Возрастной гипогонадизм. Особенности диагностики, клиники и лечения

А.В. Зилов, И.М. Шейлор, А.А. Гусова
Кафедра эндокринологии ФН и НПК ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения многих метаболических процессов организма. В обзоре рассматриваются наиболее важные вопросы диагностики, клиники и лечения андрогенодефицита. Коррекция тестостероновой недостаточности позитивно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, препятствует развитию остеопороза. Заместительная терапия тестостероном достаточно безопасна, а его современные лекарственные формы (Небидо) не только эффективны, но и просты в использовании.

Улучшение качества медицинской помощи, увеличение продолжительности жизни мужчин в развитых странах Европы и Северной Америки привели к возникновению нового медицинского термина – “возрастной мужской гипогонадизм”.

Известно, что у мужчин старшей возрастной группы наблюдается усиление висцерального ожирения, снижение мышечной массы, общей физической активности, уменьшение минеральной плотности костной ткани. На фоне этих изменений возникает инсулинорезистентность, потенцирующая риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и атеросклероза. В данной группе отмечаются также снижение либидо и эректильная дисфункция (ЭД). Приведенная симптоматика четко ассоциирована с недостатком андрогенов, в первую очередь тестостерона, и является классическим проявлением андрогенодефицита [1].

Патофизиологические особенности возрастного гипогонадизма

В классической эндокринологии поражение гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (ГГТС) на уровне яичек называется первичной тестикулярной недостаточностью, тогда как нарушения на уровне гипоталамуса и гипофиза определяются как вторичный гипогонадизм [2].

При первичной тестикулярной недостаточности отмечается низкий уровень тестостерона, ухудшение сперматогенеза и повышение выработки гонадотропинов (ГТ). Вторичная тестикулярная недостаточность ассоциируется с низким/низконормальным уровнем ГТ и низким содержанием тестостерона. На современном этапе развития диагностической службы выявление уровня поражения ГГТС не вызывает проблем, однако при возрастном андрогенодефиците имеются определенные нюансы. Наибольшая концентрация андрогенов, в частности тестостерона, отмечается у мужчин в возрасте 25–30 лет. В дальнейшем под влиянием различных факторов происходит постепенное снижение его продукции. Казалось бы, данный недостаток может быть компенсирован повышением выработки ГТ, однако к 50–60 годам их уровень уменьшается. В итоге у здорового мужчины старше 60 лет концентрация тестостерона в организме снижается до 35–50 % [2–4].

Помимо непосредственно синтеза тестостерона важную роль играет его транспорт в организме. Известно, что основная часть тестостерона (около 57 %), поступающего в кровь, связывается со специфическим транспортным белком – глобулином, взаимодействующим с половыми гормонами (ГСПГ). На долю биологически активного тестостерона приходится около 43 % общего тестостерона (1–3 % составляет свободный тестостерон, 40 % – тестостерон, связанный с альбумином). Эстрогены и такие состояния, как гипертиреоз, ВИЧ-инфекция и жировой гепатоз, повышают концентрацию ГСПГ в плазме. Поскольку во многих случаях мужчины старшей возрастной группы имеют либо избыточный вес, либо висцеральное ожирение, уровень эстрогенов у них повышен, что приводит к угнетению продукции ЛГ, с одной стороны, и увеличению связанного с ГСПГ тестостерона – с другой. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка ГСПГ).

Таким образом, особенностями возникающего возрастного дефицита андрогенов можно считать следующие:

• постепенное снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига;
• постепенное снижение или отсутствие повышения уровня ЛГ при низких значениях тестостерона;
• снижение уровня всех тестикулярных и надпочечниковых андрогенов;
• усиление ароматизации андрогенов на фоне ожирения, гиперэстрогенемия;
• неуклонное снижение уровня свободного и биологически доступного тестостерона плазмы;
• сопутствующие хронические заболевания, приводящие к снижению выработки андрогенов.

Диагностические критерии

Диагностика при любой форме гипогонадизма в первую очередь основывается, как правило, на характерной клинической картине, включающей типичные проявления и жалобы пациентов с недостаточностью тестостерона [4] (табл. 1).

Таблица 1.
Характерные клинические проявления, указывающие у мужчинна наличие андрогенодефицита.

При физикальном обследовании пациента обращают внимание на половой статус – размеры и степень развития яичек, мошонки, полового члена, характер оволосения на лице и теле, состояние кожи, соотношение мышечной и жировой ткани, пропорции скелета, наличие и степень гинекомастии.

Для лабораторного подтверждения андрогенодефицита необходимо исследовать уровень тестостерона, ГСПГ, ЛГ и ФСГ. В некоторых случаях целесообразно определение свободного и биодоступного тестостерона [5, 6].

До настоящего времени не установлено, какой именно уровень тестостерона в сыворотке крови является критерием андрогенодефицита. В целом принято считать, что два стандартных отклонения от нормы для молодых мужчин являются патологическим значением (11 нмоль/л общего тестостерона или 0,255 нмоль/л свободного тестостерона при использовании методов, описанных Вермюленом и соавт). Для биодоступного тестостерона нормальным считается значение 3,8 нмоль/л [7]. Так как секреция тестостерона имеет импульсный характер, лучше всего определить концентрацию гормона в смеси трех образцов плазмы, взятых с интервалом 20–30 минут. Для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма целесообразно исследование уровней ЛГ и ФСГ. При первичной тестикулярной недостаточности неясной этиологии желательно проведение кариотипирования для исключения синдрома Клайнфельтера.

У пациентов с подозрением на наличие вторичного гипогонадизма необходимо исключить неопластические процессы в гипофизе, гиперпролактинемию, гемохроматоз, обструктивное апноэ во сне, генетические расстройства, ассоциированные с недостаточным содержанием ГТ. Определение пролактина, а также насыщения железом гемоглобина позволяют исключить пролактиному и гемохроматоз соответственно.

Показаниями для проведения скрининга пациентов на наличие андрогенодефицита являются:

• заболевания области турецкого седла;
• хронические заболевания, прежде всего ожирение и СД;
• длительная терапия препаратами, влияющими на продукцию и метаболизм тестостерона (глюкокортикоиды, кетоконазол, опиаты и др.);
• ВИЧ-инфекция;
• клинические стадии ХПН;
• хронические обструктивные заболевания легких;
• бесплодие;
• остеопороз, частые переломы в анамнезе (особенно у молодых мужчин);
• ЭД

Заместительная терапия тестостероном

В лечении гипогонадизма основную роль должна играть терапия, целью которой является нормализация содержания тестостерона в плазме крови. При этом следует избегать создания его супрафизиологических концентраций [18]. Данное лечение направлено на улучшение сексуальной функции, уменьшение выраженности или исчезновение вегетососудистых и психических расстройств. При длительном лечении (более года) ожидаются повышение плотности костной массы [11], уменьшение выраженности висцерального ожирения [12], нарастание мышечной массы [12], нормализация лабораторных параметров: повышение уровня гемоглобина [13] или количества эритроцитов, снижение уровня атерогенных липопротеидов.

Назначение препаратов тестостерона в целом безопасно, однако следует помнить о противопоказаниях, к которым в первую очередь относятся:

• карцинома предстательной железы;
• карцинома грудной железы;
• тяжелая обструкция мочевыводящих путей;
• планируемое отцовство.

К относительным противопоказаниям следует отнести полицитоз, синдром ночного апноэ, гинекомастию неясной этиологии. Терапию препаратами тестостерона целесообразно начинать при отсутствии декомпенсированной ИБС, сердечной недостаточности. Заместительная терапия тестостероном может иметь некоторые побочные эффекты, в частности эритроцитоз, акне или жирную кожу, уменьшение образования сперматозоидов.

В настоящее время общедоступные лекарственные формы тестостерона включают пероральные и внутримышечные препараты кратковременного и пролонгированного действия, имплантируемые медленновысвобождающиеся формы длительного действия, а также трансдермальные формы. Однако ни инъекционные, ни таблетированные препараты, ни гели не способны воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах [20].

Среди таблетированных препаратов широкое распространение получил тестостерона ундеканоат, применяемый при различных клинических состояниях, таких как классический гипогонадизм, замедленное развитие, возрастной гипогонадизм, тестикулярная феминизация. В отличие от 17-альфа алкилированных андрогенов он не обладает гепатотоксичностью [26].

Чуть более года назад в клиническую практику вошла новая форма тестостерона ундеканоата – Небидо.

Пролонгированная инъекционная форма тестостерона (Небидо)

Небидо – препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества, который можно применять в виде инъекций всего четыре раза в год. Поскольку после введения Небидо уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим дает значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год.

Тестостерона ундеканоат – эфир природного тестостерона, который постепенно высвобождается из депо и гидролизуется сывороточными эстеразами с образованием тестостерона и ундекановой кислоты. Повышение сывороточного тестостерона выше исходного уровня может быть зафиксировано уже на следующий день после инъекции. Фармакодинамика тестостерона ундеканоата при этом идентична физиологическому действию тестостерона. Период полувыведения препарата – 34 дня.

В различных клинических исследованиях эффективности Небидо сроком от 6 до 24 месяцев не только показана стабильность поддержания целевых концентраций тестостерона, но и отмечено улучшение настроения, сексуальной функции, отсутствие отрицательного влияния на простату и гематологические параметры. Все пациенты, ранее применявшие другие препараты тестостерона, отмечали простоту использования Небидо и повышенную приверженность лечению [21, 22]. В ряде работ показано, что на фоне постоянного применения Небидо наблюдается постепенное, но стабильное снижение уровней как эстрадиола и ГСПГ, так и гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ) при умеренном повышении в физиологических рамках концентрации сывороточного гемоглобина. Отмечено снижение жировой и увеличение мышечной массы пациентов, снижение уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, увеличение минеральной плотности костной ткани, отсутствие отрицательных воздействий на предстательную железу [23].

Примеры клинического применения тестостерона у мужчин

Лечение сексуальных расстройств

Наличие андрогенодефицита ассоциировано с уменьшением сексуальных мыслей и фантазий, спонтанных эрекций в ночное время, а также снижением сексуальной активности. Соответственно, андрогенодефицит и ЭД являются независимо друг от друга возникшими клиническими расстройствами с отличительными патофизиологическими процессами.

Многочисленные исследования на различных моделях показали прямую зависимость между эрекцией и уровнем тестостерона. Имеются четкие доказательства стимулирующего действия тестостерона на синтез NO как нейрогенного, так и эндотелиального происхождения. Выявлено прямое влияние тестостерона и на центральные, и на периферические нейроны, ответственные за копулятивный акт у мужчин [33, 34].

Таким образом, становится очевидной роль тестостерона в развитии эрекции. Более того, эта взаимосвязь подтверждается подчас неэффективным или малоэффективным лечением ЭД у мужчин с андрогенодефицитом ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (варденафил, силденафил, тадалафил). В то же время результаты ряда исследований демонстрируют высокую эффективность комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ-5 [36–38].

С учетом мультифакториальной природы возникновения ЭД очевидно отсутствие высокой эффективности при назначении монотерапии препаратами тестостерона. Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами первого выбора при лечении сексуальных расстройств, без наличия андрогенодефицита. Однако в 23–50 % монотерапия ими не оказывает положительного эффекта. У пациентов с ЭД и гипогонадизмом терапия тестостероном улучшает эректильную функцию и ответ на ингибиторы ФДЭ-5 [38].

Сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром

По данным многих авторов, снижение концентрации тестостерона достаточно часто встречается у больных СД наряду с морфологическими изменениями в яичках, подтверждающими их сниженную способность к синтезу тестостерона. Отмечено снижение выброса тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина [28].

При СД2, особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного и общего тестостерона, что не связано со степенью декомпенсации диабета. У 30 % пациентов с СД, находящихся на пероральной сахароснижающей терапии, отмечается снижение уровня тестостерона. В то же время у пациентов с СД2, находящихся на инсулинотерапии, как и у компенсированных пациентов с СД1, снижения уровня тестостерона не наблюдается. В этой связи нельзя исключить стимулирующее влияние инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига.

У мужчин с СД старше 40 лет (основной контингент больных СД2) определенный вклад в патогенез андрогенной недостаточности может вносить и возрастное снижение секреции тестостерона клетками Лейдига, которое в свою очередь усугубляет нарушения углеводного обмена.

Проспективные исследования также подтвердили, что низкий уровень тестостерона является фактором риска развития инсулинорезистентности и СД2. Более того, андрогенодефицит у мужчин с ожирением служит важным фактором поддержания и прогрессирования ожирения, поскольку тестостерон является основным анаболическим гормоном, при его недостатке значительно снижается физическая активность, роль которой в снижении веса и, следовательно, уменьшении инсулинорезистентности очень велика [29]. Полагают, что еще одной причиной андрогенной недостаточности является абдоминальный тип ожирения. Таким образом, в патогенезе гипогонадизма у мужчин с СД2 необходимо различать два принципиально разных механизма – повышение активности ароматазы на фоне избыточной массы тела и снижение секреции тестостерона в яичках [28, 29].

Коррекция андрогенной недостаточности у мужчин с ожирением и СД путем назначения андрогенов ведет к снижению ИМТ за счет уменьшения количества висцерального жира, уменьшения инсулинорезистентности. Отмечается также снижение диастолического артериального давления и улучшение липидного профиля. Некоторые авторы считают, что снижение уровня тестостерона служит фактором риска не только ожирения, но и возникновения СД2, поскольку дефицит тестостерона усугубляет инсулинорезистентность [29].

Остеопороз

Андрогены играют важную роль в костном метаболизме, хотя механизм их действия на костную ткань не вполне ясен. Имеются сообщения, что андрогены стимулируют пролиферацию костных клеток, и доказательства того, что прямой эффект андрогенов на кость обусловлен наличием андрогенных рецепторов в остеобластоподобных клетках человека, что продемонстрировано in vitro.

Abu Е.О. et al. показали, что в растущей кости человека андрогенные рецепторы локализуются преимущественно в гипертрофических хондроцитах и остеобластах, в местах костного формирования. Рецепторы к андрогенам были также выявлены в остеоцитах и мононуклеарных клетках костного мозга [41].

Недостаточность андрогенов является одной из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов отмечается примерно у 20–30 % мужчин с переломами позвоночника и у 50 % пожилых мужчин с переломами шейки бедра (несмотря на то что тестостероновая недостаточность не всегда проявляется клинически). Андрогенодефицит, скорее всего, является более частой причиной переломов у пожилых мужчин по сравнению новообразованиями, системными заболеваниями, алкоголизмом и терапией глюкокортикоидами.

У мужчин с остеопорозом, обусловленным андрогенной недостаточностью, отмечается ухудшение состояния как трабекулярных, так и кортикальных костей: гистологическое исследование демонстрирует повышение костной резорбции и снижение минерализации.

Лечение андрогенами приводит к снижению костной резорбции и стимулирует минерализацию, способствуя повышению костной плотности предплечья, поясничного отдела позвоночника. В исследовании Reid et al. (1996) показано, что терапия андрогенами помогает замедлению потери костной массы у пациентов, получающих большие дозы глюкокортикоидов.

Сердечно-сосудистые заболевания

Доказано, что возрастной гипогонадизм приводит к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это обусловлено тем, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с дислипидемией, атеросклерозом, снижением активности фибринолиза, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением [30].

Более того, результаты исследования, проведенного Peter J. Pugh в Шеффилдском университете (Англия), позволяют предположить возможность снижения показателей смертности от инфаркта миокарда (ИМ) при терапии тестостероном. В данной работе было выявлено, что низкий исходный уровень тестостерона ассоциируется с недостаточным инсулиновым “ответом”, а также худшим прогнозом при ИМ у больных, не страдающих СД.

Можно полагать, что при ИМ эндогенный тестостерон обладает кардиопротективным действием, возможно, за счет уменьшения инсулинорезистентности.

Использование инъекций тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных сердечной недостаточностью, при этом у пациентов уменьшаются периферическое сосудистое сопротивление и кардиальный индекс [32].

Заключение

Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения метаболизма в целом. Как видно из представленных материалов, устранение дефицита тестостерона благотворно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ИБС, ХСН, препятствует развитию остеопороза. Следует особо подчеркнуть, что терапия тестостероном достаточно безопасна, а его современные лекарственные формы (Небидо) являются не только эффективными, но и простыми в использовании.

Литература

1. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrin Metab 2006;91(6):1995–2010.
2. Clinical guidelines “Testosterone Therapy in Adult Men with Androgen Deficiency Syndromes”. 2006:3.
3. Feldman HA, Longcope C, Derby CA, et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men; longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinal Metab 2002;87:589–98.
4. Shabsigh R. Testosterone Replacement Therapy for the Management of Male Hypogonadism With Associated Comorbidities. Med site CME, 2007.
5. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, et al. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endoc-rin Metab 2000;85:4500–10.
6. Spratt DI, O'Dea LS, Schenfeld D, et al. Neuroendocrine-gonadal axis in men, frequent sampling of LH, FSH, and testosterone. Am J Physiol 1998;254:E658–E666.
7. Каррузерс М. Революция тестостерона. М., 2005.
8. Arver S, Sinha-Hikim I, Beall G, et al. Serum dihydrotestosterone and testosterone concentrations in human immunodeficiency virus-infected men with and without weight loss. J Androl 1999;20:611–18.
9. Bleisener N, Albrecht S, Schwager A, et al. Plasma testosterone and sexual function in men receiving buprenorphine maintenance for opiod dependence. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:203–06.
10. Dobs AS, Few WL, Blackman MR, et al. Serum hormones in men with human immunodeficiency virus associated wasting. J Clin Endoc Metab 1996;81:4108–12.
11. Riggs BL, Khosla S, MElton LJ. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev 2002;23:279–302.
12. Mauras N, Hayes V, Welch S, et al. Testosterone deficiency in young men: marked alterations in whole body protein kinetics, strength, and adiposity. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1886–92.
13. Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, et al. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E1172–E1181.
14. Fowler JE, Whitmore WF. The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981;126:372–75.
15. Calof OM, Singh AB, Lee ML, et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Boil Sci Med Sci 2005;60:1451–57.
16. Reihman M, Rhodes PR, Cook TD, et al. Analysis of variation in prostate-specific antigen values. Urology 1993;42:390–97.
17. Bhasin S, Singh AB, Mac RP, et al. Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations far a standardized monitoring plan. J An-drol 2003;24:299–311.
18. Bancroft J. Hormones and hhuman sexual behaviour. Br Men Bull 1981;37:153–58.
19. Wang C, Swedloff RS, Iranmanesh A, et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. Testosterone Gel study group. J Clin Endocrinol Metab 2000;86:2839–53.
20. Wang C, Gunninham G, Dobs A, et al. Long-term testosterone gel (AndroGel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocr Metab 2004;89:2085–98.
21. Yassin AA, Saad F. Treatment of sexual dysfunction of hypogonadal patients with long-action testosterone undecanoate (nebido). World J Urol 2006;24(6):639–44.
22. Morrales A, Neischlag E, Schubert M, et al. Clinical experience with the new long-acting injectable testosterone undecanoate. Report on the educational symposium on the occasion of the 5th world congress on the aging male. 2006;9:221–27.
23. Neischlag E, Buchter D, Von Eckardstein S, et al. Repeated intramuscular injections of testosterone undecanoate for substitution therapy in hypogonadal men. J Clin Endocrinol 1999;51: 757–63.
24. Eckardstein S, Bieschlag E. Treatment of male hypogonadism with testosterone undecanoate injected at extended intervals of 12 weeks: a phase 2 study. J Androl 2002;23:419–25.
25. Minnemann T, Schubert M, Christoph A, et al. Intramuscular testosterone undecanoate: experience over 30 month of therapy. Exp Clin Endocr Diabetes 2003;111:S1–S78.
26. Jockenhovel F. Male hypogonadism – Practical aspect of androgen therapy. Bremen, Germany Uni-Med Verga: 2004.
27. Wnag C, Swerdloff R, Kipnes M, et al. New testostosterone buccal system (Striant) delivers physiological testosteorone levels: pharmacokinetics study in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3821–29.
28. Bacon CG, Hu FB, Giovannucci E, et al. Association of type and duration of diabetes with erectile dysfunction in a large cohort of men. Diabetes Care 2002;25(8):1458–63.
29. Boulton AJ, Selam JL, Sweeney M, et al. Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with Type II diabetes mellitus. Diabetologia 2001;44(10):1296–301.
30. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and physical the Massachusetts male aging study. J Urol 1994;151: 54–61.
31. Billups KL, Bank AJ, PadmanNathan H, et al. Erectile dysfunction is a marker for cardiovascular desiese. J Sex Med 2005;2:438–44.
32. Shiri R, Koskimaki J, Hakkinen J, et al. Cardivascular drug use and the incidence of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2007;19(2):208–12.
33. Carani C, Scuteri A, Marrama P, et al. The effects of testosterone administration and visual erotic stimuli on posturnal penile tumescence in normal men. Horm Behav 1990;24:435–41.
34. Carani C, Bancroft J, Granata A, et al. Testosterone and erectile function, nocturnal penile tumescense and rigidity, and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal and eugonadal men. Psychoneuendocrinology 1992;17:647–54.
35. Singh AB, Hsia S, Alaupovic P, et al. The effect of varying doses of T on usulin sensitivity, plasma lipids, apolipoproteins, and C-reactive protein in healthy young men. J Clin Endocr Metab 2002;87:136–43.
36. Clopper PR, Voorhess ML, MacGillivray MH, et al. Psychosexual behavior in hypopituitary men: a controlled camparison of gonadotropin and testosterone replacement. Psychoneuroendocrinology 1993;18:149–61.
37. Stuckey BG, Jadzinsky MN, Murphy LJ, et al. Sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in men with type 1 diabetes: results of a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003;26(2):279–84.
38. Aversa A, Isidori AM, Spera G, et al. Androgens improve cavernous vasodilatation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocr 2003;58:632–38.