Рассеянный склероз. Поиск и обновление данных в ноябре 2001 г.

М. Богилд, Невролог-консультант, Центр Неврологии и Нейрохирургии Уолтона, Ливерпуль, Великобритания; X. Форд, Невролог-консультант, Центр Неврологии и Нейрохирургии Уолтона, Ливерпуль, Великобритания

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Частота возникновения обострений и сроки наступления инвалидности

• Данных о том, что какое-либо лечение влияет на отдаленные исходы рассеянного склероза (PC), не найдено.
• По данным двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), применение ИФ-β-la у больных с впервые выявленным PC снижает риск повторного обострения.
• В 1-м систематическом обзоре РКИ показано, что при ремиттирующей форме PC применение ИФ-β-1а и ИФ-β-lb снижает частоту возникновения обострений и может отсрочить наступление инвалидности, обусловленной неврологическими расстройствами.
• В 2-х РКИ были получены противоречивые данные об эффективности ИФ-β при вторично прогредиентной форме PC.
• По данным систематического обзора РКИ, прием азатиоприна незначительно снижает частоту возникновения обострений PC.
• Результаты отдельных РКИ свидетельствуют об умеренной эффективности глатирамера ацетата, иммуноглобулина для в/в введения и метотрексата.
• Немногочисленные данные, полученные в ходе небольших РКИ, указывают на то, что в/в пульс-терапия митоксантроном улучшает исходы при злокачественном течении PC, когда польза лечения (снижение риска наступления тяжелой инвалидности) перевешивает его вред (побочные эффекты цитостатиков).
• Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить о влиянии плазмафереза на выраженность тяжелых неврологических расстройств.
• Данных о влиянии терапии кортикостероидными препаратами (КСП) на отдаленные исходы PC не найдено.

УТОМЛЯЕМОСТЬ

В 1-м систематическом обзоре показано, что прием амантадина умеренно эффективен при утомляемости, связанной с PC, аналогичных данных в отношении пемолина не получено.

Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об эффективности поведенческой терапии и лечебной физкультуры (ЛФК) при утомляемости, связанной с PC.

СПАСТИЧНОСТЬ

Результаты 2-х РКИ свидетельствуют о том, что прием тизанидина уменьшает спастичность, связанную с PC.

Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об эффективности других препаратов для приема внутрь и физиотерапии при спастичности, связанной с PC.

По данным небольшого РКИ, интратекальное введение баклофена госпитализированным больным эффективно при спастичности, устойчивой к терапии препаратами для приема внутрь.

В 1-м краткосрочном РКИ получено небольшое количество данных, согласно которым ботулинический токсин по сравнению с плацебо уменьшает спастичность мышц, приводящих бедро, при PC.

КОМПЛЕКСНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ

Небольшое количество данных из 2 РКИ свидетельствует о том, что 3-4-недельная комплексная реабилитация госпитализированных больных способствует кратковременному улучшению, однако данных о ее влиянии на выраженность неврологических расстройств не найдено. Продолжительность сохранения благоприятного эффекта не установлена.

В 1-м небольшом РКИ было показано, что длительная реабилитация в амбулаторных условиях снижает частоту возникновения симптомов PC и утомляемость.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ/ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ. Рассеянный склероз (PC) - хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Для подтверждения диагноза необходимо выявить очаги поражения, которые возникли в разное время в разных отделах ЦНС, и исключить другие заболевания, имеющие сходную клиническую картину. Существует три формы PC: ремиттирующая (чередование обострений и ремиссий), первично прогредиентная (постоянное прогрессирование неврологических расстройств отмечается с самого начала болезни) и вторично прогредиентная (постоянное нарастание неврологических расстройств возникает позднее).

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ/РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ. Заболеваемость колеблется в зависимости от географической зоны и расы, чаще болеют лица европеоидной расы в странах умеренного пояса [1]. В Европе и Америке распространенность PC составляет 1 на 800, ежегодная заболеваемость - 2-10 на 100 000 населения. PC - самая частая среди неврологических расстройств причина инвалидности у молодых. Болезнь может начаться в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на 20-40 лет [2].

ЭТИОЛОГИЯ/ФАКТОРЫ РИСКА. Причина неизвестна. Предполагается, что PC - аутоиммунное заболевание ЦНС, которое развивается в результате воздействий факторов окружающей среды у лиц с генетической предрасположенностью. В настоящее время PC считается единым заболеванием с несколькими клиническими формами, однако существует мнение, согласно которому это ряд отдельных родственных болезней с разными иммунологическими, патогенетическими и генетическими особенностями [1, 3].

ПРОГНОЗ. У 90% больных наблюдается ремиттирующая форма PC, а у 10% - первично прогредиентная. Иногда на протяжении многих лет болезнь протекает относительно доброкачественно, однако в большинстве случаев развивается вторично прогредиентная форма (обычно через 6-10 лет после возникновения первых симптомов). За исключением небольшой части больных со злокачественным течением PC, ожидаемая продолжительность жизни достаточно велика, после установления диагноза больные часто живут более 30-ти лет.

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ. Предотвратить или отсрочить наступление инвалидности, улучшить повседневную активность, уменьшить выраженность спастичности, предотвратить развитие осложнений (контрактуры, пролежни), улучшить качество жизни.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ/КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ. Инвалидность, связанная с неврологическими расстройствами, выраженность спастичности и утомляемости, общее физическое и психическое состояние, частота обострений, качество жизни. Инвалидность, связанная с неврологическими расстройствами: в клинических испытаниях этот показатель обычно оценивают с помощью расширенной шкалы инвалидности EDSS (Expanded Disability Status Scale) с диапазоном значений от 0 (отсутствие инвалидности) до 10-ти (смерть от PC) баллов и шагом в 0,5 балла [4]. Низкая оценка (от 0 до 4-х баллов) отражает наличие характерных неврологических изменений и инвалидности, высокая - снижение способности к самостоятельному передвижению (от 4-х до 7-ми баллов), поражение верхних конечностей и нарушение функции продолговатого мозга (от 7-ми до 9,5 баллов). Шкала нелинейная и имеет ряд недостатков, не позволяет оценить незначительные изменения состояния и не учитывает другие симптомы, помимо неврологических. Существует ряд тестов, с помощью которых оценивается время, необходимое для выполнения тех или иных движений, дозированная ходьба на короткую дистанцию, тест с 9-ю колышками (испытуемый должен расположить колышки в соответствующих отверстиях) и тест с перемещением фишек внутри коробки. Стойкое прогрессирование болезни: признаки обострения или прогрессирования PC сохраняются в течение длительного времени (более 3-6 мес). Спастичность: для оценки этого показателя применяются разные методы. Чаще всего используют шкалу Ashworth (шкала оценки мышечного тонуса) с диапазоном значений от 0 до 4-х баллов (0 баллов соответствует нормальному тонусу, 4 балла - выраженной спастичности). Другие методы оценки спастичности включают физикальное и нейрофизиологическое обследование, а также оценку самими больными. Общее состояние: для оценки этого показателя использовались несколько специальных шкал, однако они не нашли широкого применения [5].

МЕТОДЫ ПОИСКА И ОЦЕНКИ ДАННЫХ. Поиск и критическую оценку данных проводили в соответствии со стандартами подготовки Clinical Evidence в ноябре 2001 г. Рассматривали только те испытания, в которых оценивались клинически значимые исходы (инвалидность, частота обострений, выраженность симптомов PC) и стандартные методы медикаментозного лечения.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность методов лечения, направленных на снижение частоты обострений и замедление развития инвалидности?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: применение интерферонов β-la и β-1b

По данным 2 РКИ, применение ИФ-β-1а у больных с впервые выявленным PC снижает риск возникновения повторного обострения. В 1-м систематическом обзоре показано, что при ремиттирующей форме PC применение ИФ-β-la и ИФ-β-lb в течение 2-х лет по сравнению с плацебо снижает частоту возникновения обострений и может отсрочить наступление инвалидности, обусловленной неврологическими расстройствами. В 2 РКИ получены противоречивые данные об эффективности ИФ-β-la и ИФ-β-lb при вторично прогредиентной форме PC. Данных о влиянии терапии ИФ-β на отдаленные исходы и качество жизни недостаточно.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Преимущества. При впервые выявленном PC: найдены 2 плацебо-контролируемых РКИ, в которых оценивалась эффективность ИФ-β-la у больных с впервые выявленным бессимптомным PC, подтвержденным с помощью магнитно-резонансной томографии [6, 7]. В обоих РКИ было показано, что применение ИФ-β-1а по сравнению с плацебо снижает риск возникновения повторного обострения и, следовательно, установку окончательного диагноза PC (первое РКИ: 383 больных, доза ИФ-β-1а 30 мкг/нед. в/м; отношение риска возникновения обострения в группе интерферона по сравнению с группой плацебо составило 0,56 при 95% ДИ от 0,38 до 0,81 [6]; второе РКИ: 308 больных, доза ИФ-β-1а 22 мкг/нед. п/к; ОШ=0,61 при 95% ДИ от 0,37 до 0,99 [7]). Ремиттирующая форма PC: обнаружен 1 систематический обзор (поиск данных в 2000 г., 1215 больных), в который были включены 7 РКИ, в которых оценивалась эффективность ИФ-β-1а и ИФ-β-lb по сравнению с плацебо у больных с активным (2 рецидива в течение предыдущих 2-3-х лет) ремиттирующим PC [8]. Было отмечено, что через 2 года лечения ИФ-β снижается риск возникновения обострений и замедляется прогрессирование болезни (3 РКИ, 919 больных; ОР возникновения обострения составил 0,80 при 95% ДИ от 0,73 до 0,88; ОР прогрессирования болезни, определяемого как увеличение оценки по шкале EDSS на 1 балл, сохраняющееся в течение 3-6 мес., составил 0,69 при 95% ДИ от 0,55 до 0,87). Однако при анализе данных исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, и что у всех больных, которые досрочно выбыли из исследования, болезнь прогрессировала, данные о замедлении прогрессирования PC оказались статистически незначимыми. Вторично прогредиентная форма PC: найдены 2 РКИ [9, 10]. В первом РКИ (718 больных с вторично прогредиентной формой PC и показателем инвалидности по шкале EDSS от 3 до 6,5 балла) сравнивалась эффективность п/к введения ИФ-β-1b (по 8 млн ME через день) и плацебо [9]. Средняя продолжительность наблюдения составила 30 мес. Показано, что среднее время до начала стойкого прогрессирования неврологических расстройств, приводящих к инвалидности (оценивавшихся по шкале EDSS) в группе лечения 1 увеличилось на 9-12 мес. (ОШ=0,65 при 95% ДИ от 0,52 до 0,83; ЧБНЛ = 13 при 95% ДИ от 8-ми до 49-ти). Эффективность лечения не зависела от исходного показателя инвалидности по шкале EDSS. В обеих группах из исследования выбыло большое количество больных (27% в группе плацебо и 25% в группе ИФ); о влиянии лечения на качество жизни не сообщалось. Во втором РКИ (618 больных) сравнивали п/к введение ИФ-β-1а (22 или 44 мкг 3 раза в неделю) и плацебо. Статистически значимых различий между группами по показателям прогрессирования неврологических расстройств, приводящих к инвалидности, не отмечено. Однако применение ИФ-β-la по сравнению с плацебо снижало риск рецидивов (отношение риска прогрессирования неврологических расстройств составило 0,83 при 95% ДИ от 0,65 до 1,07; вероятность возникновения рецидива в течение 1 года составила 50 и 71% 1 соотв.; р<0,001).

НЕДОСТАТКИ. О развитии тяжелых побочных эффектов в упомянутых испытаниях не сообщалось [9, 11-13]. Легкие и умеренные побочные эффекты включали гриппоподобные симптомы (50% больных), лейкопению и бессимптомное повышение уровня трансаминаз. При п/к введении ИФ у 80% больных возникла местная реакция.

КОММЕНТАРИЙ. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: применение глатирамера ацетата

В 1 РКИ на фоне лечения глатирамера ацетатом было показано умеренное повышение доли больных с ремиссией продолжительностью более 2-х лет при неизменном уровне инвалидности.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено.

Ремиттирующая форма PC: найдено 1 РКИ (251 больной с показателем инвалидности по шкале EDSS от 0 до 5 баллов), в котором сравнивалась эффективность применения глатирамера ацетата (по 20 мг/сут.) и плацебо, через 2 года в основной группе отмечено статистически значимое снижение частоты обострений (САР=29%, р=0,007). Статистически значимых различий в изменении показателя инвалидности не выявлено [14]. Вторично прогредиентная форма PC: крупномасштабных методологически строгих РКИ по данному вопросу не найдено.

НЕДОСТАТКИ. Глатирамера ацетат, по-видимому, хорошо переносится больными. О развитии побочных эффектов, не требующих лечения и длящихся не более 30 мин (покраснение кожи, затруднение дыхания, тревога), сообщали 15% больных из группы лечения (подобные реакции повторялись до 7 раз) [14].

КОММЕНТАРИЙ. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: внутривенное введение иммуноглобулина

Результаты 1 РКИ указывают на то, что при ремиттирующей форме PC ежемесячное в/в введение иммуноглобулина снижает риск наступления инвалидности в большей степени, чем применение плацебо.

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено.

Ремиттирующая форма PC: найдено 1 РКИ (150 больных), в котором сравнивалась эффективность иммуноглобулина для в/в введения (по 0,2 г/кг/мес.) и плацебо [15]. Средняя продолжительность лечения составила 21 мес., максимальная - 24 мес. В конце РКИ показатель инвалидности по шкале EDSS в основной группе снизился (разница составила -0,23 балла при 95% ДИ от -0,43 до -0,03 балла), а в группе плацебо статистически значимого изменения этого показателя не выявлено (разница составила 0,12 балла при 95% ДИ от -0,13 до 0,37 балла). В статье не сообщалось о скорости перехода PC в стадию стойкого прогрессирования и развития инвалидности. Вторично прогредиентная форма PC: крупномасштабных методологически строгих РКИ по данному вопросу не найдено.

НЕДОСТАТКИ: О тяжелых побочных эффектах в указанных исследованиях не сообщалось [15], однако известно, что в/в введение высоких доз иммуноглобулина может вызвать асептический менингит и ряд других тяжелых системных реакций [16].

КОММЕНТАРИЙ. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: применение азатиоприна

В систематическом обзоре РКИ было показано, что применение азатиоприна умеренно снижает частоту обострений PC, однако не оказывает статистически значимого влияния на показатель инвалидности.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Обнаружен 1 систематический обзор (поиск данных в 1989 г., 7 РКИ, 793 больных с ремиттирующей и прогредиентной формами PC) [17]. По сравнению с плацебо или отсутствием лечения через 2 года в группе азатиоприна отмечалось снижение частоты обострений PC (ОШ=2,04 при 95% ДИ от 1,42 до 2,93). Статистически значимых изменений показателя инвалидности по шкале EDSS не выявлено (среднее изменение составило -0,22 балла при 95% ДИ от -0,43 до 0,003 балла).

НЕДОСТАТКИ. Примерно у 10% больных отмечалась непереносимость терапевтических доз азатиоприна, побочные эффекты которого хорошо известны и включают гепатотоксическое действие и угнетение костномозгового кроветворения [17]. Предполагается также, что в отдаленном периоде увеличивается риск развития злокачественных новообразований [18]. По данным крупномасштабного РКИ, частота выбывания больных в группах азатиоприна и плацебо через 1 год составила 21 и 12% соотв. [18].

КОММЕНТАРИИ. Методика проведения РКИ, в которых оценивается эффективность применения лекарственных препаратов при PC, за последнее десятилетие существенно изменилась, что затрудняет сравнение с результатами более ранних исследований. В РКИ, включенных в данный обзор, участвовали больные с различными формами PC и использовались разные диагностические критерии обострения этого заболевания [19].

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: применение метотрексата

В 1-м небольшом РКИ были получены малоубедительные данные о том, что еженедельное применение метотрексата в низких дозах может незначительно замедлить прогрессирование PC при вторично прогредиентной форме заболевания.

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдено 1 РКИ (60 больных с первично или вторично прогредиентной формой PC), в котором сравнивалась эффективность метотрексата в низких дозах (7,5 мг) и плацебо [20]. Применение метотрексата снижало риск прогрессирования болезни (САР = 31%, р=0,01), который оценивался с помощью комбинированного показателя (показатель инвалидности по шкале EDSS, способность к самостоятельному передвижению, результаты теста с колышками и теста с фишками).

НЕДОСТАТКИ: О развитии тяжелых побочных эффектов не сообщалось. Однако известно, что при лечении метотрексатом в низких дозах возможно поражение печени и угнетение костномозгового кроветворения. Поэтому необходимы регулярные обследования [20].

КОММЕНТАРИИ. Критерии оценки, используемые в данном испытании, отражают в основном функцию верхних конечностей [20]. В испытаниях других препаратов комбинированные критерии оценки не использовались, что затрудняет сравнение результатов. Значения ОР неэффективности лечения не приведены.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: применение митоксантрона

Немногочисленные данные небольших РКИ указывают на то, что в/в пульс-терапия митоксантроном улучшает исходы при злокачественном течении PC, когда польза лечения (снижение риска наступления инвалидности) перевешивает его вред (побочные эффекты цитостатиков).

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данному вопросу не найдено. В ряде небольших РКИ оценивалась эффективность применения митоксантрона при PC, были получены как положительные, так и нулевые результаты. В одном открытом РКИ (42 больных со злокачественным течением PC) сравнивалась эффективность ежемесячного в/в введения митоксантрона (по 20 мг) в сочетании с метилпреднизолоном (по 1 г) в течение 6‑ти мес. и монотерапии метилпреднизолоном [21]. В группе комбинированной терапии отмечены статистически значимое снижение активности заболевания (которая оценивалась по данным магнитно-резонансной томографии) и уменьшение числя обострений (3,0 и 0,7 в год соотв., р<0,01).

НЕДОСТАТКИ: Наиболее опасный побочный эффект митоксантрона (кардиотоксический) зависит от дозы препарата. В указанных РКИ применялись низкие дозы митоксантрона, поэтому данный побочный эффект наблюдался редко. Часто отмечалось возникновение лейкопении, тошноты и аменореи [22].

КОММЕНТАРИЙ. Недавно завершено более крупное слепое РКИ митоксантрона [Н. Ford, личный контакт, 2002].

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность лечения, применяемого при обострениях?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: применение кортикостероидных препаратов и кортикотропина

В 1 систематическом обзоре РКИ было показано, что по сравнению с плацебо применение КСП и кортикотропина в период обострения PC улучшает исходы через непродолжительный период времени. Оптимальные дозы, способы введения препаратов и продолжительность лечения остаются неясными.

Преимущества: Обнаружен 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г., 377 больных с обострением PC; 4 РКИ метилпреднизолона, 2 РКИ кортикотропина по сравнению с плацебо) [23]. В систематическом обзоре показано, что применение метилпреднизолона и кортикотропина снижает риск ухудшения состояния больного в течение первых 5 нед. лечения (ОШ=0,37 при 95% ДИ от 0,24 до 0,57). Статистически значимых различий в эффективности кратковременного (5 сут.) и более длительного (15 сут.) лечения метилпреднизолоном не обнаружено. По данным одного из включенных в обзор РКИ, через 1 год группы, получавшие пероральный метилпреднизолон и плацебо, не различались по частоте возникновения новых обострений и частоте развития приводящих к инвалидности неврологических расстройств [23].

Недостатки. По сравнению с плацебо прием высоких доз метилпреднизолона сопровождался статистически значимым увеличением риска развития желудочно-кишечных и психических расстройств. У больных, получавших кортикотропин, по сравнению с теми, кто получал плацебо, чаще увеличивалась масса тела и возникали отеки.

Комментарий. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: плазмаферез

Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об эффективности плазмафереза при обострениях демиелинизирующих заболеваний, не поддающихся лечению в/в введением КСП.

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данной тематике не найдено. Выявлено 1 двойное слепое перекрестное РКИ, в котором сравнивалась эффективность плазмафереза и его имитации при обострениях PC (12 больных) или других демиелинизирующих заболеваний (10 больных), не поддающихся лечению в/в введением КСП [24]. В основной группе по сравнению с контрольной чаше наблюдалась положительная неврологическая динамика с частичным восстановлением способности к самообслуживанию (8 из 19-ти, или 49%, и 1 из 17-ти, или 6%, больных соотв, ПАР=36 при 95% ДИ от 1 до 81%, ОР=7,2 при 95% ДИ от 1,2 до 15, ЧБНЛ=3 при 95% ДИ от 1 до 68).

НЕДОСТАТКИ: В данном РКИ не сообщалось о развитии тяжелых осложнений [24].

КОММЕНТАРИЙ. На момент рандомизации у всех больных обострение процесса возникло в течение предшествующих 3 мес., а в/в введение стандартных доз КСП оказалось неэффективным. РКИ было слишком небольшим, а тема слишком сложна для того, чтобы на основании полученных результатов сделать какие-либо определенные выводы; для этого необходимо проводить дальнейшие исследования.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность лечения, направленного на снижение утомляемости при рассеянном склерозе?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: прием амантадина и пемолина

В 1-м систематическом обзоре показано, что прием амантадина умеренно эффективен при утомляемости, связанной с PC. Как в этом, так и в небольшом перекрестном РКИ аналогичных данных в отношении пемолина не получено.

Преимущества. Найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г.), в котором оценивалась эффективность амантадина и пемолина [25]. Амантадин: в обзор были включены 1 параллельное и 2 перекрестных РКИ (236 больных с PC). Во всех РКИ отмечена умеренная эффективность амантадина по сравнению с плацебо [25]. Пемолин: в обзор были включены 1 параллельное и 1 перекрестное РКИ (126 больных), согласно которым пемолин не имеет статистически значимого преимущества перед плацебо (утомляемость оценивалась самими больными) [25].

Недостатки. По данным систематического обзора, прием пемолина чаще, чем плацебо, вызывает побочные эффекты (нарушения сна, тошноту, рвоту, изменения настроения, сердцебиение, раздражительность, бессонницу и потерю аппетита).

Комментарий. Во всех РКИ не исключено наличие систематических ошибок, связанных с отсутствием четких данных о процедуре рандомизации и применении слепого метода, выбыванием больных из исследования и трудностями интерпретации данных перекрестных РКИ.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: поведенческая терапия

Данных об эффективности поведенческой терапии при утомляемости, связанной с PC, недостаточно.

Преимущества. Систематических обзоров или РКИ по данному вопросу не найдено.

Недостатки. О недостатках данного метода не сообщалось.

Комментарий. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: лечебная физкультура

Данных об эффективности ЛФК при утомляемости, связанной с PC, недостаточно.

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдено 1 РКИ (46 больных с показателем инвалидности по шкале EDSS от 0 до 6 баллов), в котором сравнивалась эффективность выполнения аэробных физических упражнений в течение 15 нед. и их отсутствия [26]. В группе ЛФК через 10 нед. было отмечено статистически значимое снижение показателя по шкале умственной и физической утомляемости, однако после завершения программы ЛФК этот эффект не сохранился. Показатели по отдельной шкале физической утомляемости в обеих группах за время лечения не изменились. Было отмечено улучшение эмоционального состояния и качества жизни.

НЕДОСТАТКИ. О недостатках данного метода не сообщалось.

КОММЕНТАРИЙ. При умеренных неврологических расстройствах или выраженной утомляемости больным может быть трудно полностью выполнять программу аэробных физических упражнений.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность лече-ния, направленного на снижение спастичности?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: физиотерапия

В 1-м небольшом РКИ было показано, что проведение физиотерапии 2 раза в неделю в течение 8-ми нед. улучшает способность к самостоятельному передвижению и самочувствие больных на короткий срок. В предшествующих РКИ были получены отрицательные или неопределенные результаты.

Преимущества Систематических обзоров по данному вопросу не найдено. В 1-м слепом перекрестном РКИ (40 больных) сравнивали физиотерапию, проводимую в условиях стационара или на дому (2 раза в неделю по 45 мин в течение 8-ми нед.) и отсутствие этого вмешательства. В группе физиотерапии было отмечено улучшение способности больных к самостоятельному передвижению (увеличение индекса подвижности Ривермида на 1,4-1,5 балла при 95% ДИ от 0,6 до 2,1 балла; р<0,001) [27]. Эффект лечения оказался кратковременным и у большинства больных не сохранялся после окончания курса лечения. В 1-м открытом РКИ (45 больных с прогредиентной формой PC) сравнивалась эффективность 9-недельного курса ранней и отсроченной физиотерапии, проводимой в условиях стационара [28]. Было показано, что физиотерапия не оказывает статистически значимого влияния на способность к самостоятельному передвижению (которую оценивали во время дозированной ходьбы и с помощью индекса подвижности Ривермида) и показатели повседневной активности. На фоне физиотерапии больные отмечали уменьшение психоэмоционального стресса, обусловленного сниженной двигательной активностью (р<0,001).

Недостатки. О недостатках данного метода не сообщалось.

Комментарий. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: прием лекарственных препаратов

В систематическом обзоре получено небольшое количество данных из 2 РКИ, согласно которым прием тизанидина уменьшает спастичность при PC, но не влияет на двигательную активность. Эффективность приема других лекарственных препаратов оценить не удалось из-за недостаточного количества данных.

Преимущества. Обнаружен 1 систематический обзор (поиск данных в 2000 г., 36 РКИ продолжительностью >7 сут.) [29]. Из всех РКИ только в 13 использовались надежные критерии оценки (шкала Ashworth - см. Клинические исходы/Критерии оценки). Сравнительная эффективность баклофена для приема внутрь и плацебо: в систематическом обзоре выявлены 5 РКИ, из которых только в 1 использовались надежные критерии оценки [30]. В этом перекрестном РКИ (30 больных) баклофен (20 мг) применяли в сочетании с физическими упражнениями и без них. Было показано, что прием баклофена в сочетании с выполнением физических упражнений приводит к статистически значимому уменьшению спастичности по сравнению с плацебо. Выполнение физических упражнений без приема баклофена не давало такого эффекта. Сравнительная эффективность дантролена и плацебо: найдены 4 РКИ. Ни в одном из них не использовали надежные критерии оценки, поэтому сделать выводы об эффективности дантролена невозможно [29]. Сравнительная эффективность тизанидина и плацебо: найдены 3 РКИ, в 2 из которых использовалась шкала Ashworth. В первом РКИ (220 больных) тизанидин применяли в дозах от 2-х до 36-ти мг/сут. Статистически значимых различий между группами в показателе по шкале Ashworth не выявлено, однако прием тизанидина снижал частоту возникновения клонусов и спазмов, оцениваемую самими больными [31]. В другом РКИ (187 больных) тизанидин применяли в дозах от 24-х до 36-ти мг/сут. Прием тизанидина статистически значимо уменьшал мышечный тонус (р<0,05), но не влиял на повседневную активность, связанную с двигательной функцией [32]. Сравнительная эффективность баклофена и тизанидина: найдены 7 РКИ, в 3 из которых использовалась шкала Ashworth. Во всех 7 РКИ статистически значимых различий в эффективности баклофена и тизанидина не отмечено. Ни в одном из других РКИ, посвященных сравнению различных лекарственных препаратов, не использовались надежные критерии оценки [29].

Недостатки. Частота развития побочных эффектов (мышечная слабость, сонливость, сухость во рту) в группах тизанидина и баклофена была примерно одинаковой, но риск возникновения мышечной слабости был ниже на фоне приема тизанидина [33].

Комментарий. Данных об абсолютной и относительной эффективности препаратов, используемых для лечения спастичности при PC, мало. Основная трудность в планировании и проведении РКИ - отсутствие надежных критериев оценки спастичности.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: интратекальное введение баклофена

По данным небольшого РКИ, интратекальное введение баклофена госпитализированным больным эффективно при спастичности, устойчивой к терапии пероральными препаратами.

Преимущества. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдено 1 небольшое РКИ (20 больных, из которых 19 лечились в стационаре, с PC или повреждением спинного мозга), в котором сравнивалась эффективность интратекального введения баклофена и изотонического раствора хлорида натрия при спастичности, устойчивой к приему баклофена [34]. В группе лечения отмечалось статистически значимое уменьшение спастичности и частоты возникновения мышечных спазмов. Средний показатель по шкале Ashworth (см. Клинические исходы/Критерии оценки) снизился с 4,0 до 1,2 балла (р<0,0001), причем у всех больных этот показатель в конце исследования оказался ниже по сравнению с исходным [34].

Недостатки. При этом вмешательстве возможны поломка насоса, инфицирование, реже - передозировка баклофена.

Комментарий. Данных об эффективности интратекального введения баклофена амбулаторным больным не найдено.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: применение ботулинического токсина

В 1-м непродолжительном РКИ получено небольшое количество данных, согласно которым ботулинический токсин по сравнению с плацебо уменьшает спастичность мышц, приводящих бедро, при PC.

Преимущества. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. В 1-м двойном слепом РКИ (74 больных) сравнивали ботулинический токсин (500, 1000 и 1500 ед. в/м) и плацебо при спастичности мышц, приводящих бедро [35]. Через 12 нед. наблюдения среди больных, получавших ботулинический токсин, отмечено улучшение пассивного отведения бедра и увеличение расстояния между коленями (р<0,02). Применение ботулинического токсина в дозах 1000 и 1500 ед. способствовало также улучшению гигиенических показателей.

Недостатки. О развитии тяжелых побочных эффектов не сообщалось. Ботулинический токсин может вызвать местную слабость мышц.

Комментарий. Отсутствует.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность комплексной реабилитации больных с рассеянным склерозом?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: реабилитация в условиях стационара

Небольшое количество данных из 2 РКИ свидетельствует о том, что 34-недельная комплексная реабилитация госпитализированных больных способствует кратковременному улучшению, однако данных о ее влиянии на выраженность неврологических расстройств не найдено. Продолжительность сохранения благоприятного эффекта не установлена.

Преимущества. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдены 2 РКИ [36, 37]. В первом из них (66 больных с прогредиентной формой PC, специально отобранных для реабилитации) [36] сравнивалась эффективность кратковременной (в среднем 25 сут.) реабилитации в условиях стационара и включения в лист ожидания (контрольная группа). В группе реабилитации отмечены статистически значимое снижение потребности в посторонней помощи и улучшение показателя по лондонской шкале инвалидности, однако выраженность неврологических расстройств, оцениваемых по шкале EDSS, не изменилась. Этот эффект сохранялся в течение 9 мес. Во втором РКИ (50 больных, сохранивших способность к самостоятельному передвижению) сравнивалась эффективность 3-недельной реабилитации больных в условиях стационара и физических упражнений на дому. В группе реабилитации отмечено улучшение показателя инвалидности, которую оценивали по потребности в посторонней помощи (р<0,004); этот эффект сохранялся через 9 нед., но отсутствовал через 15 нед. [37].

Недостатки. О недостатках данного вмешательства не сообщалось.

Комментарий. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: реабилитация в амбулаторных условиях

В 1 небольшом РКИ было показано, что длительная реабилитация в амбулаторных условиях снижает частоту возникновения симптомов PC и утомляемость.

Преимущества. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдено 1 РКИ (46 больных с прогредиентной формой PC), в котором сравнивалась эффективность длительной реабилитации в амбулаторных условиях (по 5 ч в неделю в течение года) и включения в лист ожидания (контрольная группа). В группе реабилитации намечено снижение утомляемости и выраженности симптомов PC (размер эффекта составил 0,27 в группе реабилитации и 0,32 в контрольной группе), однако выраженность неврологических расстройств в обеих группах не изменилась [38].

Недостатки. О недостатках данного метода не сообщалось.

Комментарий. Необходимо провести новые испытания для оценки влияния peaбилитации на показатели инвалидности, качество жизни и выраженность неврологических расстройств.

Существенные изменения по сравнению с предыдущим выпуском справочника

Применение интерферона β-1а и β-1b: 1 новый систематический обзор [8] и 2 новых РКИ [7, 10]; выводы прежние.

Применение КСП: 1 новый систематический обзор [23]; выводы прежние.

Применение лекарственных препаратов для лечения усталости, связанной с PC: 1 новый систематический обзор [25], подтверждающий эффективность амантадина.

Физиотерапия: новое РКИ [27], подтверждающее наличие кратковременного благоприятного эффекта физиотерапии при спастичности, обусловленной PC.

Лекарственные препараты для лечения спастичности при PC: новый систематический обзор [29]; выводы прежние.

Конфликт интересов:

Х. Форд получала гонорары от компаний Schering и Biogen за выступления на симпозиумах, от компаний Serono Pharmaceuticals и Biogen - за участие в работе конференций. М. Богилд получал гонорары от компаний Biogen, Serono Pharmaceuticals и Teva Pharmaceuticals за участие в конференциях, от компании Serono - за организацию семинаров.

Литература
1. Compston A. Genetic epidemiology of multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1997. - 62. - P. 553-561.
2. Weinshenker B.G., Bass B., Rice G.P.A. et al. The natural history of multiple sclerosis: ageographically based study. 1. Clinical course and disability. - Brain, 1989. - 12. - P. 133-146.
3. Lucchinetti C.F., Brack W., Rodriguez M., Lassmann H. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity in pathogenesis // Brain Pathol. - 1996. - 6. - P. 259-274.
4. Kurtzke JF. Rating neurological impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) // Neurology. - 1983. - 33. - P. 1444-1452.
5. Vickrey B.G., Hays R.D., Genovese B.J., Myers L.W., Ellison G.W. Comparison of a generic to disease-targeted health-related quality-of-life measures for multiple sclerosis // J. Clin. Epidemiol. - 1997. - 50. - 557-569.
6. Jacobs L.D., Beck R.W., Simon J.H. et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. - 2000. - 343. - P. 898-904.
7. Comi O., Filtipi M., Barkhof F. et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study // Lancet. - 2001. - 357. - P. 1576-1582.
8. Rice G.A., Incorvaia B., Munari L. et al. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2001. Search date 2000; primary sources Medline, Embase. hand searches of reference lists, and personal contact with researchers and pharmaceutical companies.
9. Kappos L., Polman C., Pozzilli C. et al. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-lb in treatment of secondary progressive multiple sclerosis // Lancet. - 1998. - 352. - P. 1491-1497.
10. King J., McLeod J., Gonsette R.E. et al. Randomised controlled trial of interferon beta-la in secondary progressive MS: clinical results // Neurology. - 2001. - 56. - P. 1496-1504.
11. Ebers G.C., Rice G., Lesaux J. el al. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-la in relapsing/remitting multiple sclerosis // Lancet. - 1998. - 352. - P. 1498-1504.
12. Duquette P. Girard M., Despault L. et al. Interferon beta-lb is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Clinical results of a multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Neurology. - 1993. - 43. - P. 655-661.
13. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A. el al. Intramuscular interferon beta-la for disease progression in relapsing multiple sclerosis // Ann Neurol. - 1996. - 39. - P. 285-294.
14. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Copolymer-1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of aPhase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial // Neurology. - 1995. - 45. - P. 1268-1276.
15. Faiekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs S. et al. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis // Lancet. - 1997. - 349. - P. 589-593.
16. Stangel M., Hartung H.P., Мак P., Gold R. Side-effects of high-dose intravenous immunoglobulins // Clin. Neuropharmacol. - 1997. - 20. - P. 385-393.
17. Yudkin P.L., Ellison G.W.,Ghezv A. et al. Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis // Lancet. - 1991. - 338. - P. 1051-1055. Search date 1989; primary sources Medline and hand searched references.
18. Confavreux C., Saddier P., Grimaud J., Moreau J., Adeleine P., Aimard G. Risk of cancer from azathioprine therapy in multiple sclerosis: acase-control study // Neurology. - 1996. - 46. - P. 1607-1612.
19. Hughes R.A.C. Double-masked trial of azathioprine in multiple-sclerosis // Lancet, 1988. - 2. - P. 179-183.
20. Goodkin D.E., Rudick R.A., Vander Brug Medendorp S. et al. Low-dose (7,5 mg) oral methotrexate reduces the rate of progression in chronic progressive multiple sclerosis // Ann Neurol. - 1995. - 37. - P. 30-40.
21. Edan G., Miller D., Clanet M. et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 1997. - 62. - P. 112-118.
22. MacDonald M., Posner L.E., Dukan G. el al. A review of the acute and chronic toxicity of mitoxantrone // Future Trends Chemother. - 1985. - 6. - P. 443-450.
23. Filippini G., Brusaferri F., Sibley W.A. et al. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford: Update Software. Search date 1999; primary sources Medline, Cochrane Controlled Trials Register, hand searches of reference lists, main neurology journals, conference abstracts, dissertations, and personal contact with researchers and manufacturers.
24. Weinshenker B.G., O'Brien P.C., Petterson T.M. et al. A randomised trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease // Neurology. - 1999. - 46. - P. 878-886.
25. Branas P. Jordan R., Fry-Smith A., Burls A., Hyde C. Treatments for fatigue in multi pie sclerosis: arapid and systematic review. The National Coordinating Centre for Health Technology Assessment (NCCHTA). 13665278. Health Technol Assess. - 2000. - 4. - 27. - P. 1-73. Search date 1999; primary sources Medline, Embase, hand searches of reference lists, and personal contact with experts.
26. Petajan J.H., Gappmaier E., White A.T., Spencer M.K., Mino L., Hicks R.W. Impact of aerobic training on fitness and quality of life in multiple sclerosis // Ann Neurol. - 1996. - 39. - P. 432-441.
27. Wiles C.M., Newcombe R.G., Fuller K.J. et al. Controlled randomised crossover trial of the effects of physiotherapy on mobility in chronic multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2001. - 70. - P. 174-179.
28. Fuller K.J., Damon K, Wiles CM. Physiotherapy in chronic multiple sclerosis: a controlled trial Clin Rehabil. - 1996. - 10. - P. 195-204.
29. Shakespeare D.T., Young C.A., Boggild M. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue I, 2001. Search date 2000; primary sources Medline, Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane MS Review Group Specialised Trial Registry, National Health Service National Research Register, Medical Research Council Clinical Trials Directory, hand searches of reference lists, main neurology journals, conference abstracts, dissertations, and personal contact with researchers and manufacturers.
30. Brar S., Smith M.B., Nelson L.M., Franklin G.M., Cobble N.D. Evaluation of treatment protocols on minimal to moderate spasticity in multiple sclerosis // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 1991. - 72. - P. 186-189.
31. Smith C, Birnbaum G, Carter JL, Greenstein J, Lublin FD. Tizanidine treatment of spasticity caused by multi pie sclerosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial // Neurology. - 1994. - 44. - P. 34-42.
32. Barnes U.P., Bates D., Corston R.N. et al. A double-blind, placebo-controlled trial of tizanidine in the treatment of spasticity caused by multiple sclerosis // Neurology. - 1994. - 44. - P. 70-78.
33. Groves L., Shellenberger M.K., Davis C.S. Tizanidine treatment of spasticity: a meta-analysis of controlled, double-blind, comparative studies with baclofen and diazepam // Adv Ther. - 1998. - 15. - P. 241-251. Search date not stated; primary source records of Sandoz (now Novartis).
34. Penn R.D., Savoy S.M., Corcos D. et al. Intrathecal baclofen for severe spinal spasticity // N. Engl. J. Med. - I989. - 320. - P. 1517-1521.
35. Hyman N., Barnes M., Bhakta B. et al. Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: a prospective, randomised, double-blind, placebo controlled, dose ranging study // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2000. - 68. - P. 707-712.
36. Freeman J.A., Langdon D.W., Hobart J.C., Thompson A.J. The impact of inpatient rehabilitation on progressive multiple sclerosis // Ann Neurol. - 1997. - 42. - P. 236-244.
37. Solan A., Fillipini G., Gasco P. et al. Physical rehabilitation has apositive effect on disability in multiple sclerosis patients // Neurology. - 1999. - 52. - P. 57-62.
38. Di Fabio R.P., Soderberg J., Choi T., Hanson C.R., Schapiro R.T. Extended outpatient rehabilitation: its influence on symptom frequency, fatigue and functional status for persons with progressive multiple sclerosis // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 1998. - 79. - P. 141-146.