Новейшие принципы лечения рожениц с железодефицитной анемией

Якунина Н.А., Дубровина Н.В., Балушкина А.А.

Железодефицитная анемия (ЖДА) - гипохромная микроцитарная анемия, развивающаяся вследствие абсолютного уменьшения запасов железа в организме. Железодефицитная анемия возникает, как правило, при хронической потере крови или недостаточном поступлении железа в организм, достаточно часто в послеродовом периоде.

По определению ВОЗ, анемией у родильниц следует считать состояние, при котором уровень гемоглобина составляет менее 100 г/л [2]. По данным различных авторов, анемия в послеродовом периоде встречается у 20-40% женщин [3,15]. Чаще всего анемия у родильниц развивается вследствие кровопотери в родах в объеме свыше 1000 мл, которая бывает у 5% всех родивших [5,10]. Наиболее часто повышенная кровопотеря возникает при абдоминальном родоразрешении.

Постгеморрагическая, ЖДА приводит к более тяжелому течению послеродового периода и способствует развитию различных осложнений, в том числе инфекционных. Кроме того, имеются данные, что у родильниц с анемий наблюдается снижение лактации и психоэмоциональный стресс. Изменения, происходящие в организме, при данной патологии приводят к развитию тканевой гипоксии, что служит сигналом для выработки в почках гликопротеинового гормона эритропоэтина (ЭПО), который является одним из регуляторов эритропоэза. Однако доказано, что при ЖДА средней и тяжелой степени, продукция ЭПО может быть недостаточна [13,14]. Это является одной из причин низкой эффективности, в ряде случаев, традиционной антианемической терапии с применением железосодержащих препаратов во время беременности и после родов. Кроме того, такая терапия длительна, что иногда вызывает побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение гемотрансфузий после кровотечений в акушерстве, также как и в хирургии, в настоящее время все более ограничено как риском заражения вирусными инфекциями и возникновением осложнений, так и дороговизной препаратов крови.

Все вышеперечисленное предопределило необходимость разработки рациональных схем лечения родильниц с ЖДА с учетом степени тяжести анемии.

В зависимости от уровня гемоглобина (Hb) ЖДА принято делить на стадии. Легкая степень анемии у родильниц характеризуется снижением Hb до 100-90 г/л; средняя степень - от 89 до 70 г/л; тяжелая - менее 70 г/л [1,3].

Патогенетическая терапия ЖДА включает препараты железа. Без их применения устранить анемию и дефицит железа невозможно. Препараты железа обычно назначают внутрь, реже парентерально. Среди основных лекарственных препаратов железа для приема внутрь, практически не вызывающих побочные эффекты и имеющихся в продаже в настоящее время, для лечения родильниц с постгеморрагической анемией, рекомендуются препараты трехвалентного железа. Начальная доза элементарного железа в сутки и длительность лечения ЖДА зависят от исходной степени тяжести анемии. Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 100-200 мг элементарного железа в сутки. Более высокие дозы не увеличивают эффективность, однако могут учащать появление побочных эффектов [4,6,7,9].

Лечение беременных и родильниц с анемией должно быть комплексным. Помимо препаратов железа Fe2+ или Fe3+, перорально показан прием поливитаминов и биологически активных добавок, содержащих железо [6,10,16].

У беременных и родильниц при развитии железодефицитных состояний отмечается снижение уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина пропорционально стадии дефицита железа. Частота неадекватной продукции эритропоэтина в среднем выявляется у 47,2% беременных с ЖДА легкой степени, а у родильниц - пропорционально степени тяжести ЖДА (у 12% родильниц при легкой степени тяжести, у 50% - при средней и у 80% - при тяжелой степени тяжести ЖДА) [2,17].

Необходимо отметить, что эффективность лечения препаратами железа беременных и родильниц с ЖДА зависит от суточной дозы элементарного железа и от уровня эндогенного эритропоэтина. При адекватном уровне эритропоэтина эффективность лечения в 2,5 раза выше по сравнению с таковой у пациенток с неадекватным уровнем.

Следует отметить, что в ряде случаев лечение родильниц с ЖДА препаратами железа перорально бывает неэффективным [8,11,15]. В таких случаях следует использовать препараты парентерального железа.

Оптимальным является применение препарата Венофер для внутривенного введения, представляющего собой железо в форме гидроксид сахарозного комплекса.

Родильницам с неадекватной продукцией эритропоэтина, помимо препаратов железа, необходимо проводить заместительную терапию с помощью стандартных доз рекомбинантного эритропоэтина (РЭПО). К данной группе лекарственных средств относятся препараты Эпокрин, Эритростим, а также эритропоэтин пролонгированного действия Мирцера.

ЖДА является заключительным этапом железодефицитного состояния, крайней его степенью. ЖДА возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза. Поэтому в лечении ЖДА принято выделять несколько этапов.

На I этапе лечения, целью которого является восстановление нормального уровня гемоглобина, происходит купирование анемии. Длительность терапии составляет 1,5-2 месяца. Средние суточные дозы элементарного железа на I этапе должны составлять 120-150 мг, что соответствует 350-450 мг сульфата железа. На II этапе, получившем название "терапия насыщения", происходит восстановление запасов железа в организме. Терапия на этом этапе длительна и продолжается от 3 до 5-6 месяцев. Средняя суточная доза элементарного железа на II этапе составляет 50 мг, что соответствует 150 мг сульфата железа [3,10].

Лечение родильниц с ЖДА имеет свои особенности и требует учета многих факторов, в частности, степени тяжести анемии, суток послеродового периода и способа родоразрешения, наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии, степени выраженности анемического синдрома, дефицита железа и т.д. Лечение родильницы с ЖДА всегда должно быть индивидуальным, с обязательным учетом клинических проявлений анемического и сидеропенического синдрома, сопутствующей патологии, а также данных лабораторного исследования. Лабораторные исследования включают определение основных гематологических показателей (гемоглобин, эритроциты, гематокрит, ретикулоциты) и ключевых показателей обмена железа (ферритин, коэффициент насыщения трансферрина железом, сывороточное железо), а также уровня эритропоэтина в сыворотке (при имеющихся лабораторных возможностях).

При отсутствии эффекта от лечения ЖДА легкой степени тяжести препаратами железа, а также при лечении родильниц с ЖДА тяжелой и средней степени показано применение эпоэтина-альфа или -бета (по 70-80 ед/кг массы тела у родильниц, через день, подкожно, 3-6 инъекций) в сочетании с препаратами железа (III)-гидроксид полимальтозата: железа (III)-гидроксид полимальтозат (Мальтофер), железа (III)-гидроксид полимальтозат/фолиевая кислота (Мальтофер Фол) или с железа (III)-гидроксид сахарозным комплексом (Венофер) по 5-10 мл в 200-400 мл физиологического раствора в/в капельно через день.

Лечение беременных и родильниц с атипичным клиническим вариантом ЖДА, развившимся на фоне заболеваний, сопровождающихся воспалением (заболевания почек; острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания; аутоиммунные заболевания; злокачественные новообразования и др.) рекомендуется начинать в первую очередь с терапии основного заболевания, вызвавшего воспалительный процесс в организме. При этом в случае отсутствия эффекта от лечения препаратами железа необходимо использовать вышеуказанные препараты эритропоэтина в сочетании с препаратами железа (III)-гидроксид полимальтозата перорально или с железа (III)-гидроксид сахарозным комплексом (Венофер) парентерально.

Родильницам с анемией после кесарева сечения в первые трое суток после операции, учитывая диету, рекомендуется прием внутрь препаратов железа в форме раствора: железа протеинит сукцинилат (Ферлатум) внутрь 1 флакон 2 раза в сутки или железа глюконат внутрь 1 ампула 2 раза в сутки (Тотема) или железа (III)-гидроксид сахарозный комплекс (Венофер) парентерально.

Опыт многолетней научно-практической работы по проблеме железодефицитных состояний в пуэрперии позволил разработать и внедрить рациональные схемы лечения ЖДА для наиболее типичных групп родильниц.

ЖДА средней степени тяжести после кесарева сечения

• I этап (купирование анемии)
  • (в стационаре). Венофер (Швейцария) по 5 мл в 200 мл физиологического раствора в/в капельно (медленно!) через день 5 раз.
  • (после выписки). Мальтофер Фол по 1 табл. 3 раза в сутки (1 месяц)
• II этап (терапия насыщения)
  • Мальтофер Фол по 1 табл. 2 раза в сутки (2 месяца).
  • Мальтофер Фол по 1 табл. 1 раз в сутки (3 месяца).

ЖДА тяжелой степени после родов

• I этап (купирование анемии)
  • (в стационаре). Венофер по 10 мл в 400 мл физиологического раствора в/в капельно (медленно!) через день 5 раз.
  • (после выписки). Мальтофер Фол по 1 табл. 3 раза в сутки (1 месяц).
• II этап (терапия насыщения)
  • Мальтофер Фол по 1 табл. 2 раза в сутки (2 месяца).
  • Мальтофер Фол по 1 табл. 1 раз в сутки (3 месяца).
  • Ферретаб, Актиферрин, Фенюльс по 1 табл. 1 сутки (3 месяца).

ЖДА тяжелой степени после кесарева сечения

• I этап (купирование анемии)
  • (в стационаре). Венофер по 10 мл в 400 мл физиологического раствора в/в капельно (медленно!) через день 5 раз + Эпокрин по 50 единиц/кг массы тела, подкожно, 3 раза в неделю 6 раз.
  • (после выписки). Мальтофер Фол по 1 табл. 1 раз в сутки (3 месяца).
• II этап (терапия насыщения)
  • Мальтофер Фол по 1 табл. 2 раза в сутки (2 месяца).
  • Мальтофер Фол по 1 табл. 1 раз в сутки (3 месяца).
  • Ферретаб, Актиферрин, Фенюльс по 1 табл. 1 день (3 месяца).

При оценке эффективности I-го этапа лечения, необходимо учитывать последовательность появления положительных признаков. Клиническое улучшение (уменьшение мышечной слабости, одышки, улучшение настроения) может наступать уже к 3-6-му дню лечения. Особенно ярко эти улучшения проявляются на фоне лечения препаратами железа в сочетании с рекомбинантным эритропоэтином. Повышение уровня ретикулоцитов чаще наблюдается на 8-12-й день. Нарастание уровня гемоглобина у многих родильниц начинается через 1-2 недели лечения. Иногда подъем Hb носит скачкообразный характер. В среднем нормализация уровня Hb происходит через 1-1,5 месяца, в зависимости от степени тяжести анемии [1,3,6]. На II этапе при проведении терапии насыщения, направленной на восстановление запасов железа в организме родильницы, учитывается динамика показателей, характеризующих обмен железа. Контроль эффективности, длительности применения и дозы препарата на II этапе осуществляется индивидуально, на основе динамической оценки феррокинетических показателей не реже 1 раза в месяц. Нормализация уровня сывороточного железа, коэффициента насыщения трансферрина железом и уровня сывороточного ферритина происходит постепенно, в указанной последовательности и свидетельствует о восстановлении запасного фонда железа и полного устранения железодефицитного состояния в организме.

Е.Н. Коноводовой [2], В.Н. Серовым и соавт. [3] накоплен большой практический опыт использования препарата Венофер для парентерального применения у родильниц со средней и тяжелой степенью анемии.

Венофер - стимулятор эритропоэза, антианемический препарат. В препарате Венофер железо находится в виде комплексного соединения гидроксида железа (III) (0,02 г железа в 1 мл) с сахарозой. Трехвалентное железо стимулирует образование гема, что в конечном итоге способствует повышению уровня гемоглобина. Поскольку железо в препарате Венофер находится в неионизированной форме, препарат не оказывает таких побочных эффектов, как раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, окрашивание зубов, металлический привкус во рту. После однократного внутривенного введения препарата Венофер, содержащего 100 мг железа, максимальная концентрация железа достигается спустя 10 мин после инъекции. Период полувыведения препарата - около 6 ч. Благодаря низкой стабильности железа сахарата в сравнении с трансферрином наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина [5,12].

Многоядерные центры железа (III) гидроксида окружены снаружи множеством нековалентно связанных молекул сахарозы. В результате образуется комплекс, молекулярная масса которого составляет приблизительно 43 кД, вследствие чего его выведение через почки в неизмененном виде невозможно. Данный комплекс стабилен и в физиологических условиях не выделяет ионы железа. Железо в этом комплексе связано со структурами, сходными с естественным ферритином.

Препарат назначают по 0,05-0,2 г на 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия в сутки внутривенно капельно.Стандартная дозировка: 5-10 мл Венофер (100-200 мг железа) 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Следует отметить, что Венофер предпочтительнее вводить в ходе капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения артериального давления и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией Венофер нужно развести 0,9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20 [например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида]. Полученный раствор вводится со следующей скоростью: 100 мг железа - не менее чем за 15 минут; 200 мг железа - в течение 30 минут; 300 мг железа - в течение 1,5 часов; 400 мг железа - в течение 2,5 часов; 500 мг железа - в течение 3,5 часов. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг массы тела, следует производить в течение минимум 3,5 часов, независимо от общей дозы препарата.

Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата Венофер, необходимо ввести тест-дозу - 20 мг железа. При отсутствии нежелательных явлений оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.

Расчет дозы. Доза рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) х (нормальный уровень Hb - Hb больного) (г/л) х 0,24* + депонированное железо (мг).

Общий объем препарата Венофер, который необходимо ввести (в мл) = общий дефицит железа (мг) / 20 мг/мл.

Оценка эффективности лечения проводится через 3-4 недели от начала лечения препаратами железа путем подсчета процентного роста значений гематологических показателей (Hb, Ht, RBC) по отношению к исходному уровню. Повышения Hb менее чем на 6% (2% в неделю); Ht - менее чем на 1,5% (0,5% в неделю); RBC менее чем на 3% (1% за неделю) свидетельствуют о неэффективности лечения.

Таким образом, применение алгоритма диагностики и лечения ЖДА у родильниц, учитывающего клинический вариант (типичный, атипичный), стадию, степень тяжести, уровень коэффициента адекватности продукции эритропоэтина (адекватный, неадекватный) обеспечивает эффективное патогенетическое лечение ЖДА благодаря индивидуально подобранной терапии (препараты железа, доза, форма, способ введения и длительность приема, сочетание с поливитаминами и препаратами эритропоэтина). Вышеотмеченное приводит к сокращению сроков лечения, снижению частоты гемотрансфузий, улучшению качества жизни и уменьшению числа койко-дней в стационаре. Парентеральные препараты железа зарекомендовали себя, как альтернатива гемотрансфузиям у родильниц с тяжелой степенью анемии. Опыт применения препарата Венофер показал его высокую эффективность и переносимость в лечении ЖДА у родильниц.

Литература
1. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение). Автореф. дисс. доктора мед. наук.- М.-2008.- 46с.
2. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и др. Лечение манифестного дефицита железа у беременных и родильниц (медицинская технология). // Разрешение (серия АА №0000151) федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/003 от 18.01.2010 г. М.: МедЭкспертПресс, 2010.- 28с.
3. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. // Глава №5 в книге: Алгоритмы диагностики и лечения гинекологических заболеваний. Под редакцией В.Н. Серова, "Литтерра".- М., 2008.- 160с.
4. Хух Р., Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде.- М.: "Триада-Х", 2007.- 73с.
5. Шалина Р.И., Кутакова Ю.Ю., Бреусенко Л.И. и др. Оценка эффективности применения препарата Венофер при железодефицитных состояниях после акушерских кровотечений. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2004.-Т.3, № 1.- C.37-42.
6. Allen L.H. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71: 1280-4.
7. Barroso F., Allard S., Kahan B.C. et al. Prevalence of maternal anaemia and its predictors: a multi-centre study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 2: 179-86.
8. Bhandal N., Russel R. Intravenosus versus oral iron therapy for postpartum anaemia. BJOG.2006; 113 (11): 1248-52.
9. Bergmann R.L., Richter R., Bergmann K.E., Dudenhausen J.W. Prevalence and risk factors for early postpartum anemia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 150(2):126-31
10. Breymann C, Honegger C, Holzgreve W, Surbek D.Diagnosis and treatment of iron-deficiency anaemia during pregnancy and postpartum.Arch Gynecol Obstet. 2010; 282 (5): 577-80.
11. Daniilidis A, Giannoulis C, Pantelis A, et al. Total infusion of low molecular weight iron-dextran for treating postpartum anemia. Clin Exp Obstet Gynecol. 2011;38(2):159-61.
12. Khalafallah A., Dennis A., Bates J. et al.A prospective randomized, controlled trial of intravenous versus oral iron for moderate iron deficiency anaemia of pregnancy.J. Intern. Med. 2010; 268(3):286-95.
13. Krafft A., Bencaiova G., Breymann C. Selective use of recombinant human erythropoietin in pregnant patients with severe anemia or nonresponsive to iron sucrose alone.Fetal Diagn Ther. 2009; 25 (2): 239-45.
14. Krafft A., Breymann C. Iron sucrose with and without recombinant erythropoietin for the treatment of severe postpartum anemia: a prospective, randomized, open-label study. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011; 37 (2): 119-24.
15. Milman N. Postpartum anemia: definition, prevalence, causes, and consequences. Ann Hematol. 2011; 28: 7-15.
16. Mitra A.K., Khoury A.J. Universal iron supplementation: a simple and effective strategy to reduce anaemia among low-income, postpartum women.Public Health Nutr. 2011; 23:1-8.
17. Wagstrom E., Akesson A., Van Rooijen M. et al. Erythropoietin and intravenous iron therapy in postpartum anaemia.Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(8): 957-62.