Комбинированная оральная контрацепция: вопросы дифференцированного выбора и лечебных аспектов

Серов В.Н., Соколова Ю.Ю.

Современные гормональные контрацептивы обладают способностью почти в 100% предупреждать беременность и при умелом использовании благоприятно влиять на здоровье женщины. В настоящее время не менее 200 млн. женщин предупреждают нежеланные беременности комбинированными оральными контрацептивами (КОК). За 40 лет широкого применения и изучения влияния на репродукцию и организм женщин этот метод гормональной контрацепции значительно усовершенствовался: были синтезированы высокоактивные и метаболически нейтральные гормональные средства, в фармакологических препаратах существенно уменьшились дозы гормонов при сохранении высокой контрацептивной надежности.

Современные комбинированные оральные контрацептивы имеют в своем составе активный эстроген - этинилэстрадиол и прогестаген, содержание которых снижено до 20-35 и 50-150 мкг соответственно. Препараты, содержащие менее 35 мкг этинилэстрадиола, называют низкодозированными, а менее 30 мкг - микродозированными.

Контрацептивный эффект достигается подавлением выработки гипоталамо-гипофизарной системой рили-зинг-гормонов и гонадотропинов, что приводит к торможению овуляции и снижению синтеза эстрогенов. Эндометрий подвергается быстрой регрессии в стадии пролиферации и преждевременной секреторной трансформации, что оказывает антиимплантационный эффект. Под влиянием КОК замедляется перистальтика маточных труб и движение по ним яйцеклетки, происходят сгущение и изменение биохимического состава цервикальной слизи, препятствуя прохождению сперматозоидов и оплодотворению яйцеклетки.

При использовании КОК в организме женщины развиваются метаболические изменения, аналогичные происходящим во время беременности, обусловленные влиянием как эстрогенного, так и прогестагенного компонентов. В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КОК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием. Кроме гестагенного эффекта, прогестагены различаются частичной андрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью. Прогестагены III, или последнего поколения - дезогестрел, дроспиренол, гестоден, норгестимат, диеногест - обладают минимальной андрогенной активностью, не нарушают обмен веществ, не оказывают существенного влияния на массу тела. Низкодозирован-ные и микродозированные КОК, содержащие прогестагены III поколения, метаболически неактивны, не оказывают влияния на уровни глюкозы, инсулина, холестерина и липопротеидов, не изменяют параметры гемостаза.

Очевидно, что среди прогестагенов III поколения наиболее сильным и избирательным по своему фармакологическому действию является гестоден, что позволило снизить до минимума содержание гестодена и этинилэстрадиола в составе КОК, сохранив в полном объеме контрацептивный и лечебный эффекты препаратов.

Гормональные контрацептивы обладают высокой надежностью в отношении предупреждения нежелательной беременности и многосторонним лечебным и профилактическим действием при различных экстрагенитальных и гинекологических заболеваниях. Повышение барьерных свойств цервикальной слизи под влиянием прогестагенного компонента КОК позволяет в 2 раза снизить частоту воспалительных заболеваний органов малого таза. Гормональные контрацептивы уменьшают проявления предменструального синдрома, первичной дисменореи и овуляторных болей. Применение КОК в течение года приводит к снижению риска рака эндометрия на 50%, рака яичников - на 60%, что связано с антипролиферативным влиянием, и уменьшению в 2-3 раза доброкачественных опухолей и функциональных кист яичников благодаря антигонадотропному действию. Дли-тельное применение КОК в среднем на 50% снижает частоту дисфункциональных маточных кровотечений и связанных с ними внутриматочных вмешательств.

Прием монофазных КОК в течение года (особенно содержащих прогестагены с низкой андрогенной активностью) на 50-75% уменьшает риск развития мастопатий за счет снижения частоты гиперпластических процессов и их регулирующего влияния на менструальный цикл.

Гормональные контрацептивы, содержащие прогестагены последнего поколения (диеногест, дроспиренол, дезогестрел, гестаден, норгестимат, хлормадинона ацетат), обладают антиандрогенным эффектом, так как способствуют подавлению продукции андрогенов в яичниках вследствие ингибирования секреции лютеинизирующего гормона, конкурентного связывания андрогенных рецепторов прогестагенами, а также синтеза гормона, связывающего половые стероиды, за счет этинилэстрадиола.

Рекомендации ВОЗ определили возможность использования низко- и микродозированных КОК у некурящих женщин с ожирением в течение всего репродуктивного возраста и у курящих женщин с ожирением до 35 лет с учетом соматического состояния и индивидуальных противопоказаний. Особенности метаболизма пациенток с ожирением (повышение активности ароматаз, автономный стероидогенез с накоплением андрогенов и эстрогенов в жировой ткани, хроническая гиперэстрогения) определяют критерии выбора контрацептива - минимум гормональной нагрузки на организм и прогестаген без андрогенного или с антиандрогенным эффектом.

На фоне приема КОК отмечается увеличение плотности костной ткани. Эстрогены, входящие в состав КОК, стимулируют синтез и сдерживают резорбцию костной ткани, обеспечивая профилактику остеопороза. У женщин с заболеваниями крови, сопровождающимися геморрагическим синдромом, КОК считаются оптимальным методом контрацепции, поскольку проявления заболевания уменьшаются.

Для анализа контрацептивного и лечебного эффектов были выбраны монофазные КОК: низкодозированный Линдинет-30 и микродозированный Линдинет-20 (содержащие 30 либо 20 мкг этинилэстрадиола) ввиду того, что они содержат прогестаген последнего поколения - гестоден в дозе 75 мкг. Отличительной особенностью гестодена является высокое сродство с рецепторами прогестерона, что позволяет наиболее полноценно реализовывать эффекты прогестерона. Гестоден обладает практически стопроцентной биодоступностью, не метаболизируется при первичном прохождении через печень и полностью достигает системного кровотока независимо от особенностей метаболизма пациентки, позволяя избежать превышения или недостатка оптимальной дозы препарата. Период полувыведения препарата составляет 12 часов, что достаточно для поддержания постоянной концентрации гормонов в крови. Кроме того, доза гестодена, подавляющая овуляцию (30 мкг), значительно ниже, чем у других гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел - 60 мкг, диеногест - 1000 мкг). Гестоден ингибирует выработку гонадотропных гормонов, стимулирующих синтез андрогенов в яичниках, имеет высокий аффинитет к глобулину, связывающему половые стероиды (ПССГ), и в комбинации с этинилэстрадиолом оказывает антиандрогенное действие, поэтому длительное применение Линдинета способствует снижению сывороточного уровня свободного тестостерона и уменьшению андрогензависимых изменений кожи. Гестоден обладает антиминералокортикоидным действием за счет ингибирования индукции альдостероном транскрипции в минералокортикоидных рецепторах, препятствуя характерным для абсолютного большинства КОК побочным эффектам активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с напряжением молочных желез и головной болью. Кроме этого, гестоден имеет выраженные антиэстрогеновые свойства в клетках эндометрия, нейтрализуя нежелательные метаболические эффекты эстрогенов. Оптимальным представляется применение современного препарата Линдинет (20/30) у всех категорий пациенток, нуждающихся в эффективной контрацепции с высокими протективными возможностями при минимальном влиянии на метаболизм.

Линдинет (20/30) нашел широкое применение в ювенильной практике с контрацептивной целью и для предупреждения ряда патологических состояний, характерных для подросткового возраста. Прерогатива пубертатного периода - высокая частота дисгормональных нарушений, ановуляторных менструальных циклов, маточных кровотечений и дисменореи за счет незрелости центральных регуляторных структур головного мозга, умеренной эстрогенной насыщенности и относительного дефицита прогестерона, высокой чувствительности органов-мишеней к влиянию психосоматической патологии, инфекций, передающихся половым путем. Поэтому подросткам более обоснованно назначение в лечебных целях метаболически неактивных как с низким содержанием эстрадиола и выраженными гестагенными свойствами (например, Линдинет-20).

У подростков, принимающих КОК, регулируется ритм менструаций, ослабляются или исчезают проявления предменструального синдрома и дисменореи, прекращаются овуляторные боли, уменьшается объем менструальной кровопотери. Применение низкодозированных КОК при остановке маточного кровотечения пубертатного периода (МКПП) позволяет достичь децидуоподобной трансформации эндометрия наряду с регенерацией эндометрия минимальными дозами препарата. Последующий переход на регулирующую гормональную терапию этими же препаратами по контрацептивной схеме способствует достижению гормонального баланса с восстановлением нормальных показателей половых гормонов и предотвращению рецидивов кровотечения при хорошей переносимости и минимуме побочных эффектов.

Кроме того, прием гестоденсодержащих КОК нейтрален по отношению к эстрогеновым рецепторам и способствует сокращению проблем с молочными железами без значимого увеличения риска развития рака молочной железы. При приеме КОК обнаружена более низкая частота масталгии и доброкачественных заболеваний молочных желез, в сравнении с женщинами, не использующими гормональную контрацепцию.

Гестоден, как представитель прогестагенов последнего поколения, отличается высокой степенью безопасности в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний, что дает возможность применять гестоденсодержащие КОК у юных женщин с пороками сердца, сахарным диабетом, варикозно расширенными венами и тромбофлебитами в анамнезе, у подростков, перенесших операции на сосудах и сердце, страдающих нарушением липидного обмена.

Применение Линдинета-20 эффективно и безопасно при дисменорее у подростков и молодых женщин, оно позволяет стабилизировать состояние структур головного мозга, обеспечивающих нейропередачу, восстановить баланс половых гормонов, простагландинов, окситоцина и вазоактивных веществ, ликвидировать патологическую маточную активность.

Актуальна проблема лечебных и профилактических аспектов гормональной контрацепции у пациенток с метаболическими нарушениями. Учитывая сохранение фертильности у большого числа женщин с ожирением, повышение риска осложнений от абортов и патологически протекающей беременности, а также риск возможных осложнений от назначения гормональных контрацептивов для данного контингента больных, на этапе редукции массы тела таким пациенткам необходима эффективная и приемлемая контрацепция. Ожирение и инсулинорезистентность занимают ведущие позиции в патогенезе заболеваний репродуктивной системы женщины, таких как нарушения менструального цикла, гиперплазия эндометрия, ановуляция гиперандрогения, синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Метаболические нарушения меняют всю систему биосинтеза, секреции и метаболизма гормонов, происходит изменение ритма выделения гонадолиберинов и гонадотропинов, увеличение соотношения ЛГ и ФСГ, повышение уровня АКТГ с развитием гиперкортицизма, инсулинорезистентности и ожирения. Инсулин через рецепторы факторов роста, подобно ЛГ, стимулирует биосинтез андрогенов в яичниках, на этом фоне нарушаются рост и созревание фолликулов, что приводит к ановуляции. Отмечаются ановуляторные циклы с относительной гиперэстрогенией, что обусловливает сочетание опсоменореи с кровотечением, высокую частоту гиперпластических процессов в эндометрии - 15,5%, аденокарциномы - 2,5-6%.

Наиболее рациональным выбором у больных с ожирением будет назначение микродозированных КОК, обеспечивающих минимальную гормональную нагрузку на цикл приема, не метаболизирующихся в печени, биохимически, метаболически и иммунологически нейтральных, которые будут оказывать не только контрацептивный, но и терапевтический эффект. Рекомендуется пролонгированный прием препарата Линдинет-20 в интервале между родами, в отсутствие лактации и гиперинсулинемии, при индексе массы тела (ИМТ) от 18,5 до 25 кг/м2 для регресса нейроэндокринных нарушений и проявлений гиперандрогении. Применение Линдинет-30 по контрацептивной схеме в течение 3-6 месяцев с целью нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при наличии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза позволяет предупредить развитие сложного цикла патологических процессов, приводящих к нарушению менструальной и репродуктивных функций у данной категории больных.

При различных формах эпилепсии и дисгормональных состояниях у женщин разработан алгоритм дифференцированной гормональной коррекции с применением комбинированных оральных контрацептивов. При наличии СПКЯ предпочтительны микродозированные КОК (Линдинет-20) для коррекции гормональных нарушений, регуляции менструального цикла и профилактики гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы. Адекватная коррекция гормональных нарушений не оказывала влияния на сывороточные концентрации противоэпилептических препаратов и способствовала достижению стойкой ремиссии заболевания.

Таким образом, прогресс в области гормональной контрацепции позволил расширить арсенал контрацептивных препаратов, обеспечивающих не только преду-преждение незапланированной беременности и обладающих целым рядом лечебных и защитных свойств с минимумом осложнений и побочных реакций у соматически отягощенного контингента женщин. Выбор современного орального контрацептива Линдинет в качестве средства контрацепции с учетом всех индивидуальных особенностей способствует сохранению здоровья женщин и гармонизации семейных отношений.

Литература
1. Карахалис Л. Ю., Федорович О. К. Профилактически-реабилитационное лечение женщин с гиперандрогенией после родов Рос. вест. акуш. и гин. М.,2006;2:55-59
2. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В. Патогенетическое обоснование лечения дисменореи.Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. М., 2005; т.4, №1,72-77
3. Пасман Н.М., Снисаренко Е.А., Теплицкая А.Л. и др. Лечебный эффект низкодозированных оральных контрацептивов при маточных кровотечениях пубертатного периода. РМЖ, 2006, т.14,№1,с.38-41
4. Прилепская В.Н., Цаллагова Е.В. Гинекологическая эндокринол. М., 2004; 283-320
5. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В.Гинекологическая эндокринология. М., 2004; 520с.
6. Уварова Е.В., Савельева И.С.Комбинированные оральные контрацептивы в аспекте сохранения репродуктивного здоровья сексуально активных подростков и молодежи. РМЖ.М.,2006;т.14,№18(270),1320-1324
7. Anderson G.L., Judd H.L., Kaunitz A.M. et al. Effects of Estrogen plus progestin on gynecologic cancer and associated diagnostic procedures. J of the American Medical Association. 2003; 290(13):1739-48
8. Newton J.R. Classification and comparison of oral contraceptives containing new generation progestogens.Hum.Reprod.Update 1995;1:231-63