентов, получавших комбинированную терапию при неэффективности монотерапии андрогенами (1-я группа), и комбинированную терапию с момента постановки диагноза (2-я группа); полученные данные представлены в табл. 2.

Таблица 2
Данные обследования пациентов 1-й и 2-й группы

Примечание. Комбинированная терапия неэффективна: * – у 2; ** – у 1 больного.

При сравнении полученных в 2 группах данных не выявлено статистически значимых различий в итоговой эффективности терапии. Однако после предшествующей андрогенной терапии эффект от приема ингибитора ФДЭ5 варденафила (Левитры) развивался значительно раньше, чем при терапии тестостероном (Небидо) и варденафилом (Левитрой), назначенными одновременно. Таким образом, предшествующее назначение андрогенов способствует более раннему наступлению эффекта от терапии ингибиторами ФДЭ5.

В итоге в нашем исследовании консервативная терапия ЭД оказалась эффективной у 93% пациентов; 3 пациентам, у которых консервативная терапия была неэффективной, рекомендованы интракавернозные инъекции или радикальное хирургическое лечение. Следует отметить, что на фоне комбинированной терапии в 2 группах нами не выявлено значимых побочных эффектов, никто из пациентов из исследования не выбыл.

Итак, согласно полученным нами данным, у большинства пациентов с ЭД и гипогонадизмом монотерапия препаратом «Небидо» эффективна. Однако у пожилых пациентов с тяжелой или среднетяжелой ЭД и сопутствующими сосудистыми заболеваниями (сахарный диабет, ИБС) целесообразно применять комбинированную терапию андрогенами в сочетании с ингибиторами ФДЭ5. При этом, согласно полученным данным, консервативная терапия мужчин с гипогонадизмом и ЭД эффективна приблизительно в 90% случаев.

Литература

1. Курбатов Д. Г., Кузнецкий Ю. Я., Петричко М. И. Лечение эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом // Андрология и генитальная хирургия. – 2006; 4: 41–47.
2. Мериних Д., МакДермотт М. Секреты эндокринологии. – М., 1998. – С. 308.
3. Нарушения половой функции у мужчин при сахарном диабете / Под ред. М.И. Коган – М., 2005. – 224 с.
4. Рафальский В.В. Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа // Фарматека. – 2004; 19 (20): 1–8.
5. Aversa A., Isidori A., De Martino M. et al. Androgens and penile erection: evidence for direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilatation in men with erectile dysfunction // Clin Endocrinol. – 2000; 53: 517–522.
6. Brock G. Oral agents: First-line therapy for erectile dysfunction // Eur. Urol. – 2002; 1: 12–18.
7. Carani С., Granata A., Bancroft J. et al. The effects of testosterone replacement on nocturnal penile tumescence and rigidity and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal men // Psychoneuroendocrinology. – 1995; 20 (7): 743–753.