Нейропротекция: возможности терапии ишемического инсульта на основе доказательной медицины

В.И. Смоланка, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии и психиатрии с курсом нейрохирургии Ужгородского национального университета

Резюме

Данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, проведенного в восьми медицинских центрах Европы, подтверждают, что адъювантная терапия Церебролизином в дозе 50 мл в сутки приводит к статистически достоверному улучшению двигательных функций, активности в повседневной жизни и улучшению когнитивных функций у пациентов с острым ишемическим инсультом. Применение Церебролизина у больных в течение первых 24 часов улучшало клинический исход и давало возможность раннего начала программы реабилитации больных, перенесших ИИ.

Благодаря развитию смежных дисциплин - нейрохимии, нейроиммунологии, нейрогенетики, фармакологии - в последнее время достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза ИИ. Современный уровень знаний о механизмах гибели нейрона при ИИ (и ряде других заболеваний: болезни Альцгеймера, эпилепсии, гипогликемии, травме головного мозга) свидетельствует, что в повреждении нервных клеток при различных по этиологии заболеваниях принимают участие два универсальных механизма - окислительный стресс и эксайтотоксичность (И.А. Завалишин, М.Н. Захарова и др.).

По результатам экспериментальных работ, проведенных на моделях острой фокальной ишемии, основным направлением первичной нейропротекции является прерывание механизмов глутаматного каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем и активации естественных тормозных процессов. Учитывая современные представления о возможности выживания ткани мозга в зоне полутени (пенумбры), в течение как минимум 48-72 часов после нарушения мозгового кровообращения особенное значение приобретают эффективные методы вторичной нейропротекции, направленные на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (отдаленных последствий ишемии): избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса, активации микроглии и связанных с ней дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), трофической дисфункции и апоптоза.

Вторичная нейропротекция может быть начата относительно поздно - через 6-12 часов после сосудистого инцидента и должна быть наиболее интенсивной на протяжении 7 суток заболевания (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова). Коррекция отдаленных последствий ишемии замедляет развитие церебрального атеросклероза и энцефалопатии в постинсультном периоде. Основными направлениями вторичной нейропротекции являются: антиоксидантная терапия, торможение местной воспалительной реакции, улучшение трофического обеспечения мозга (нейротрофины), нейроиммуномодуляция (нейропептиды), регуляция рецепторных структур.

Следует отметить, что предпринимаются попытки создания и использования новых препаратов, воздействующих на те или иные звенья патогенеза, - нейропротекторов. Большинство из имеющихся препаратов воздействуют на несколько звеньев одновременно, поэтому их лишь условно можно разделить на группы: препараты, снижающие глутаматную эксайтотоксичностъ; нейротрофические факторы; блокаторы кальциевых каналов; антиоксиданты; препараты сочетанного механизма действия. Обширность и тяжесть очагового поражения ткани мозга вследствие ишемии диктует в ряде случаев необходимость использования препаратов, имеющих различные механизмы нейропротекторного действия.

Мультимодальное действие Церебролизина

Недавний метаанализ международных исследований цитопротекции при инсульте, проведенный учеными США (A. Lise et al., 2004), выявил только два нейропротектора - Церебролизин, Цитиколин, для которых показаны положительные результаты в ходе клинических исследований.

Церебролизин - один из наиболее известных нейропротекторов, около 40 лет применяется в клинической практике. Препарат представляет собой продукт протеолитического расщепления белковых компонентов головного мозга свиней, свободный от липидов. Молекулярная масса пептидов Церебролизина не превышает 10 000 D, что обусловливает легкое проникновение пептидов через ГЭБ и активное включение их в метаболизм нейронов головного мозга, а также исключает возможность развития анафилактических реакций.

Церебролизин обладает активным мультимодальным действием, направленным на целый ряд ключевых механизмов процесса нейродегенерации. Важные свойства препарата для клинической практики - быстрое наступление положительного эффекта и его длительное сохранение после курса лечения.

В последние годы появились новые данные, раскрывающие механизмы действия Церебролизина, основанные на использовании современных лабораторных методов. В ряде исследований подтверждена нейротрофическая активность Церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов (Т. Satou et al, 1993.) Терапевтическая роль нейротрофических факторов (фактор роста нервов, основной фактор роста фибробластов и других пептидов, обеспечивающих дифференциацию и функционирование нейронов) довольно активно обсуждается в литературе (S.H. Appel, 1984, К. Reinprecht et al., 1998). Особый интерес к этим факторам обусловлен тем, что эти вещества избирательно действуют на центральные холинергические нейроны (В. Johannson, В. Meyersson, 1988). В настоящее время получены данные, свидетельствующие о роли дисфункции нейротрофических факторов при патогенетически различных заболеваниях центральной нервной системы, поэтому обоснованы предположения о возможности использования подобных субстанций с целью торможения прогрессирования патологического процесса - сосудистого и нейродегенеративного, стимулирования процессов восстановления, в том числе связанных с формированием новых синапсов. Однако эти препараты не проникают через ГЭБ и поэтому не могут использоваться систематически, в единичных случаях их вводят интравентрнкулярно. При их введении часто возникают побочные реакции (гипералгезия, значительное снижение веса).

Суммируя результаты прошлых работ, V. Valouskova, L. Francis-Turner (1998) сделали вывод о способности Церебролизина препятствовать развитию мнестических расстройств в случае его применения непосредственно после повреждения мозга и стимулировать восстановление способности к обучению даже в тех случаях, когда препарат вводится спустя несколько месяцев после повреждения головного мозга.

Доказательная база эффективности Церебролизина

Доказательства эффективности Церебролизина получены в многочисленных клинических исследованиях. К. Klein применял препарат у пациентов в остром периоде инсульта в дозе 20 мл в течение 5 дней. Он отметил положительную динамику общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, повышение показателей выживаемости, улучшение общего состояния больных. G.S. Barolin et al. на большой группе больных с ишемическим инсультом показали, что чем раньше от начала инсульта вводить этот препарат, тем благоприятнее протекает реабилитационный период. D.Volc et al. отметили наиболее существенное улучшение у больных молодого возраста. У пациентов, получавших Церебролизин, происходит более быстрое и существенное восстановление двигательных и когнитивных функций, они лучше справляются с выполнением необходимых в повседневной жизни действий.

Данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (Ladurner et al., 2000, 2001), проведенного в восьми медицинских центрах Европы, подтверждают, что адъювантная терапия Церебролизином в дозе 50 мл в сутки приводит к статистически достоверному улучшению двигательных функций, активности в повседневной жизни и улучшению когнитивных функций у пациентов с острым ишемическим инсультом. Применение Церебролизина у больных в течение первых 24 часов улучшало клинический исход и давало возможность раннего начала программы реабилитации больных, перенесших ИИ.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности Церебролизина (В.И. Скворцова и соавт., 2004) выявлена опережающая динамика в регрессе неврологических нарушений по используемым клиническим шкалам у больных, получавших Церебролизин в дозе 10 и 50 мл, к 30-м суткам инсульта по сравнению с группой плацебо. У больных с объемом очага поражения от 7 до 64 см3, получавших Церебролизин, достоверное уменьшение прироста объема очага происходило на третьи сутки заболевания.

Улучшение когнитивных функций после терапии Церебролизином продемонстрировано в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном В. Kofler et al. Авторы применяли препарат в дозе 20 мл в течение 10 дней у пациентов как с сосудистой, так и первично-дегенеративной деменцией. Результаты завершенных в последнее время двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в Канаде (М. Panisset et al., 2000), Южной Корее (C.Y. Bae et al.), в Германии (Е. Ruther et al., 2000), свидетельствуют о хорошей переносимости лечения и статистически достоверном улучшении состояния пациентов с болезнью Альцгеймера после месячного курса лечения Церебролизином в дозе 30 мл/сут. Положительный эффект проявлялся как в когнитивной сфере, так и в виде улучшения поведенческих характеристик больных. Результаты исследований свидетельствуют о том, что благоприятный клинический эффект Церебролизина может сохраняться на протяжении 6 месяцев после прекращения активного лечения. Такое длительное последействие, оказывающее модифицирующее влияние на течение заболевания, не описано в отношении каких-либо других лекарственных препаратов, применяющихся при лечении деменции. В основе единственного в своем роде спектра фармакологической эффективности Церебролизина лежит его уникальная нейротрофическая активность, подобная действию естественных факторов роста нейронов.

Результаты фундаментальных исследований и клинических испытаний Церебролизина позволили более глубоко раскрыть природу его фармакологических свойств, эти данные вносят существенный вклад в развитие современной концепции фармакологического действия Церебролизина и использование его как уникального препарата, оказывающего органоспецифическое мультимодальное действие на головной мозг, что позволяет применять его как эффективное нейрозащитное и нейротрофическое средство. В настоящее время в Украине другие доступные лекарственные препараты, которые обладают подобным действием, отсутствуют.

Начало применения и дозы Церебролизина

Церебролизин рекомендуется применять при широком круге патологических состояний нервной системы не только сосудистого, но и токсического, нейродегенеративного, инфекционного генеза. Ежедневные дозы Церебролизина при инсульте и травматических повреждениях мозга составляют 10-50 мл, при органической патологии мозга, метаболических нарушениях и нейродегенеративных заболеваниях (деменция) - 5-30 мл. Стандартная продолжительность курса лечения составляет 4 недели (5 инъекций в неделю).

Для максимальной реализации характерных для препарата нейропротекторных и нейротрофических свойств целесообразно применять его в адекватных дозах - до 50 мл в сутки. Основанное на доказанной нейротрофической активности, аналогичной действию естественных факторов роста нейронов, что способствует улучшению параметров когнитивных и поведенческих функций, повышению активности пациента в повседневной жизни и обеспечивает возможность контроля над прогрессированием цереброваскулярной патологии, максимально раннее начало применения Церебролизина способствует более быстрому восстановлению неврологических функций у пациента, позволяет сократить время пребывания больного в стационаре и гораздо раньше начать программу реабилитации после инсульта.

Литература
1. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение Церебролизина при ишемическом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии. - 1999. - Т. 99, №4. - С. 65-69.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.
3. Дамулин И.В., Захаров В.В., Левин О.С., Елкин М.Н. Использование Церебролизина в нейрогериатрической практике // Достижения в нейрогериатрии / Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. - М.: ММА, 1995. - Ч. 1. - С. 100-116.
4. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс - общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии. - 1996. - Т. 96, №2. - С. 111-114.
5. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Неврологический журнал, 2001. - Т. 6, №3. - С. 4-9.
6. Соловьев О.И. Нейротропное действие Церебролизина по данным компьютеризированной топографии и визуального анализа ЭЭГ // Третий международный симпозиум по Церебролизину. - М., 1991. - С. 61-70.
7. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и соавт. Опыт применения высоких доз Церебролизина при сосудистой деменции // Терапевтический архив. - 1996. - Т. 68, №10. - С. 65-69.
8. Bae C.-Y., Cho C.-Y., Cho K. et al. A doudle-blind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin in Alzheimer's disease. // J. Am. Geriatr. Soc. - 2000. - Vol. 48. - P. 1566-1571.
9. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptides // Europ. J. Neurol. - 1999. - Vol. 6, Suppl. 3. - P. 37.
10. Francis-Turner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix transection: short-term study // Neurosci. Lett. - 1996. - Vol. 202. - P. 193-196.
11. Francis-Turner L., Valouskova V., Morky J. Long-term effect of NGF, b-FGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbria-fornix lesion in rats. // J. Neural. Trasm. - 1996. - Vol. 47 (Suppl.). - P. 277.
12. Hartbauer M., Hutter-Paier В ., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons // J. Neural. Transm. - 2001. - Vol. 108. - P. 459-473.
13. Hutter-Paier В ., Grygar E., Fruhwirth M. et al. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro // J. Neural. Transm. - 1998. - Vol. 53 (Suppl.). - P. 363-372.
14. Jelasic F. Klinische Erfahrungen mit Cerebrolysin bei schweren nirnorganischen Prozessen. // Zeitschrift fur Allgemeinmedizui. - 1976. - B. 52. - S. 1829-1831.
15. Lombardi V., Ccabelos R., Perez P. et al. Cerebrolysin improves memory performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans // Neurobiol. Aging. - 2000. - Vol. 21, №1S. - P. S167.
16. Orgogozo J.-M. Therapeutic Approaches in Alzheimer's Disease / In: Alzheimer's Dementia. The 16th International Bayer Pharma Press Seminar. - Paris, 1997. - P. 34-42.
17. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al, Effects of Cerebrolysin in human APP transgenic animal models of Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. -2000. - Vol. 21, №1S. - P. S168.
18. Ruther E., Moessler H., Windisch M. The MAD-B Study; A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a Cerebrolysin in Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. - 2000. - Vol. 21, №1S. - P. S28.
19. Valouskova V., Francis-Turner L. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory? // J. Neural. Transm. - 1998. - Vol. 53 (Suppl.). - P. 343-349.
20. Volc D., Adler J., Goldsteiner H. et al. Therapeutic effects of Cerebrolysin in stroke patients during rehabilitation // EuroRehab. - 1998. - №3-4. - P. 21-28.
21. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H. et al. Neuroprotective treatment with Cerebrolisin in patients with acute stroke: a randomized controlled trial // J. Neural. Transm. - 2005. - Vol. 112. - P. 415-428.