Неалкогольный стеатогепатит: Лечение

Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О.

В 1980 г. Ludwig и соавт. описали гистологические изменения в печени, сходные с картиной алкогольного гепатита, у пациентов, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени. Для обозначения этого состояния как самостоятельной нозологической единицы были предложены термины "псевдоалкогольный гепатит", "диабетический гепатит" и др., однако наиболее употребляемым стало выражение "неалкогольный стеатогепатит - (НАСГ). Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7-9% в западных странах и 1,2% в Японии. Алкогольный гепатит встречается в 10-15 раз чаще.

Этиологические факторы и факторы риска

Выделяют случаи первичного и вторичного НАСГ. Первичный НАСГ наиболее часто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена. Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развивается в результате некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции.

Отмечены случаи развития НАСГ на фоне недостаточности a1-антитрипсина.

Примерно у 42% пациентов не удается выявить факторов риска развития заболевания. Исследуется роль наследственной предрасположенности. Среди пациентов с НАСГ чаще встречаются гетерозиготы по C282Y.

Гистологические изменения в печени

Объединяют признаки жировой дистрофии гепатоцитов, стеатонекроза и долькового воспаления. В большинстве случаев выявляется крупнокапельный стеатоз, главным образом в зоне 3 (центрилобулярно), характеризующийся наличием крупных одиночных липидных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферии клетки.

При мелкокапельном стеатозе в гепатоцитах выявляется множество мелких липидных капель, ядро располагается в центре клетки.

Стеатоз смешанного типа следует классифицировать как мелкокапельный, так как последний прогностически более неблагоприятен.

Обнаруживаются также гепатоциты в состоянии балонной дистрофии. С различной частотой выявляются гиалиновые тельца Мэллори, их ультраструктура сходна с таковой при алкогольном гепатите. Фокальные центрилобулярные некрозы чаще развиваются при мелкокапельном стеатозе. Воспалительный инфильтрат содержит лимфоциты, мононуклеарные клетки, преобладают нейтрофилы.

Фиброз характеризуется ранним перицеллюлярным и перивенулярным распространением в зоне 3. Преобладание мягко и умеренно выраженных фиброзных изменений зафиксировано в 76-100% случаев; выраженных - у 15-50% пациентов. Цирроз выявляется у 7-16% взрослых и не характерен для детского возраста.

В ряде случаев НАСГ сопровождался повышенным накоплением железа в печени, но его содержание не коррелировало со степенью фиброзных изменений или чертами, характеризующими агрессивное течение болезни.

Патогенез

При всем разнообразии выделенных этиологических факторов НАСГ его патогенетические механизмы остаются плохо изученными. Принято считать, что стеатоз печени является ступенью, предшествующей развитию стеатогепатита. Ряд исследователей выражает сомнение, что избыточное накопление липидов как таковое является причиной вторичного воспаления. Аргументом является тот факт, что выраженному стеатозу печени далеко не всегда сопутствуют явления гепатита. Существует гипотеза, согласно которой воспалительные изменения, индуцируемые неизвестными стимулами, вызывают дисфункцию гепатоцитов с развитием жировой дистрофии. В противоположность этому, ряд работ демонстрирует корреляцию между степенью выраженности стеатоза и степенью фиброза печени.

Накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах, а также звездчатых клетках) может быть следствием:

• повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень;
• снижения скорости b-окисления СЖК в митохондриях печени;
• повышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени;
• снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Возможные механизмы развития стеатоза печени и стеатогепатита на фоне длительного тотального парентерального питания:

• чрезмерно высокая скорость инфузии растворов глюкозы (при превышении максимальной скорости утилизации глюкозы (4-5 г/кг) происходит синтез жиров);
• избыточное введение липидных эмульсий (фагоцитоз липидных капель в печени);
• питание, несбалансированное по аминокислотам, жирам и углеводам (приводит к возрастанию внутрипеченочного синтеза липидов);
• дефицит поступления карнитина, холина, эссенциальных жирных кислот, глутамина;
• воздействие токсичных метаболитов аминокислот и желчных кислот;
• отрицательное влияние дисбаланса желудочно-кишечных гормонов.

Предполагают, что независимо от этиологических факторов стеатоза в основе развития воспалительно-некротических изменений в печени лежат универсальные механизмы. Будучи высокореактогенными соединениями, СЖК являются субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ сопровождается набуханием митохондрий, ломкостью лизосом, нарушением целостности клеточных мембран. Продукты ПОЛ стимулируют коллагенообразование, также опосредуют образование телец Мэллори (отложений перекрестно связанных мономеров цитокератина).

Известно, что в патогенезе алкогольного стеатогепатита важную роль играет индукция цитохрома P450 2E1 в печени. Увеличение потребления кислорода гепатоцитами сопровождается образованием его активных радикалов и усилением реакций ПОЛ. Установлено, что при НАСГ также наблюдается повышенная активность цитохрома P450 2E1 в печени. Исходя из этого, ряд авторов полагает, что для инициации некротических процессов необходимым условием является воздействие, приводящее к образованию активных форм кислорода в митохондриях.

Первичный НАСГ

У пациентов с избыточной массой тела имеются более выраженные запасы СЖК в организме, и нередко - повышенное содержание СЖК в плазме крови. Кроме того, для этой категории больных достаточно характерна пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину. Уровень инсулина крови нередко повышен. Инсулин активизирует синтез СЖК и триглицеридов (ТГ), снижает скорость b-окисления СЖК в печени и секрецию липидов в кровоток. Таким образом, при синдроме резистентности к инсулину содержание жира в печени может возрастать.

Вторичный НАСГ

Механизм развития стеатогепатита как осложнения длительного тотального парентерального питания остается неизвестным. Вероятно, он носит мультифакториальный характер.

При синдроме мальабсорбции патогенетическое значение имеют дефицит поступления пищевых факторов (метионина, холина, необходимых для синтеза лецитина), а также быстрое похудание (повышенная мобилизация СЖК из жировых депо).

Исследованы некоторые механизмы развития вторичного лекарственного НАСГ. В качестве примеров можно привести следующие.

В метаболизме ацетилсалициловой кислоты и вальпроата натрия участвует коэнзим А - катализатор b-окисления СЖК. При применении данных препаратов возможно развитие "перераспределительного дефицита" коэнзима А.

Тетрациклин, помимо подавляющего влияния на b-окисление СЖК, нарушает секрецию ТГ гепатоцитами.

Амиодарон не только угнетает b-окисление в митохондриях (приводит к накоплению субстратов ПОЛ), но и нарушает процесс переноса электронов в дыхательной цепи, способствуя формированию активных форм кислорода. Поэтому гепатотоксичное влияние амиодарона обычно не ограничивается стеатозом и выражается в развитии НАСГ. Предполагается также, что амиодарон (его метаболиты?) и ко-тримоксазол подавляют лизосомальный катаболизм фосфолипидов, что приводит к развитию фосфолипидоза.

Эстрогены вызывают ультраструктурные изменения митохондрий с подавлением процессов b-окисления. a-интерферон блокирует транскрипцию митохондриальной ДНК.

Генетическая предрасположенность к развитию НАСГ также связана с накоплением потенциально токсичных СЖК в цитоплазме. Врожденные дефекты b-окисления жирных кислот могут быть обусловлены нарушением захвата карнитина гепатоцитом, "челночного механизма" переноса жирных кислот в митохондрии (протекающего с участием ряда ферментов и карнитина), дисфункцией какого-либо звена мультиферментного комплекса b-окисления. Изменения структуры митохондриальной ДНК сопровождается угнетением системы окислительного фосфорилирования и восстановления необходимых для b-окисления NADH и FADH2. В этих случаях развиваются, как правило, полиорганные расстройства.

Врожденные нарушения синтеза мочевины сопровождаются накоплением в печени аммиака, угнетающего b-окисление жирных кислот. Существуют патогенетические параллели с морфологическими особенностями стеатоза печени.

Клиническая картина

Большинство пациентов, страдающих НАСГ (65-80%), - женщины, как правило, с избыточной массой тела, на 10-40% превышающей идеальную. Инсулиннезависимый сахарный диабет обнаруживается у 25-75% пациентов.

Средний возраст больных на момент диагностики НАСГ составляет 50 лет.

У большинства пациентов (48-100%) симптомы, характерные для заболеваний печени, отсутствуют. У меньшей части, наиболее часто у детей, отмечаются неопределенный дискомфорт в животе или тяжесть, ноющие боли в верхнем правом квадранте живота (иногда - усиливающиеся при движении), выражен астенический синдром. При мелкокапельном стеатозе возможно развитие эпизодов геморрагий, а также обмороков, гипотензии, шока (предположительно опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении фактора некроза опухоли).

Пациенты с ранее недиагностированным НАСГ нередко обращаются к врачу по поводу других болезненных состояний, таких как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, гипотиреоидизм, холелитиаз и др., и при обследовании у них выявляются отклонения печеночных проб. Диагностика первичного НАСГ требует исключения воздействия лекарств, обладающих способностью индуцировать вторичный НАСГ.

При осмотре у 75% больных с НАСГ обнаруживается гепатомегалия, край печени ровный. Увеличение селезенки имеет место примерно в 25% случаев. Желтуха, асцит, "печеночные знаки" выявляются редко. Индекс массы тела является единственным независимым фактором для оценки степени жировой инфильтрации печени.

Лабораторные признаки

Наиболее часто выявляется повышение активности сывороточной АсАТ в 2-3 раза и АлАТ в 2-10 раз по сравнению с нормой. Оценка соотношения АсАТ/АлАТ не позволяет провести различия между алкогольным гепатитом и НАСГ. Соотношение АсАТ/АлАТ, превышающее 3, обнаруживается примерно у 32% пациентов с НАСГ, свыше 1 - у 40% пациентов.

Гипербилирубинемия (в пределах 25-35 ммоль/л) имеет место в 12-17% случаев, значительно чаще уровень сывороточного билирубина сохраняется в пределах нормы. Активность щелочной фосфатазы умеренно повышена у 40-60% пациентов. Нарушение белковосинтетической функции печени малохарактерно для НАСГ. При мелкокапельном стеатозе может наблюдаться снижение протромбинового индекса.

Изменения иммунологических показателей, сходные с наблюдающимися при аутоиммунном гепатите, достаточно часто обнаруживаются при первичном НАСГ: гипергаммаглобулинемия - в 13-30% случаев, антитела к ядерному антигену в титре 1:40-1:320 - у 40% больных. Антитела к гладкой мускулатуре отсутствуют.

Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия) выявляется примерно у 20% больных. В группе пациентов с избыточной массой тела (150-300% от идеальной), нарушения липидного обмена (особенно - гиперлипидемия IV типа) обнаруживаются более чем в половине случаев, причем это сочетается с менее выраженными фиброзными изменениями в печени.

Естественное течение

Течение крупнокапельного стеатоза печени с явлениями стеатогепатита обычно относительно доброкачественное. При мелкокапельном стеатозе темпы прогрессирования поражения печени выше, прогноз более серьезный.

Возможность долговременного наблюдения пациентов с проведением серий морфологических исследований печени ограничена. Результаты ряда исследований подобного рода весьма вариабельны. Спонтанное улучшение гистологической картины печени спустя 3,5 года наблюдения отмечено у 3% больных, прогрессирование воспалительных изменений и фиброза печени у 5-38%, декомпенсация печеночной функции развилась у 0-2% пациентов. Прогрессирование до стадии цирроза печени отмечено в 0-15% случаев (для сравнения: при алкогольном гепатите - у 38-50% пациентов за тот же период).

У пациентов с НАСГ 5- и 10-летняя выживаемость составила 67 и 59% соответственно (38 и 15% - для пациентов с алкогольным гепатитом).

Среди наиболее значимых факторов в отношении предсказания риска прогрессирования фиброза печени с исходом в цирроз выделены:

• пожилой возраст;
• тучность;
• сахарный диабет;
• соотношение активности АсАТ/АлАТ > 1.

Пациентам, имеющим эти факторы риска, наиболее целесообразно проводить биопсию печени для оценки активности процесса.

Повышение насыщения трансферрина железом положительно коррелирует с выраженностью фиброзных изменений в печени. У женщин степень фиброза печени на фоне НАСГ, как правило, более выражена. Однако при стандартизации по возрасту, массе тела, наличию диабета и соотношению активности АсАТ/АлАТ значимость показателей обмена железа и пола пациента в оценке риска развития цирротических изменений оказалась невысокой.

При сочетании вирусного гепатита С со стеатозом печени у пациентов с избыточной массой тела темпы прогрессирования фиброзных изменений в печени повышены.

Диагностика

Клинико-биохимические маркеры НАСГ недостаточно специфичны. Программа обследования пациента направлена на исключение других заболеваний печени:

• исключить вирусную инфекцию (исследовать
• HBs-AG, HCV-AB);
• исключить болезнь Коновалова-Вильсона (исследовать уровень церулоплазмина крови);
• целесообразно исключить врожденную недостаточность a1-антитрипсина;
• исключить идиопатический (генетический) гемохроматоз (исследовать обмен железа, оценить состояние других органов);
• исключить аутоиммунный гепатит (оценить титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, целесообразно исследование антимитохондриальных антител и LKM-I).

Основой диагностики НАСГ является морфологическое исследование печени. Однако без учета данных анамнеза (исключения употребления пациентом алкоголя в гепатотоксической дозе - более 20 мл этанола в сутки) по гистологической картине невозможно провести различие между алкогольным гепатитом и НАСГ.

Стойкое двукратное повышение трансаминаз в крови на фоне лечения больного амиодароном требует проведения пункционной биопсии печени.

При повышении активности сывороточных транс-аминаз у пациента, получающего метотрексат, дозу препарата следует уменьшить, с последующим временным прекращением приема, если уровень ферментов не нормализуется. Необходимо обсудить вопрос о биопсии печени перед возобновлением терапии.

Лечение

Не разработано строгих схем ведения пациентов с НАСГ. При выборе лечебного подхода учитывается наличие фоновых заболеваний и состояний, факторов риска.

Диета

Постепенное, умеренное похудание наиболее эффективно в случаях развития НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета и сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей, снижением индекса гистологической активности. Резкое похудание может вести к ухудшению течения болезни.

Хирургические методы и консервативная терапия

Как показали специальные исследования, у пациентов с массой тела 175% от идеальной до проведения гастропластики по поводу ожирения НАСГ выявлялся в 73% случаев, спустя год после операции - в 40% случаев. Уменьшалась выраженность воспалительных изменений в печени.

Снижение массы тела в течение года после операций подобного рода наблюдается у 12-42% пациентов. Наложение илеоеюнального анастомоза, несмотря на наблюдающееся снижение массы тела, приводит к прогрессированию стеатоза и фиброзных изменений в печени.

В условиях прогрессирования печеночной недостаточности может потребоваться проведение ортотопической трансплантации печени (ОТП). Возможны рецидивы стеатогепатита в аллотрансплантате (сроки наблюдений - 3 нед-24 мес), особенно при наличии факторов риска развития стеатоза печени и стеатогепатита. В целом ОТП представляется эффективным методом лечения печеночной недостаточности при НАСГ, однако ее отдаленные результаты требуют уточнения.

Препараты, нормализующие обмен липидов и обладающие прямым цитопротекторным действием. Исследование эффекта клофибрата при НАСГ, сочетающемся с гипертриглицеридемией, установило значительное улучшение показателей липидного спектра крови. Однако влияния на течение стеатогепатита не отмечено.

Исследуется лечебная эффективность препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Предполагается наличие у последней цитопротекторного, мембраностабилизирующего действия. В пилотных исследованиях применение УДХК (в дозе 13-15 мг/кг/день) в течение 12 мес сопровождалось значительным улучшением показателей печеночных тестов, уменьшением явлений стеатоза печени, без существенного снижения массы тела.

Исходя из патогенеза НАСГ, актуальным представляется использование препаратов, содержащих "эссенциальные" фосфолипиды, которые являются основными элементами в структуре оболочки клеточных органелл печени и оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков и на дезинтоксикационную функцию печени; восстанавливают и сохраняют клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматические системы. Препарат Эссенциале Н представляет наилучшую комбинацию эссенциальных фосфолипидов для терапии НАСГ. Состав препарата соответствует последним тенденциям мировой фармацевтики, состоящим в максимальном разделении действующих средств лекарственных препаратов. Отсутствие в Эссенциале Н витаминов дает возможность оказания индивидуального фармацевтического воздействия.

Назначение метронидазола при наличии илеоеюнального анастомоза с синдромом мальабсорбции и избыточного бактериального роста приводит к уменьшению выраженности стеатоза печени. Значение этого препарата при первичном НАСГ не установлено.

Обследование больших групп пациентов с криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволило выдвинуть предположение, что во многих случаях (до 60-80%) цирроз печени "неясной этиологии" развивается на фоне нераспознанного НАСГ. Это особенно актуально для пациентов пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом II типа, женщин с избыточной массой тела. В то же время неоправданно отвергать вероятность этого заболевания у лиц, не имеющих очевидных факторов риска развития НАСГ.

Литература
1. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. Рук.: Пер. с англ./ Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М., Гэотар Медицина, 1999; 864.
2. Гастроэнтерология (справочник)/ Под ред. В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта М.:Издательский дом Русский врач, 1998; 96.
3. Czaja A.J. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis after liver transplantation . Liver Transpl. Surg. 1997; 3: 185-6.
4. Paul Angulo, Jill C. Keach et al. Independent Predictors of Liver Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatology, December 1999; 30 (6): 1356-62.
5. Stephen H. Caldwell, David H. Oelsner, Julia C. Iezzoni et al. Cryptogenic Cirrhosis: Clinical Characterization and Risk Factors for Underlying Disease. Hepatology, March 1999; 29 (3): 664-9.
6. Zobair M. Younossi, Terry Gramlich, Bruce R. Bacon et al. Hepatic Iron and Nonalcoholic Fatty Liver Disease Hepatology, October 1999; 30 (4): 847-50.
7. Martin D. Weltman, Geoffrey C. Farrell et al. Hepatic Cytochrome P450 2E1 Is Increased in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatology, January 1998; 27: 1128-33.
8. Luke F. Hourigan, Graeme A. Macdonald, David Purdie et al. Fibrosis in Chronic Hepatitis C Correlates Significantly With Body Mass Index and Steatosis. Hepatology, April 1999; 29 (4): 1215-9.
9. Laurin J.,. Lindor K.D,. Crippin J.S et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol- induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology, 1996; 23: 1464-7.
10. Bacon B.R., Farahvash M.J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity.Gastroenterology, 1994; 107: 1103-9.
11. Fromenty B., Berson A., Pessayre D. Microvesicular steatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfumction and lipid peroxidation. Hepatology 1997; 26 (Suppl. 1): 13-22.