Влияние полиморфизма гена ангиотензипревращающего фермента на клиническое течение и лечение гипертонической энцефалопатии препаратом Кандесар

Н.Н. Грицай, И.П. Кайдашев, Т.И. Насонова, Н.В. Литвиненко, Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина

Резюме

Цель: изучить влияние полиморфизма гена ангиотензипревращающнго фермента на клиническое течение гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатии при лечении антигипертензивным препаратом нового поколения Кандесаром.

Методы. Проведено обследование 12 больных с гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатией в возрасте от 38 до 74 лет. Проводили функциональное обследование, изучали лабораторные показатели, а также выявляли I/D полиморфизм гена АПФ среди больных. Обследование проводили 2 раза, до назначения препарата Кандесар и после 10 дней лечения.

Результаты. У обследованных больных выявили, что аллель D и генотип DD встречаются чаще, чем аллель І и гомозиготы с аллелью І, в 2 раза. Наибольшее число больных выявлено с генотипом DІ. У них наблюдались проходящие нарушения мозгового кровообращения, малые инсульты.

Вывод. Назначение антагониста рецепторов ангиотензина ІІ Кандесара рекомендовано больным с гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатией с разными типами инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензипревращающего фермента. Препарат Кандесар является эффективным и оптимальным для лечения больных с генотипами DІ и ІІ.

Ключевые слова

полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, гипертоническая энцефалопатия, Кандесар

В последние годы все большее внимание в лечении артериальной гипертензии уделяется роли генетических факторов. Доказана мутация генов, связанных с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС). РААС оказывает влияние на регуляцию кровообращения, свертывания крови, стимулирует симпатическую активность и активирует центр блуждающего нерва. Доказано, что РААС играет важную роль в определении тяжести клинических проявлений артериальной гипертензии и прогноза при сердечно-сосудистых заболеваниях.

В качестве гена-мишени при эссенциальной артериальной гипертензии принято рассматривать ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), для которого характерен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм в 16-м интроне хромосомы 17q 23. Маркером полиморфизма гена АПФ принято считать фрагмент длиною 300 нуклеотидных пар (н.п.), который в данном гене отсутствует или имеется дополнительный. Для инсерции (I) характерен фрагмент 490 н.п., для делеции (D) - 190 н.п. Клиническими и экспериментальными исследованиями доказана как прямая связь инсерционно-делеционного полиморфизма гена с развитием артериальной гипертензии, так и возможные опосредованные механизмы (нарушение метаболизма глюкозы, снижение чувствительности к соли, влияние на синтез брадикинина) или комбинированное влияние полиморфизма и других причин. В литературе имеются сведения о клиническом течении гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатии, обусловленной полиморфизмом гена сосудистого рецептора ангиотензина 11. Однако недостаточно изученным является вопрос о лечении дисциркуляторных энцефалопатий (ДЭ) препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II с учетом полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента.

Своевременная диагностика и лечение гипертензивных дисциркуляторных энцефалопатий может значительно улучшить качество жизни таких больных, сократить расходы на оплату временной нетрудоспособности и вернуть к труду большую часть больных с различными проявлениями ДЭ.

Ежегодно украинский фармацевтический рынок пополняется новыми наименованиями антигипертензивных препаратов. Поэтому существует проблема выбора оптимального лечения для конкретного больного.

Целью исследования было изучение влияния роли полиморфизма гена АПФ на клиническое течение гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатии при лечении антигипертензивным препаратом нового поколения Кандесаром.

Объекты и методы исследования

Кандесар (действующее вещество кандесартан цилексетил) - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ 1). Действие его основано на торможении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа для ангиотензина II. Кандесартана цилексетил (КС) является необратимым и неконкурентным ингибитором этих рецепторов. Вместе с выраженной антигипертензивной способностью эффективно обеспечивает нефтопротекцию как у больных с эссенциальной гипертонией, так и при вторичных формах артериальной гипертензии (АГ) почечного генеза, а также у больных с диабетической нефропатией.

Эффект нефропротекции на фоне приема кандесартана реализуется не только за счет его антигипертензивной активности, но и за счет блокады внутрипочечных рецепторов.

На базе неврологических отделений 1-й городской и областной клинических больниц г. Полтавы нами проведено наблюдение 12 больных с гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатией (ГДЭ) II и III стадий в возрасте от 38 до 74 лет. В комплекс лечебных мероприятий этим больным, кроме сосудистых, ноотропных, антисклеротических и других препаратов, включали Кандесар фирмы RANBAXY.

Течение АГ оценивали по уровню АД согласно рекомендациям ВОЗ (1999). По уровню артериального давления (АД) больные были разделены на три группы: мягкая АГ (2 человека), умеренная АГ (7 человек) и тяжелая (3 человека). Кроме АД, у больных определяли следующие показатели: пульс, ортоклиностатическая, клиностатическая пробы, дермографизм, наличие головной боли, головокружения, тошноты, рвоты и других симптомов. Эти показатели измеряли в день поступления больного и затем утром и вечером каждый день при приеме Кандесара на протяжении 10 дней. Из дополнительных лабораторных исследований больным проводили: ЭКГ, протромбиновый индекс, фибриноген, эритроциты, гемоглобин, ЦП, лейкоциты, эозинофилы, палочкоядерные, сегментоядерные, лимфоциты, моноциты, СОЭ, сахар крови, белок в моче, сахар в моче, лейкоциты в моче, эритоциты в моче. ДНК выделяли фенохлороформной экстракцией, полиморфный участок амплифицировали с помощью ПЛР на амплификаторе «Терцик» и индефицировали полиморфные варианты с помощью дальнейшего рестрикционного анализа. Исследования проводились не менее двух раз, обязательно до назначения препарата и после 10 дней лечения.

Результаты исследования

При анализе 1/D полиморфизма гена АПФ среди всех обследованных выявлены следующие данные: генотип DD - 4 человека, DI - 6 человек, II - 2 человека. Встречаемость аллели D и генотипа DD оказалась выше, чем аллели I и гомозигот по аллели I, в два раза.

Частота DD генотипа в первой группе составила 8,3%, во второй - 0%; в третьей - 25%.

Частота генотипа ID в первой группе составила 8,3%, во второй - 33,3%; в третьей - 8,3%.

Частота генотипа II в первой группе составила 8,3%, во второй - 8,3%; в третьей группе больных с таким генотипом не было.

Среди больных с генотипом DD достоверно чаще встречалась отягощенная наследственность по ЭАГ, осложненная острым нарушением мозгового кровообращения и сопутствующей ИБС. Полученные нами данные соответствуют данным литературы о влиянии этого генотипа на распространенность ЭАГ и ИБС.

Наибольшее число больных нами выявлено с генотипом DI. Большинство из них страдали ЭАГ, у них наблюдались преходящие нарушения мозгового кровообращения, малые обратимые инсульты, синкопальные состояния, острые нарушения мозгового кровообращения с умеренно выраженными парезами и в более чем 70% случаев сочетались с ожирением, сахарным диабетом.

Наименьшее количество больных нами выявлено с генотипом II у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, возможно, обусловленной кроме генетической детерминанты также неправильным образом жизни: психоэмоциональными перегрузками, избыточным употреблением поваренной соли, вредными привычками, избыточным весом. Необходимо отметить, что один больной этой группы, мужчина 38 лет, лечился по поводу спонтанной субарахноидальной геморрагии. Поэтому сделать вывод о более легком течении ЕАГ у больных с генотипом II не представляется возможным из-за малого количества обследуемых больных.

Об эффективности применения препарата Кандесар судили по снижению систолического и диастолического артериального давления, пульса, изменению количественных показателей орто- и клиностатических проб, дермографизма, улучшению субъективного состояния больных (уменьшению головной боли, головокружения, тошноты, рвоты и другим симптомам), изменениям показателей общего анализа крови, фибриногена, протромбинового индекса, общего анализа мочи, сахара крови.

При проведении лечения гипотензивный эффект отмечен у 78% больных с мягкой артериальной гипертензией, 65% больных с умеренной АГ и 57% тяжелой АГ.

При этом выявлены расхождения в чувствительности больных в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

У больных с генотипом DD в первой группе давление нормализовалось на 3-й день при дозировке 8 мг в сутки, у больных третьей группы АД приблизилось к норме лишь после дополнительного приема каптопресса или гипотиазида на 6-е сутки.

В группе с генотипом DI в 1-й и 2-й группах снижение АД на 25 ± 8 мм рт.ст. произошло на 2-4-й день и в дальнейшем был дополнительно назначен метопролол, у больного 3-й группы АД при приеме Кандесара в дозе 8 мг эффекта не отмечалось, в связи с чем был назначен метопролол и гипотиазид.

У больных с генотипом II эффект от приема Кандесара в дозе 8 мг наблюдался на 2-3-й день, к 6-7-му дню у больных с мягкой и умеренной АГ артериальное давление нормализовалось.

В подавляющем большинстве случаев Кандесар больные переносили хорошо: уменьшалась головная боль, головокружение, тошнота, показатели вегетативной нервной системы приближались к нормальным. Только в одном случае больная не смогла продолжить прием Кандесара больше 6 дней из-за появления на коже высыпаний по типу крапивницы и общего недомогания.

Препарат не оказывал существенного влияния на показатели крови, ЭКГ, только в трех случаях произошло снижение показателя фибриногена на 2-3 единицы. Кандесар не влиял на глюкозу крови, не вызывал изменений в моче.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что больным с умеренной и мягкой АГ достаточно проводить монотерапию одним препаратом Кандесар, а больным тяжелой АГ целесообразно увеличить дозу до 16 мг и при необходимости добавить гипотиазид, метопролол или другое гипотензивное средство.

При проведении исследования нами выявлено, что Кандесар оказывал гипотензивный эффект у больных с различными генотипами (DD, DI, II), однако больные с генотипом DI и II быстрее реагировали на прием препарата, снижение артериального давления у них наступало быстрее (на 2-3-й день) и лечение можно было проводить только Кандесаром, в отличие от больных с генотипом DD (на 4-6-й день), дозу приходилось увеличивать либо дополнительно назначать другие антигипертензивные средства.

Выводы

Проведенные исследования показали, что назначение антагониста рецепторов ангиотензина II препарата Кандесар рекомендовано больным дисциркуляторной энцефалопатией с артериальной гипертензией с различными типами инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента. Кандесар оказывает хороший антигипертензивный эффект у больных с умеренной и мягкой АГ, а в сочетании с гипотиазидом значительно снижает АД у больных с тяжелой формой АГ. Данный препарат является эффективным и оптимальным для лечения больных с генотипами DI и II, а также может включаться в современные схемы лечения артериальной гипертензии у больных с генотипом DD.

Литература
1. В.И. Целуйко, А.Б. Львова, Н.А. Кравченко. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных натрийзависимой артериальной гипертензией // Международный медицинский журнал. - 2004. - №1. - С. 28-32.
2. Целуйко В.Й., Чернишов В.А. Генетика артеріальної гіпертензії // Журн. АМН України. - 2000. - Т. 6, №4. - С. 666-676.
3. Волков В.С., Романова Н.П. Уровень артериального давления и реакция сердечно-сосудистой системы на психоэмоциональный стресс у юношей с мягкой артериальной гипертензией в зависимости от порога вкусовой чувствительности к поваренной соли // Кардиология. - 1998. - Т. 38, №3. - С. 42-45.
4. Cardiovascular response to salt in subjects a family history of hypertension / H. Lopes, M. Stojiljkovic, D. Zhang, B. Egan // Hypertension. - 2002. - Vol.20, Suppl.4. - P. S336.
5. Избыточное потребление поваренной соли при артериальной гипертензии: привычка или потребность? / К.А. Мерзон, Т.Н. Логовеева, Л.Н. Щетинин и др. // Кардиология. - №3. - С. 96-97.
6. Ovantitative association study with five candidate genes for essential hypertension and salt-sensitivity in normotensive subjects / S. Francke, S. Hager, P. Frognel et al. // Hypertension. - 1999. - Vol. 17, Suppl. 3. - P. S87.
7. Polymorphism of a-adducin and salt- sensitivity in patients with essential hypertension / D. Cusi, C. Barlassina, T. Azzani et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1353-1357.
8. Weinberger M.N. Salt sensitivity of blood pressure in humans // Hypertension. - 1996. - Vol. 27. - P. 481-490.
9. Моисеев В.С., Кабалава Ж.Д. Артериальная гипертензия у лиц старших возрастных групп. - М.: Мед. инф. Агентство, 2002. - 448 с.
10. I/D polymorphism of ACE gene as a marker of different cardiovascular disease. Relations with hypertension, coronary atherosclerosis and restenosis after coronary stent implantion / F. Ribichini, V. Ferrero, M. Feola et al. // Am. J. Hypertens. - 2000. - Vol. 13, Suppl. 68A-7. - P. C001.
11. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy / H. Schunkert, H. Hene, S.R. Holmer et al. // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol.330. - P. 1634-1638.
12. Wu K., Ye Q., Xie L. The association polymorphism of renin- angiotensinogen genes and hypertension in Chinese // Hypertension. - 1999. - Vol. 17, Suppl. 3. - P. 297.
13. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease / Klaus Lindpainter, M.D., Marc F. Pfeffer, Ph. D., Reinhold Kreutz, M.D. et al. // The N. Engl. J. Med. - 1995.