Расширение терапевтических возможностей в лечении генитального герпеса

Таха Т.В.

Слово "герпес" (гр. - ползти) используется почти 25 веков. Лихорадочный герпес был описан римским врачом Геродотом в 100 году до н.э. О генитальном герпесе впервые сообщил французский врач J. Astruc в 1736 г.

Генитальный герпес поражает все популяционные группы. 98% взрослого населения во всем мире имеют антитела к ВПГ-1 или 2. В 7% генитальный герпес протекает бессимптомно. ВПГ-2 в 80% является возбудителем генитального и неонатального герпеса, в 20% - ВПГ-1.

Первичный эпизод генитального герпеса обычно возникает после интимного контакта с инфицированным лицом. Инкубационный период длится в среднем 1-3 недели. У женщин чаще всего поражаются половые губы, вход во влагалище, устье мочеиспускательного канала, но могут возникать и экстрагенитальные поражения промежности, перианальной области, бедер и ягодиц, причем у 70-90% женщин диагностируется цервицит.

Первичный герпетический вульвовагинит характеризуется развитием выраженного отека и гиперемии больших и малых половых губ, влагалища, области промежности. На фоне гиперемии появляются сгруппированные пузырьки. После их вскрытия образуются мокнущие эрозии, часть из них постепенно сливается между собой, образуя неглубокие болезненные язвочки. Эрозивно-язвенные дефекты эпителизируются с образованием пигментных пятен.

У мужчин в воспалительный процесс обычно вовлекается головка, крайняя плоть, кожа полового члена, мошонки, реже - внутренняя поверхность бедер и ягодиц.

При первичном эпизоде генитального герпеса высыпания сопровождаются выраженными местными симптомами (болью, жжением, зудом, покалыванием), могут беспокоить боли по ходу седалищного нерва, дизурические явления, выделения из влагалища, уретры, паховый лимфаденит. Рецидивы простого герпеса возникают с разной частотой - от 1-2 раз в год до нескольких эпизодов в месяц. Провоцирующими факторами рецидивов часто служат другие инфекционные заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, длительные переохлаждения, УФ-облучение, психические или физические стрессы, острые дисфункции или циклические (менструации) изменения гормонального статуса.

Стоит также отметить роль ВПГ как Ко-фактора в развитии канцерогенеза женской половой сферы. В последние два десятилетия учеными обсуждается вопрос о возможной роли вируса простого герпеса в этиопатогенезе рака шейки матки. Однако, прямых доказательств нет. Считается, что ВПГ-инфекция сопровождается развитием фоновых процессов шейки матки (в 30%).

Установление вирус-специфических антигенов в материалах от женщин с предраковыми состояниями эпителия шейки матки указывают на нахождение в них генома вируса простого герпеса, имеющего в структуре ДНК онкогены. Об онкогенной активности ВПГ и его возможном участии в этиологии и патогенезе рака шейки матки свидетельствует способность вируса, его ДНК или ее фрагментов трансформировать клетки фибробластов эмбрионов хомячка, мышей, которые при имплантации соответствующим животным вызывают у них метастазирующие опухоли. В сыворотке крови этих животных появляются вирус-нейтрализующие антитела, реагирующие с вирус-специфическими антигенами трансформированных клеток. Все вышесказанное свидетельствует о возможной роли вируса простого герпеса типа 2 в этиологии некоторых злокачественных новообразований. Заслуживает внимания тот факт, что частота обнаружения с применением ИФ, РСК ранних вирус-индуцированных антигенов ВНГ-2 в опухолевых клетках раковых больных значительно выше, чем частота выявления вирусного антигена или инфекционного вируса. Выявление герпетических антигенов в опухолях человека представляет интерес в изучении роли вируса простого герпеса типа 2 в происхождении злокачественных новообразований, а также для разработки методов специфической иммунодиагностики и иммунопрофилактики. Антитела к ВПГ обнаруживаются у 76,9% женщин с дисплазией в РСК и у 96,2% - в РН, при начальном раке (1 стадия) - у 68 и 93,6%, при выраженном (2,3 стадии) - у 90 и 100% соответственно.

В настоящее время для лечения герпетической инфекции используется противовирусная терапия, иммунотерапия и комбинация этих методов в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания.

Наружное назначение противовирусных препаратов при герпесвирусной инфекции кожи и слизистых оболочек необходимо для уменьшения клинических проявлений в очаге поражения, ускорения эпителизации и сокращения длительности выделения вируса из очага.

Традиционно основу местной терапии на всех стадиях герпетического процесса составляли мази с ацикловиром, что связано с их прямым противовирусным действием. Однако, как известно, в последние годы появляется все большее число штаммов вируса герпеса, которые оказались частично или полностью устойчивыми к ацикловиру.

Среди основных механизмов резистентности к ацикловиру в настоящее время описаны отсутствие индукции вирусом специфической тимидинкиназы. Дру­гим механизмом является наличие генетического дефекта этого фермента при нормальном уровне его продукции, что приводит к невозможности фосфорилирования ацикловира. Третий механизм связан с мутацией в гене ДНК-полимеразы, в результате чего снижается чувствительность к тормозящему действию ацикловир-трифосфата. Вследствие этого применение ацикловирсодержащих противовирусных средств не прерывает репликации вируса. Поэтому поиск новых или альтернативных средств терапии герпесвирусной инфекции человека является одной из актуальных проблем.

Компания "Вертекс" выпустила на рынок новую форму рибавирина для лечения генитального герпеса, не имеющую аналога в России: в виде крема для наружного применения - Девирс.

На сегодняшний день рибавирин обладает наиболее широким спектром прямой противовирусной активности против большинства РНК- и ДНК-вирусов. Наиболее чувствительны к рибавирину ДНК-вирусы, в особенности вирус простого герпеса. Установлено, что рибавиринтрифосфат (РТФ) является мощным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФ-дегидрогеназы). Рибавирин также встраивается в вирусный геном, вызывая летальные мутации, с последующим снижением патогенности вируса. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусной ДНК, не подавляя синтез ДНК в нормально функционирующих клетках, что принципиально отличает его от механизма действия ацикловира.

Клиническая эффективность рибавирина в виде крема для лечения генитального герпеса подтверждена международными исследованиями.

Zertuche H.F., Perches R.D. (1977) опубликовали данные об использовании рибавирина у 390 больных в Мексике для лечения различных вирусных инфекций. Исследование продемонстрировало клиническую эффективность и отсутствие серьезных токсических эффектов.

В исследовании (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое) Fernandez et al. (1980) выявлена эффективность сочетанного применения рибавирина при наружном (5% мазь) и внутреннем (капсулы 800 мг внутрь) способах введения при опоясывающем герпесе, развившемся на фоне химиотерапии у 74 пациентов.

Исследования, проведенные в Бразилии [Lorenco R., 1977] и в Южной Корее [Sung K.J. Kim K.J., 1980], также показали эффективность рибавирина при herpes zoster. В обоих исследованиях препарат назначался перорально в дозе 800 мг в сутки в течение 10 дней. Получено достоверное значимое уменьшение продолжительности болевого синдрома и времени формирования корок.

Клиническое исследование, проведенное в Дерматологическом центре Пасхи (Romero, Navarette, 2000) продемонстрировало высокую эффективность сочетанного применения рибавирина при приеме per os (капсулы) и per cutis (7,5% крем) по сравнению с плацебо при лечении постгерпетической невралгии, являющейся нередким осложнением herpes zoster (20% больных). В этом исследовании применение рибавирина приводило к статистически достоверному уменьшению интенсивности болевого синдрома более чем в 5 раз по сравнению с плацебо.

В исследовании S.M. Bierman, W. Kirkpatrick (1981) показана эффективность перорального приема рибавирина (капсулы 800 мг) у 48 пациентов при опоясывающем герпесе, что выражалось в уменьшении болевого синдрома, ускорении заживления и формирования корок на месте везикул.

В исследовании Nicollini et al. (1996) подтверждена клиническая эффективность рибавирина при сочетанном приеме внутрь (капсулы 800 мг) и наружно (крем 8%) у пациентов с генитальным и/или опоясывающим герпесом на фоне химиотерапии острых лейкозов.

Еще одно клиническое исследование, проведенное в Италии [M. Marchesi et al., 1999], показало эффективность наружного применения 7,5%-го крема рибавирина в виде аппликаций на участки кожи и слизистых, пораженные генитальным герпесом. Почти 35% больных отмечали снижение выраженности болевого синдрома и зуда на 10-14-й дни терапии, 23% отметили образование стойких кожных корочек, свидетельствующих о заживлении. Однако в этом же исследовании комбинация перорального и перкутанного применения рибавирина приводила к более выраженному результату, выражавшемуся в уменьшении степени выраженности боли и зуда у 63% пациентов и ускоренном формировании поствезикулярных корочек у 58% больных к 8-9-м суткам от начала терапии рибавирином. Тем не менее результаты данного исследования свидетельствуют о целесообразности назначения рибавирина в качестве средства монотерапии для наружного применения (7,5%-й крем) при лечении генитального герпеса. Вероятно, такая терапия больше подходит при легких и малораспространенных герпетических поражениях слизистой половых органов, проявляющихся преимущественно зудом или чувством жжения/дискомфорта.

K. Reinchart, B. Gehgolnt (1998) опубликовали исследование, в котором оценивалась эффективность и безопасность наружного применения рибавирина (крем 7,5%) у пациентов с генитальным герпесом на фоне доказанного путем проведения иммунологического исследования крови относительного дефицита гуморального иммунитета. Из 45 пациентов, принимавших участие в исследовании, лишь треть субъективно отметила снижение выраженности боли и зуда в области гениталий к 16-му дню терапии, почти половина обследуемых имели сформированные корочки в области везикул к 24-26-му дням лечения. Вероятно, на результаты данного исследования наложил отпечаток факт наличия у испытуемых относительного иммунодефицита, доказанного лабораторными методами. В отношении безопасности препарата авторы указывают, что 5 (11%) из 45 пациентов отмечали чувство покалывания при первом нанесении крема. 2 (4,4%) пациента выбыли из исследования по причине развития местной аллергической реакции с образованием на фоне герпетических везикул уртикарных высыпаний на коже в 1-й день терапии.

Применение Девирса при генитальном герпесе уменьшает клинические проявления в очаге поражения, ускоряет эпителизацию и сокращает длительность выделения вируса из очага. Девирс ингибирует репликацию новых вирусов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусного генома, не подавляя синтез ДНК в нормально функционирующих клетках. Важно, что Девирс, обеспечивая мощное противовирусное действие в очаге поражения, не оказывает резорбтивного действия.

Противовирусная активность Девирса связана с блокадой гуанозин-зависимых ферментов - Девирс ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к нарушению синтеза гуанозинтрифосфата и нуклеиновых кислот. Таким образом, противовирусное действие Девирса не перекликается с механизмом действия ацикловира, что обуславливает потенцирование противовирусного эффекта ацикловира

Девирс имеет значительную цитокинную активность и индуцирует переход иммунного ответа, стимулируя Th1 ответ и подавляя Th2 ответ. Подтип Th1 иммунного ответа обусловливает мощную антивирусную реакцию. Девирс запускает пролиферацию Th1 клеток, которые продуцируют интерлейкин 2 (IL-2), фактор некроза опухоли (TNFα) и интерферон гамма (IFNγ), а они отвечают в свою очередь прежде всего за клеточно-опосредованный иммунитет. Это ведет к запуску цитотоксической реакции и к гибели клетки, инфицированной вирусом. При этом Девирс блокирует подтип Th2 иммуного ответа, который ассоциируется с персистенцией вируса в организме и может представлять собой механизм ускользания вируса от иммунного ответа хозяина.

Стоит также отметить, что, помимо монотерапии, крем Девирс может применяться и в комбинации с другими лекарственными формами рибавирина, предназначенными для парентерального и перорального применения, а также в сочетании с иммунокорригирующей терапией, создавая синергический эффект в отношении вируса и преодолевая резистентность к системной терапии.

Добавление Девирса в терапию генитального герпеса обеспечивает быстрое купирование рецидива и сокращение сроков лечения.

Таким образом, обзор клинических исследований с применением рибавирина в форме для наружного применения крем в концентрации 7,5% свидетельствует о его эффективности, безопасности и хорошей переносимости у пациентов с генитальной формой герпеса, что делает его препаратом выбора в лечении данной нозологии по сравнению с другими антивирусными нуклеозидами.

Литература
1. Малярская М.М. Проблема генитального герпеса в гинекологии и акушерстве, Литобзор,Москва,1997
2. Бодяжина В.И. "О герпетической и папилломавирусной инфекции половых органов". "Акушерство и гинекология", 1988 г., №5.
3. Брязжикова Т.С. "Этиологические особенности и клинико-иммунологические проявления современной герпетической инфекции". Автореф. дисс...канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1995 г.
4. Львов Н.Д., Самойлович Е.О., Баринский И.Ф. "Комбинированная терапия герпесвирусной инфекции (экспериментальные и клинические данные)". "Вопросы вирусологии", 1992 г., №1.
5. Ляшенко А.В., Рузаев Л.Н., Подоплекин В.Д., Уразова Л.Н. "Экспрессия генома латентных герпесвирусов у здоровых лиц и онкологических больных". "Актуальные проблемы современной онкологии", 1989 г., №7.
6. Министерство здравоохранения РФ одобрило новый препарат против герпеса // Медицинская картотека. - 1998. - № 7
7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под редакцией Л.С.Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н.Козлова. М. 2002
8. Zertuche HF, Perches RD. Clinical experiences using the antiviral 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide (ribavirin) in Mexico// Ann N Y Acad Sci. 1977 Mar 4;284:284-8.
9. Romero PLA, Navarrete FG, Alarcon H, Izabal M Treatment of the herpes zoster with oral and topical ribavirin vs Placebo. Effect about the incidence of postherpetic neuralgia. Study blind double. // Rev Cent Dermatol Pascua. - 2000; 9 (1)
10. Smith R.A.,Kirkpatrick W.(eds), Ribavirin:A Broad Spectrum Antiviral Agent.-Academic Press,New York, pp.185-199.
11. Fernandez H. (1980) Ribavirin : A Summary of Clinical Trials - Herpes Genitalis and Maesles. In: Smith R.A., Kirkpatrick W.(eds), Ribavirin: A broad spectrum antiviral agent.-Academic Press, London, New York, pp.215-230.
12. Stanley M. Bierman, William Kirkpatrick, Humberto Fernandez Clinical Efficacy of Ribavirin in the Treatment of Genital Herpes simplex Virus Infection //Chemotherapy 1981;27:139-145
13. Lorenco R.,Camargo M.J. Castro I.O. (1977):Revista Medica Brasileira, 33:401-403
14. Sung K.J. Kim K.J.,Cinn Y.W.,Kim W.S., Lee H.S. 1980: Korean J.Derm., 18:573-577
15. G.F. Nicollini e al. Ribavirina in interno (800 mg per os) ed esterno (crema 7,5%) per pazienti con herpes zoster/genitale, coinvolgenti nelle chimioterapia per leucosi acuti. - Boll.Soc.It.Mal.Inf., 1996, 13-16.
16. M. Marchesi e al. Ribavirina per uso esterno (7,5% crema) per terapia dei pazienti con herpes genitale: attivita e nonpericolosita. - It.Riv.Derm.- 1999. - Vol. 3. - 18-22.
17. K. Reinchart, B. Gehgolnt. Moglichkeit des Auftragens der Creme, die Ribavirin enthalt, wahrend der Behandlung der Patienten in der schar fen Phase des genitalen Herpes vor dem hintergrund des Immunode fizieten. - Zft. Epid.Inf. - 1998.- S. 23-25.
18. Романишвили Н.А., Изучение роли вируса простого герпеса при некоторых новообразованиях у женщин, Автореф. дисс...канд. мед. наук., с.1-7, 1990