Роль метаболічних зрушень у розвитку "пізньої" травматичної епілепсії та шляхи їх корекції

А.П.Черченко, Інститут нейрохірургії ім.акад. А.П.Ромоданова АМН України, м. Київ

Ключові слова: метаболічні порушення, травматична епілепсія, нейрохірургічні втручання.

Травматична епілепсія (ТЕ) є одним із тяжких наслідків черепно-мозкової травми (ЧМТ), що призводить до стійкої інвалідизації потерпілих (Е.В.Боева, Ю.Д.Арбатская, 1976; Ю.Д.Арбатская, 1981; Р.М.Беленькая, В.П.Черенков, 1986; Е.М.Бурцев, А.С.Бобров, 1986 та ін.). За даними різних авторів, ТЕ складає від 3 до 25% від числа всіх випадків епілепсій. Такі розбіжності пов’язані із відмінностями контингентів хворих та неоднозначними оцінками різноманітних клінічних проявів ТЕ.

У наш час ТЕ поділяють за терміном появи первинних судомних проявів на "ранню", що виникає впродовж перших 2-4 тиж після ЧМТ, та "пізню", що проявляється у віддалений посттравматичний період -переважно через 1-3 роки після ЧМТ (B.Jennett, 1975). Ці дві форми ТЕ також істотно відрізняються за клінічним перебігом.

"Рання" ТЕ є передусім наслідком тяжкої ЧМТ і ЧМТ середньої тяжкості з ускладненнями (вдавлені переломи кісток черепа, ушкождення мозкових оболонок, внутрішньомозкові гематоми, тривала амнезія) у дорослих та тяжкої ЧМТ та ЧМТ середньої тяжкості у дітей раннього віку (до 4 років). Ранні прояви ТЕ мають риси переважно генералізованих епілептичних реакцій на ушкоджуючий фактор ЧМТ. Вчасні кваліфіковані нейрохірургічні втручання і подальші інтенсивні лікувальні та реабілітаційні заходи значно зменшують імовірність розвитку тяжких ускладнень та прогресування неврологічних порушень у віддалений посттравматичний період. Подальший клінічний перебіг "ранньої" ТЕ переважно "доброякісний" (А.Я.Подгорная, 1962), тобто за умов формування локального неврологічного дефіциту спостерігається тенденція до регресу епілептичних проявів. Враховуючи такі особливості "ранньої" ТЕ, деякі дослідники розглядають її як судомний синдром раннього посттравматичного періоду (Т.В.Вартанян, 1982).

"Пізня" ТЕ, яку деякі автори вважають власне ТЕ, характеризується тривалим "безсимптомний" періодом, прогредієнтним клінічним перебігом на зразок генуїнної епілепсії та відсутністю прямої залежності ризику її розвитку від ступеня тяжкості ЧМТ. У 6-14% випадків вона виникає внаслідок ЧМТ середньої тяжкості та у 11-16% - внаслідок легкої ЧМТ (B.Jennett, 1975; A.De Santis та співавт., 1983; F.Marossero та співавт., 1983). Залежність розвитку "пізньої" ТЕ від "ранньої" складає 13-25%. За даними В.Т.Лекомцева (1989), "пізня" ТЕ є наслідком струсу мозку у 37,5% випадків. Така "парадоксальна" ситуація можливо обумовлена недостатнім урахуванням ризику розвитку ТЕ внаслідок легкої ЧМТ, "гіподіагностикою" хвороби, тобто неврахуванням ранніх несудомних її проявів, і у зв’язку з цим несвоєчасними та недостатніми патогенетично обумовленими лікувальними та вторинними профілактичними заходами. Це положення ускладнюється ще й тим, що на сьогодні патогенетичні механізми "пізньої" ТЕ недостатньо з’ясовані.

Щодо ролі генетичних факторів у патогенезі ТЕ, то в сучасній літературі є розбіжності в їх оцінці. Одні дослідники вважають, що вони більш вагомі у випадках "пізньої" ТЕ, ніж "ранньої" (V.E.Anderson та співавт., 1991; A.V.Delgado-Escuetta та співавт., 1994). Інші автори, досліджуючи "сімейні" епілепсії, дійшли висновку, що роль генетичного фактору при ТЕ незначна (B.A.Schaumann та співавт., 1994). Припускають, що ТЕ має "кофакторну етіологію", тобто виникає як наслідок взаємодії ендогенних та екзогенних факторів.

Під час клінічних спостережень надзвичайно важко виділити етіологічні та патогенетичні фактори, що призводять до формування "пізньої" ТЕ. У цьому відношенні перевагу мають дослідження на експериментальних тваринах, що дають можливість вивчати прояви хвороби на різних стадіях її розвитку та визначити роль окремих ланок багаторівневих системних механізмів, що беруть участь у формуванні хвороби.

Дослідження біоелектричної активності та епілептичної готовності мозку експериментальних тварин впродовж раннього та віддаленого посттравматичного періоду засвідчили, що легка ЧМТ призводить до прогресуючих функціональних порушень ЦНС, судомної готовності та формування епілептичного вогнища (ЕВ) у кіркових зонах проекції ЧМТ у віддалений період (А.П.Черченко та співавт., 1989, 1990; Ю.П.Зозуля, А.П.Черченко 1995; А.П.Черченко, 1996). За показниками зрушень біоелектричної активності мозку (ЕЕГ та ЕСКоГ) були визначені періоди формування патологічного процесу: 1) період ранніх зрушень, або функціональної дестабілізації (з перших хвилин після ЧМТ і протягом 1-7 діб); 2) період стійкої нормалізації біоелектричної активності мозку (протягом перших 4-6 міс після ЧМТ); 3) період субкомпенсації, що характеризується епілептиформними реакціями на функціональні навантаження (через 6-10 міс після ЧМТ); 4) період стійкого патологічного стану або сформованого ЕВ, що проявляється "спонтанними" епілептичними розрядами (11-12 міс після ЧМТ). Таким чином, було встановлено, що сама по собі легка ЧМТ є достатнім епілептогенним фактором і що динаміка формування ЕВ травматичного генезу в експериментальних тварин багато в чому нагадує перебіг "пізньої" ТЕ у людини. Тобто така експериментальна модель достатньо адекватна для вивчення патогенетичних механізмів "пізньої" ТЕ.

Крім того, під час електронно-мікроскопічних та морфометричніих досліджень тканин кіркового ЕВ травматичного генезу були виявлені характерні ультраструктурні зрушення у морфофункціональній системі нейрон-глія-капіляр (деструктивного та репаративного характеру) та характерні для ЕВ ознаки: зрушення в зонах синаптичних контактів (переважно аксодендритних), конформаційні та пластичні перебудови, формування синаптичного апарату "підвищеної збудливості", а також ознаки часткової деаферентації, зрушення процесів мієлінізації аксонів (тобто умов проведення імпульсів), ознаки зростання енергопотреб для забезпечення синаптичних процесів (А.П.Черченко, та співавт., 1993). Тобто у зонах ЕВ травматичного генезу були виявлені ультраструктурні ознаки формування ансамблів нейронів епілептогенного типу. Крім того, встановлені нами зрушення вмісту фосфоліпідів та співвідношення їх фракцій у тканинах кіркового ЕВ травматичного генезу (А.П.Черченко, 1996) підтвердили припущення, що формування патологічних зрушень епілептогенного типу відбувається на клітинному та мембранному рівнях.

Відомо, що ЕВ формується за умов порушень функціональної взаємодії значної кількості нейронів і характеризується дисбалансом активності медіаторних систем мозку, надмірною збудливістю та дефектністю гальмівних механізмів. Фармакологічний аналіз зрушень біоелектричної активності мозку та судомної готовності експериментальних тварин, ультрацитохімічні та біохімічні дослідження активності холінестерази та вмісту моноамінів у тканинах мозку у віддалений посттравматичний період виявили посилення активності холінергічної системи у зонах кіркового ЕВ та прогресуюче зменшення вмісту дофаміну у тканинах хвостатого ядра та гіпоталамуса (Н.Г.Чопик та співавт., 1992). Крім того, було встановлено, що зв’язування ГАМК синаптосомами тканин кіркового ЕВ збільшується, а це свідчить про дефіцит медіаторного пулу ГАМК за умов збереження ГАМК-чутливих рецепторів (А.П.Черченко, 1996). Такого типу дисбаланс у ГАМК-дофамінхолінергічних кірково-стріарних системах є характерним для епілептогенезу та формування моторних порушень епілептогенного типу (К.Оno та співавт., 1987; G.La Grutta, M.Sabatino, 1990). Дані наших досліджень свідчать про формування "пізнього" кіркового ЕВ та епілептичної системи, включаючи гіпоталамічні та стріарні структури. Такі епілептогенні порушення активності медіаторних систем потребують своєчасної корекції.

Незбалансованість збудливих та гальмівних процесів впродовж тривалого часу супроводжується надмірними енерговитратами, що потребують компенсаторного використання різних альтернативних ланок енергетичного метаболізму для забезпечення функціонування нейронів, у тому числі "епілептогенної" спрямованості (К.И.Погодаев, 1986). Наші дослідження процесів тканинного дихання та окислювального фосфорилювання виявили у зонах формування ЕВ травматичного генезу прогресуючі порушення енергетичного метаболізму - зменшення швидкості поглинання кисню мітохондріями, ознаки роз’єднання дихання та окислювального фосфорилювання, прогресуюче зниження синтезу високоенергетичного субстрату АТФ (Ю.П.Зозуля, А.П.Черченко, 1995; А.П.Черченко, 1996). При цьому динаміка метаболічних зрушень збігалася з динамікою формування ЕВ. Спостерігалися тенденції до зрушень швидкості поглинання кисню у період субкомпенсації та вірогідні відмінності у період сформованого ЕВ (3,08±0,4 на/хв/мг порівняно з 4,76±0,3 на/хв/мг у контролі, Р<0,05). Вірогідність відмінностей зростала за умов застосування дінітрофенолу, класичного роз’єднувача дихання та окислювального фосфорилювання. Крім того, у зонах ЕВ зменшувався вміст АТФ (0,98±0,08 мкМ/мг порівняно з 1,47±0,08 мкМ/мг у контролі, p<0,05), знижувався енергетичний заряд (відповідно 0,79±0,01 та 0,89±0,01, p<0,05). Встановлено також якісні відмінності кореляційного зв’язку пулу аденінових нуклеотидів (АТФ, АДФ, АМФ) у тканинах ЕВ порівняно з контролем і з кірковими тканинами протилежної півкулі травмованих тварин. Ці дані свідчать про значні порушення синтезу АТФ і балансу між енерговитратами та енергопродукцією. Оскільки такого типу порушення енергетичного метаболізму взагалі характерні для епілептогенезу (К.И.Погодаев, 1986), а в наших дослідженнях вони збігалися з динамікою "визрівання" ЕВ, слід вважати, що саме вони є однією з основних ланок патогенезу ТЕ. На нашу думку, зіткнення зростаючих енергопотреб за умов незбалансованих збудливих процесів призводить до поступового зниження надійності енергозабезпечення, порушень функціонування мембранозв’язаних ферментних систем мітохондрій (систем дихального ланцюга та синтезу АТФ).

Безумовно, що функціонально-метаболічна дефектність епілептогенного типу "закладається" ще в ранній посттравматичний період. Дослідження, проведені в Інституті нейрохірургії АМН України, протягом останніх 10 років, засвідчили, що легка ЧМТ призводить до функціонально-метаболічних та ультраструктурних зрушень на мембранному рівні (О.В.Копьев, 1988), довготривалих порушень ГАМК-ергічних синаптичних процесів (В.П.Пархомец, 1990), що є первинною причиною дефектності гальмівних механізмів. За певних умов ці зрушення можуть прогресувати. Результати наших досліджень підтверджують це припущення: легка ЧМТ сама по собі є значущим патогенним фактором, що призводить до прогресуючих функціонально-метаболічних зрушень епілептогенного характеру. За цих умов такі фактори, як хронічна алкоголізація, депривація та фізичні перевантаження значно посилюють ризик розвитку стійкого стану судомної готовності у віддалений посттравматичний період (А.П.Черченко, 1997).

Ураховуючи значний ризик розвитку "пізньої" ТЕ внаслідок ЧМТ різного ступеня тяжкості, деякі зарубіжні дослідники з метою профілактики призначають хворим антиконвульсанти в ранній посттравматичний період і у подальшому, орієнтуючись на зрушення біоелектричної активності мозку (R.S.Rapport, J.K.Pentry 1972, 1973; B.Jennett 1975; J.F.Annegers та співавт., 1980; E.S.Miller та співавт., 1983, та ін.). Наші дослідження свідчать про те, що вторинну профілактику ТЕ доцільно здійснювати як у ранній, так і у віддалений посттравматичний період з урахуванням при цьому стадії розвитку хвороби та особливостей метаболічних зрушень. Перевагу віддають препаратам ГАМК-ряду, що потрібні для корекції гальмівних процесів на всіх стадіях розвитку ТЕ, оскільки ГАМК-чутливі рецепторні структури зберігаються впродовж тривалого терміну за умов прогресуючої ГАМК-ергічної деаферентації. Крім того, препарати ГАМК доцільно застосовували для прогресуючих зрушень окислювального фосфорилювання, ураховуючи її антигіпоксичні протекторні властивості та функціонування ГАМК-янтарного метаболічного шунта, що активізує окислення і синтез АТФ (М.И.Сафаров, И.А.Сытинский 1980; К.И.Харитонова, 1987; Ф.З.Меерсон, М.Г.Пшеничников, 1988). Разом з тим патогенетично обумовленим є призначення АТФ і коферментних вітамінних комплексів з метою корекції функціонування мітохондріальних ферментних систем і зниження ризику стійкого "переключення" енергетичного метаболізму нейронів на "епілептогенний" шлях (К.И.Погодаев, 1986).

Щодо дефіциту дофамінергічних систем, який поступово прогресує та є ознакою формування епілептичної системи травматичного генезу і тривалого патологічного процесу, то при його корекції слід обов’язково враховувати індивідуальні особливості порушень метаболізму дофаміну у хворого і стадію розвитку хвороби (В.А.Карлов, М.А.Глейзер, 1983).

Список літератури
1. Арбатская Ю.Д. Черепно-мозговая травма. Руководство по врачебно-трудовой экспертизе. - М.: Медицина, 1981. - Т.2. - С.395- 430.
2. Беленькая Р.М., Черенков В.П. Поздняя эпилепсия у больных с цереброваскулярной патологией, перенесших черепно-мозговую травму //Журн. невропатологии и психиатрии. - 1986. - Т.86, Вып.5. - С.22-25.
3. Боева Е.В., Арбатская Ю.Д. Врачебно-трудовая экспертиза при последствиях закрытых черепно-мозговых травм. - М.: Медицина, 1976. - 200 с.
4. Бурцев Е.М., Бобров А.С. Отдаленный период военной черепно-мозговой травмы. - М: Медицина, 1986. - 206 с.
5. Вартанян Т.В. Посттравматический эпилептиформный синдром (клиникогенеологическое и электроэнцефалографическое исследование факторов риска): Автореф. дис. … канд.мед.наук. - М., 1982. - 22 с.
6. Зозуля Ю.П., Черченко А.П. Механізми розвитку епілепсії після легкої черепно-мозкової травми //Журн. Акад. мед. наук. - 1995. - Т.1, №1. - С.35-47.
7. Карлов В.А., Глейзер М.А. Реактивность системы ДОФА-дофамин-норадреналин у больных эпилепсией //Журн. невропатологии и психиатрии. - 1983. - Т.83, Вып.6. - С.810-815.
8. Копьев О.В. Ультраструктурный и ультрацитохимический анализ экспериментального сотрясения мозга: Автореф. дис. … д-ра. мед. наук. - К., 1988. - 325 с.
9. Лекомцев В.Т. Ранняя диагностика травматической эпилепсии //Журн. невропатологии и психиатрии. - 1989. - Т.89, Вып.6. - С.43-46.
10.Меерсон Ф.З., Пшеничников М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. - М.: Наука, 1988. - 253 с.
11.Пархомец В.П. Системы трансмембранного переноса нейромедиаторов в динамике экспериментального сотрясения мозга: Автореф. дис. … канд. биол. наук. - К., 1990. - 17 с.
12.Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга. - М.: Медицина, 1986. - 285 с.
13.Подгорная А.Я. Травматическая болезнь головного мозга. Поздний период и резидуальное состояние проникающих черепно-мозговых ранений. Руководство по неврологии. - М.: Медгиз, 1962. - Т.8. - С.403-538.
14.Cафаров М.И., Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота в развивающемся мозге. - Баку: Элм, 1980. - 181 с.
15.Харитонова К.И. Адаптационные механизмы и патогенез травмы головного мозга. - Новосибирск: Наука, 1987. - 89 с.
16.Черченко А.П., Белоус А.И., Омельченко Л.Н. Судорожная готовность мозга в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы у экспериментальных животных //Нейрохирургия. - 1989. - Вып.22. - С.88-91.
17.Черченко А.П., Белоус А.И., Омельченко Л.Н. О некоторых особенностях судорожной готовности в различные сроки отдаленного посттравматического периода в эксперименте //Нейрохирургия. - 1990. - Вып.23. - С.83-86.
18.Черченко А.П., Ритікова Л.С., Шмєльова Г.А. Ультраструктурні порушення в гіппокампі та сенсомоторній корі кроликів при епілептогенних впливах //Вісник Київського ун-ту. Проблеми регуляції фізіологічних функцій. - 1993. - Вип.1. - С.93-99.
19.Черченко А.П. Структурно-функциональные и метаболические основы формирования посттравматической эпилепсии //Современные представления о патогенезе закрытой черепно-мозговой травме. - К.: Задруга, 1996. - С.108-174.
20.Черченко А.П. Черепно-мозкова травма як фактор ризику епілепсії //Клін. Хірургія. - 1997. - №2. -C.29-31.
21.Чопик Н.Г., Васильева И.Г., Черченко А.П. Содержание катехоламинов в функциональных структурах головного мозга кроликов в динамике легкой черепно-мозговой травмы //Докл. АН УССР. - 1992. - №2. - C.146-149.
22.Anderson V.E., Hauser W.A., Lebrbric I.E. et al. Genetic strategies in ebrilebrsy research. N.Y.: Elsevier Science brublishing, 1991. - 470 br.
23.Annegers J.F., Grabow J.D., Groover R.V. et al. brost-traumatic ebrilebrsy and early seizures after head injury in children and adult bratients //Neurology. - 1980. - V.30, №8. - br.683-688.
24.Delgado-Escuetta A.V., Serratosa J.M., Liu A. et al. brrogress in Mabrbring Human Ebrilebrsy Genes //Ebrilebrsia. - 1994. - V.35. - Subrbrl.1. - br.29-40.
25.Grutta La G., Sabatino M. Substantia nigra-mediated anticonvulsant action: A brossible role of dobraminergic combronent //Brain Res. - 1990. -V.515, №1. -br.87-93.
26.Jennett B. Ebrilebrsy after non-missile head injury. London: Medical Dook Ltd., 1975. - 179 br.
27.Marossero F., De Santis A., Ravagnatti L., Sironi V.A. Ebrilebrsy brain contusions: clinico-ebridemiological asbrects //Advances in Neurotraumathology. AmsterdamOxford-brrinceton: Exbrerta Medica, 1983. - br.170-174.
28.Miller E.S., Griffiths K.E., Chabrman D.H., Raynor T., Firth J.I. Anti-convulsant loading //Advance in Neurotraumatology. Amsterdam-Oxford-brrinceton: Exbrerta Medica, 1983. - br.316-318.
29.Ono K., Mori K., Baba H., Wada J.А. A role of the striatum in brremotor control seuzure develobrment //Brain Res. - 1987. -V.435, №1-2. - br.84-90.
30.Rabrbrort R.S., brentry J.K. brharmacologic brrobrhylaxis of brost-traumatic ebrilebrsy //Ebrilebrsia. - 1972. -V.13, №3. - br.295-302.
31.Rabrbrort R.S., brentry J.K. A survey of attitudes toward the brharmacological brrobrhylaxis of brost-traumatic ebrilebrsy //J. Neurosurg. - 1973. - V.38, №2. - br.150-164.
32.Santis De A., Rambrini br.M., Ravagnati L. et al. Early erilebrsy in 165 juvenile head injured bratients //Advances in Neurotraumatology. Amsterdam-Oxford-brrinceton% Exbrerta Medica, 1983. - br.313-315.
33.Schaumann B.A., Annegers J.F., Johnson S.B. et al. Family history of seizures in brosttraumatic and alkohol-associated seizure disorders //Ebrilebrsy. - 1994. - V.35, №1. - br.48-52.