Международный обучающий курс по эпилепсии. Эпилепсия, ионные каналы, генетические аспекты /International Educations Course of Epilepsy. Epilepsy, ion channels and genes/

М. Булак, г. Париж (Франция)

Идентификация молекулярных дефектов, большинство из которых является патологией каналов, в генетической связи с фебрильными приступами (ФП) и эпилептическими приступами - важный шаг в понимании эпилептогенеза и чувствительности к специфическим провоцирующим факторам. Фебрильные судороги - наиболее распространенная судорожная патология у людей. Они рассматриваются не как настоящее эпилептическое заболевание, а, скорее, как особый синдром, характеризующийся наличием провоцирующего фактора - лихорадки, и типичным возрастом развития - от 6-ти месяцев до 6-ти лет. Хотя прогноз заболевания обычно очень хороший, в то же время дети, перенесшие ФП, относятся к группе высокого риска развития эпилептических приступов. Такая чувствительность к ФП и последующей эпилепсии часто рассматривается как неспецифическая реакция с точки зрения типов эпилептических приступов и эпилептических заболеваний и может быть генетически детерминирована.

Фебрильные припадки или судороги часто встречаются у детей. В Северо-Американской и Европейской популяции их распространенность составляет около 2-5%, более высокие показатели (7-14%) наблюдаются в Японии и Тихоокеанских островах. ФП являются доброкачественными, несмотря на то, что у 1/3 детей они могут рецидивировать. Они проходят спонтанно до 6 лет и обычно не требуют противоэпилептической терапии.

Генетические исследования при семейных формах ФП

Исследования близнецов и семей указывают на важное значение наследственного компонента в этиологии ФП. Существуют различные типы наследования: аутосомно-доминантный (АД) с неполной пенетрантностью, аутосомно-рецессивный, также как и полифакторный. Недавно для АД типа ФП были представлены четыре генетических локуса. Три было выявлено с помощью анализа параметрической взаимосвязи большой семьи: FEB1 на хромосоме 8ql3-q21, FEB2 на хромосоме 19р13.3 и FEB3 на хромосоме 2q23-q24. Внутри большой семьи французского происхождения, в которой в пяти поколениях ФП выделялись как аутосомно-доминантный признак, наблюдалась связь с пятью локусами (FEB5) в хромосоме 6q22-24, исключая FEB локусы. Ни один из этих четырех локусов не давал возможности идентификации гена ФП. Четвертый локус, FEB4, был обнаружен на 5ql4-ql5 при непараметрическом анализе серий из 47 небольших семей. В то время как большинство детей, перенесших ФП, больше никогда не страдали афебрильными, или эпилептическими, приступами в дальнейшем, чистый ФП фенотип редко наблюдался в семьях с большим количеством больных членов. Действительно, только в семье с достоверной связью с FEB5 имел место гомогенный фенотип, соответствующий типичным ФП. Пораженные члены семьи имели ФП короткой продолжительности, которые повторялись несколько раз. Обычно дебют заболевания был в возрасте около одного года, и приступы прекратились до 5 лет. Ни у кого из членов семьи не развились афебрильные приступы, эпилепсия или задержка психического развития, вне зависимости от того, были ли у них ФП или нет. Так как 80% членов семей были в возрасте от 40 лет, появление афебрильных приступов или эпилепсии во взрослом возрасте могло быть исключено.

ФП и эпилепсия: от эпидемиологических к генетическим связям

Большинство фенотипов, описанных как семейные ФП, не могут рассматриваться как чистые ФП. На самом деле, у некоторых из пораженных индивидуумов в семьях, связанных с FEB1, FEB3 и FEB4, развивались афебрильные приступы. Есть весомое эпидемиологическое подтверждение того, что ФП связаны с последующими афебрильными или непровоцированными приступами, при повторении которых диагностируют эпилепсию. Проспективные исследования в динамике больших когорт детей с ФП показывают, что афебрильные приступы случаются в дальнейшем у 2-7%, т.е. в 2-10 раз чаще чем в общей популяции. Цифры зависят от продолжительности наблюдения. Риск составляет около 3% к 7-ми годам, а в одном исследовании с более длительным наблюдением в динамике риск составил 7% к 25-ти годам. Проспективное исследование когорты детей, представленной в детском отделении неотложной помощи, с первым ФП предполагает более высокий риск (6%) только на втором году динамического наблюдения. И, наоборот, у 10-15% взрослых пациентов с эпилепсией в прошлом были ФП. Связь между ними различна в зависимости от типа эпилепсий. ФП в прошлом встречались у 11% пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией, однако с существенными вариациями. Для парциальных эпилепсии самый высокий процент ФП в анамнезе (25%) наблюдался при височной эпилепсии (ВЭ), в то время как ФП в детстве описаны у 5-6% парциальных эпилепсии, в отличие от ВЭ. На вершине спектра тяжести - тяжелая миоклоническая эпилепся у детей (ТМЭД) - редкий, но инвалидизирующий эпилептический синдром, который в большинстве случаев начинается с ФП.

В контексте хорошего общего прогноза были предприняты попытки идентифицировать характеристики ФП, которые могли бы предсказывать неблагоприятный исход. Различные факторы, определенные как предикторы последующей эпилепсии, включают отклонения в развитии, семейный анамнез эпилепсии, повторные ФП, короткую продолжительность лихорадки до ФП и сложные ФП.

Определенные клинические характеристики ФП могут помочь определить более гомогенные подгруппы для генетических исследований. В семьях с несколькими пораженными членами, повторные или сложные ФП наблюдаются гораздо более часто и также часто имеются афебрильные приступы в анамнезе. Таким образом, фенотипы, предположительно более связанные с генетикой, проявляют тенденцию к частичному совпадению с фенотипами, указывающими на более высокий риск развития афебрильных приступов.

Фенотипические формы ФП

Около 30% ФП должны выделяться как сложные ФП. Сложные ФП проявляются фокальными признаками, такими как латерализованная судорожная активность, постиктальный неврологический дефицит, либо припадки повторяются у пациентов в течение одного периода болезни с лихорадкой, или в течение 24-х часов, или имеют большую продолжительность, включая ситуации фебрильного эпилептического статуса. Такие сложные ФП связаны с увеличенным риском (4-12%) развития последующей эпилепсии, т.е. больше чем 2% при простых ФП. Они отмечаются в анамнезе у 50-80% пациентов с ВЭ и гиппокампальным склерозом, одной из наиболее частых и тяжелых форм взрослой эпилепсии. Отражают ли эти фенотипические критерии сложных ФП генетически гомогенные подгруппы с большей подверженностью приступам? Когда повторный фебрильный припадок происходит после первого продолжительного фебрильного припадка, вероятно, что он также будет продолжительным, и, соответственно, предполагается предрасположенность к затяжным, сложным ФП. В семье с приступами, связанными с FEB2, средняя продолжительность ФП составляла 15 минут. У половины пораженных членов семьи ФП повторялись 5 раз или более. В другой семье, с заинтересованностью 19р13.3, у 62% страдающих членов семьи были сложные ФП, в большем проценте случаев, чем в общей популяции. Однако в этих двух семьях не было членов, у которых развились бы в последующем афебрильные приступы. Эти фенотип-генотипические корреляции предполагают неидентифицированную мутацию. Локализованная на FEB2 отвечает за сложные ФП, больше чем за простые ФП.

Наличие ФП позже обычного возраста, ограниченного 6 годами, - другой фактор, указывающий на повышенную склонность к развитию приступов. Эти особенные формы ФП, идентифицированные недавно под названием "ФП плюс" (ФП+) тяготеют к семейственности и несут высокий риск последующей эпилепсии, как описано ниже.

Таким образом, можно отметить, что несмотря на работу с несколькими большими семьями с АД передачей, генетическая основа общих фебрильных приступов остается по большей части неизвестной. Исследования связи указывают на существование локусов на хромосомах 2, 5, 6, 8 и 19, но никакого генетического дефекта, лежащего в основе чистых ФП, идентифицировано не было. Большинство генов, идентифицированных при других эпилептических состояниях, связанных с ФП, были скринированы на предмет мутаций или полиморфизма при семейных или спорадических ФП без значимого результата.

В противоположность этим семьям, которые включают несколько индивидуумов с эпилепсией, но с преобладающим ФП-фенотипом, семьи, в которых ФП чаще связаны со взрослой эпилепсией, были чрезвычайно продуктивны в молекулярных генетических находках.

Генетически детерминирована связь между ФП и эпилепсией: "ГЭФП+"

Моделью семейной связи ФП и эпилептических приступов является Генерализованная Эпилепсия с Фебрильными Приступами Плюс (ГЭФП+). Это понятие было предложено Scheffer и Berkovic для описания семей, в которых сосуществовали ФП и эпилепсия. Действительно, в контексте этих гетерогенных семей, некоторые пораженные члены страдали особыми ФП, называющимися Фебрильные Приступы Плюс (ФП+), так как они сохраняются после классического возрастного предела в 6 лет.

ФП часто повторяются у данных пациентов. С другой стороны, некоторые другие члены могут иметь типичные ФП, исчезающие до 6-летнего возраста. Более того, у пораженных индивидуумов наблюдались различные типы афебрильных приступов, чаще всего генерализованные тонико-клонические приступы (ГТКП), абсансы, атонические, тонические и миоклонические приступы. Отклонения в ЭЭГ обычно заключаются в диффузной спайк-волновой активности и фотосенситивности. Афебрильные приступы могут начинаться в детском возрасте в связи с ФП, что является типичным для понятия ГЭФП+. Однако афебрильные приступы могут также появляться после бесприступного периода или при отсутствии в анамнезе ФП. Приступы могут прекращаться приблизительно в возрасте 10-12 лет, тогда как у других пациентов приступы сохраняются дольше и сложнее поддаются лечению.

Помимо сосуществования ФП и ГТСП, у пациентов могут быть другие типы генерализованных приступов, такие как абсансы, миоклонические или атонические приступы. Абсансные приступы часто атипичны, с большей продолжительностью и меньшей частотой, чем при petit mal или детской абсансной эпилепсии (ДАЭ). Сосуществование различных типов приступов у одного пациента может приводить к формированию специфического синдрома, миоклоническо-астатической эпилепсии (МАЭ), являющегося одним из наиболее частых. Ювенильная миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) оказывается очень редкой в контексте ГЭФП+. Таким образом, некоторые признаки являются неклассифицируемыми и не соответствуют никакому из хорошо изученных синдромов международной классификации. Также наблюдались латерализованные приступы, височные и лобные приступы, расширяющие спектр ГЭФП+ до парциальных приступов и далее увеличивая его фенотипическое разнообразие.

Генетические находки при ГЭФП+

А. ГЭФП+ как патология натриевых каналов: ГЭФП+ наследуется как аутосомно-доминантный признак с неполной пенетрантностью (70-80%). Первый локус был картирован на хромосоме 19 (19q13.1), мутация (C121W) в гене SCN1B, кодирующая β1-субъединицу нейрональных натриевых каналов, был идентифицирован в Австралийской семье. Три другие мутации были идентифицированы в семьях с фенотипически латентной ГЭФП+, этот ген был исключен из огромного множества семей с ГЭФП+, иллюстрируя генетическую гетерогенность.

Второй локус был картирован на 2q21-q33 (ГЭФП+2). В двух исследованных французских семьях были идентифицированы точечные мутации (R1648H и Т875М) в гене SCN1А Этот ген кодирует α1-субъединицу нейронального потенциалзависимого натриевого канала. Эти две мутации локализованы в трансмембранном сегменте S4 доменов II и IV, отвечающих за потенциалзависимую активацию канала. В последующем в семьях с ГЭФП+ были выявлены отдельные мутации гена SCN1A.

Б. ГЭФП+ как патология ГАМК-А рецепторов: нейрональный натриевый канал - не единственный канал, связанный с ГЭФП+. Действительно, с помощью сканирования генома в большой французской семье с ГЭФП+, М. Baulac и соавт. локализовали новый ген на хромосоме 5q34 (ГЭФП+3), место кластера генов GApA1, GApA6, GApB2, и GApG2, кодирующих α1, α6, β2 и γ2-субъединицы ГАМК-А рецепторов, соответственно. Мутация К289М была идентифицирована во втором трансмембранном домене γ2-субединицы ГАМК-А рецептора.

Тяжелая детская миоклоническая эпилепсия (ТДМЭ)

ТДМЭ - эпилептическая энцефалопатия, которая начинается в возрасте около 6 месяцев с фебрильных судорог, часто продолжительных, за которыми быстро развиваются другие типы приступов, а также фармакорезистентность и задержка развития. Это уже упомянутые ФП+, состоящие из смешанных фебрильных и афебрильных эпилептических приступов. Семейные случаи ТДМЭ редки, и поэтому наблюдений в семьях с ГЭФП+ мало. Наличие ФП и ФП+ чаще, чем ожидалось у родственников с ТДМЭ, предполагает, что ТДМЭ и ГЭФП+ могут принадлежать к одному и тому же спектру заболеваний и иметь одинаковые молекулярно-генетические основы. Однако ТМЭД не может считаться классическим идиопатическим синдромом из-за развития двигательных и когнитивных нарушений, даже если корреляты этих нарушений остаются неясными, при отсутствии существенных данных о патологии нервной системы и МРТ-находок. Молекулярно-биологические исследования обеспечили новый взгляд на этиологию ТМЭД, так же как и на ее взаимоотношения с ГЭФП+. Claes и соавт., изучавшие ген SCN1A идентифицировали семь мутаций de novo при SCN1A в 7 спорадических случаях ТДМЭ. Последние исследования подтвердили высокую частоту мутаций SCN1A при ТДМЭ, с вероятностью от 33 до 82%. Самый высокий уровень описывается в японских сериях исследований.

Эти данные показывают, что ГЭФП+ связан с патологией натриевых каналов так же, как и некоторые АД идиопатические эпилепсии. Идентифицированные мутации, в основном в SCN1A SCN1B и GApG2 генах, влияют на нейрональную чувствительность. Они формируют сильную связь между ФП и эпилепсией, так как 75-80% членов семьи с ранее непровоцированными приступами перенесли ФП, в противоположность 10-15% в общей популяции пациентов с эпилепсией. Более того, около 80% пациентов с эпилепсией страдают генерализованными приступами, по крайней мере, в два раза чаще, чем в общей популяции эпилептических больных. Дефекты в натриевых каналах, ГАМК-А рецепторов могут представлять собой важный ключ к пониманию механизмов генерализованных приступов. Генетические подходы к исследованию при частых синдромах идиопатической генерализованной эпилепсии могут быть не так продуктивны, как исследования семей с ГЭФП+. Связь между ФП и эпилепсией, однако, может простираться далеко за домены генерализованных приступов или синдромов.

Височная эпилепсия

Височная эпилепсия также может быть связана, на индивидуальном или семейном уровне, с ФП и с отдаленными эпилептическими приступами. Исследования связи при спорадических МВЭ еще четко не идентифицировали чувствительность генов. Семейные исследования предполагают, что может существовать общая генетическая основа для связи ВЭ и ФП независимо от структурных изменений в гиппокампе.

Наконец, генерализованный компонент ГЭФП+ может не учитываться для широкого спектра генетических связей между ФП и эпилептическими состояниями.