Профилактика гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом

Буеверов А.О.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей человека, занимая по частоте развития восьмое место в мире. Среди злокачественных новообразований печени на ее долю приходится 80-90% случаев. Географическая распространенность ГЦК значительно варьирует, достигая максимума в странах Западной Африки, где заболеваемость составляет до 100 случаев на 100 тыс. населения в год. В Европе этот показатель существенно ниже - 1-2 на 100 тыс. Однако наличие цирроза повышает риск развития опухоли в сотни раз: более чем в 80% случаев злокачественная трансформация наблюдается в цирротически измененной печени [1].

Наряду с печеночной недостаточностью, кровотечением и инфекцией ГЦК служит одной из основных причин смерти больных циррозом. Неудовлетворительные результаты всех известных на сегодняшний день методов оперативного и консервативного лечения, а также трудности ранней диагностики опухоли заставляют обратить пристальное внимание на методы профилактики, диапазон которых достаточно широк.

Этиологические факторы ГЦК представлены на схеме. Естественно, наиболее эффективной является первичная профилактика, направленная на устранение самих канцерогенов, что далеко не всегда осуществимо. Однако даже на стадии цирроза возможно осуществление мер по снижению вероятности развития опухоли или, во всяком случае, по повышению эффективности ранней диагностики и лечения.

Определение факторов риска

Несмотря на несомненную роль цирроза в качестве ведущего фактора риска ГЦК, частота развития опухоли варьирует в зависимости от его этиологии. Так, к группе низкого риска относятся больные с аутоиммунными заболеваниями печени и болезнью Коновалова-Вильсона. В то же время показатели, ассоциированные с высокой степенью вероятности злокачественной трансформации ткани печени при циррозе, хорошо изучены. К ним относятся:

• мужской пол;
• возраст старше 50 лет;
• повышение билирубина;
• уменьшение протромбинового времени;
• значительное расширение вен пищевода;
• повышение a-фетопротеина;
• дисплазия гепатоцитов.

Особое прогностическое значение придается последним двум факторам. В последние годы возрасла настороженность в отношении a-фетопротеина: если раньше придавалось значение повышению этого показателя лишь в сотни и даже в тысячи раз, то в настоящее время любое (по мнению других авторов, по меньшей мере двукратное) увеличение его концентрации рассматривается как критерий повышенного риска развития ГЦК. Дисплазия гепатоцитов, наблюдающаяся приблизительно в 20% биоптатов печени больных циррозом, выявлена, по данным Anthony и соавт., в 65% случаев при наличии ГЦК и лишь в 20% при ее отсутствии. В то же время дисплазию нередко трудно отличить от регенераторных изменений ткани печени.

Некоторые исследователи в качестве дополнительных факторов риска называют наличие HBs-Ag, антител к HCV, а также злоупотребление алкоголем и повышенный уровень АлАТ [2].

Трансплантация печени

Эффективность трансплантации в качестве способа профилактики ГЦК определяется не только устранением субстрата для развития опухоли, но и высокой вероятностью удаления уже возникшего новообразования, которое еще не может быть обнаружено при помощи современных диагностических методов. Превентивная роль трансплантации может быть продемонстрирована при сравнении с результатами резекции печени. У "резецированных" больных риск рецидива ГЦК составляет 10-20% в год, преимущественно за счет возникновения новой опухоли, в то время как после трансплантации у больных с небольшими опухолями этот риск незначителен и не оказывает влияния на выживаемость [3]. Учитывая высокую стоимость операции и ограниченное количество донорских органов, при определении показаний к трансплантации необходимо принимать во внимание всю совокупность указанных факторов риска.

Ранняя деструкция опухоли

Современная ультразвуковая диагностическая аппаратура дает возможность визуализации узелков от 8 мм в диаметре, которые могут иметь как опухолевую, так и регенераторную природу. Имеется информация о хороших отдаленных результатах деструкции вновь выявленных и увеличивающихся в размерах узелков путем чрескожной инъекции этанола под ультразвуковым контролем [4]. Теоретической базой для данного метода профилактики служит факт дебюта 85% ГЦК с одиночного узелка, а также корреляция размера узелка со степенью злокачественности опухоли. Прогностически неблагоприятная сосудистая инвазия, наблюдающаяся, как правило, в опухолях диаметром более 3 см, также обычно отсутствует при небольших размерах узелка.

Наибольшие трудности представляет дифференциальная диагностика опухолевых и неопухолевых образований, учитывая их нередкую множественность. Прицельная биопсия и сосудистое контрастирование во многих случаях дают ложноотрицательные результаты. В качестве основных характеристик неопластических узелков рассматриваются их перманентность и тенденция к медленному росту, что имеет наиболее важное значение при ультразвуковом дифференцировании с участками жировой инфильтрации при диффузном стеатозе печени.

Химиопрофилактика

Интерферон

Несмотря на многочисленные опубликованные работы, вопрос о превентивной роли a-интерферона в аспекте развития ГЦК остается предметом дискуссии. Результаты нескольких проспективных и ретроспективных исследований продемонстрировали значительное (в 8-9 раз) снижение риска ГЦК у больных компенсированным циррозом, преимущественно HCV-обусловленным, на фоне лечения a-интерфероном [5,6]. Выявлена сильная зависимость превентивного эффекта от вирусологического ответа на лечение. Так, среди 1022 больных HCV-инфекцией, леченных a-интерфероном, ГЦК развивалась в 8 раз реже у больных, у которых удалось достичь стойкой элиминации HCV РНК [7]. Тем не менее, кроме противовирусного, рассматривается также непосредственный антипролиферативный эффект a-интерферона.

Другими авторами не получены данные о существенной роли интерферонотерапии в предотвращении ГЦК у больных циррозом [8,9]. Кроме того, следует учитывать, что:

• в большинстве исследований предметом изучения был компенсированный цирроз или доцирротическая стадия HCV-инфекции;
• дозы и сроки применения a-интерферона значительно варьируют в различных протоколах;
• как уже упоминалось, превентивный эффект достигается только в случае стойкого ответа на интерферонотерапию, который, как известно, при HCV-инфекции наблюдается в среднем у 25% больных.

Полипреноевая кислота

Представляет собой ациклический ретиноид, подавляющий химически индуцированный канцерогенез у крыс и спонтанное возникновение ГЦК у мышей. В плацебо-контролируемом исследовании Muto и соавт. была оценена антиканцерогенная эффективность полипреноевой кислоты у больных с диагностированной ГЦК, которым ранее либо была выполнена резекция, либо проведен курс чрескожных инъекций этанола. Из 89 пациентов 44 получали 600 мг полипреноевой кислоты ежедневно на протяжении 12 мес, остальные 45 - плацебо Основным эффектом изучаемого вещества явилось значительное снижение частоты развития новой опухоли (у 16% больных по сравнению с 44% в группе плацебо), в то время как влияния на частоту рецидивов первичной ГЦК не отмечено [10].

Ингибитор ангиогенеза TNP-470

В ряде экспериментальных исследований изучена антипролиферативная активность ингибитора ангиогенеза TNP-470 на крысах, развитие ГЦК у которых было индуцировано либо добавлением в пищу нитрозаминов, либо обедненной холином диетой. Инъекции TNP-470 вызывали как предотвращение развития карциномы, так и существенное уменьшение размера уже существующей опухоли по сравнению с группой плацебо [11].

Глицирризин

Глицирризин (гликозид из корня солодки) широко применяется в ряде азиатских стран в качестве гепатопротективного препарата при хроническом гепатите. В недавно завершенном японском ретроспективном исследовании продемонстрировано достоверное снижение частоты развития ГЦК у 84 больных хронической HCV-инфекцией, леченных глицирризином на протяжении 10 лет по сравнению с группой из 109 нелеченых пациентов [12]. Получены также экспериментальные данные, подтверждающие эти обнадеживающие результаты.

Профилактика

Имеются отдельные данные об ассоциации курения с повышенной вероятностью развития ГЦК [9]. Злоупотребление алкоголем также может рассматриваться в качестве фактора риска ГЦК или, по крайней мере, фактора риска развития цирроза, являющегося фоном для малигнизации [2,13]. Из этого вытекает логичность рекомендации по прекращению курения и употребления алкоголя больным циррозом.

Из диетических мероприятий наибольшее значение имеет исключение из рациона продуктов, зараженных желтым плесневым грибом, продуцирующим афлатоксин, канцерогенная активность которого однозначно установлена.

Имеются указания на связь повышенной частоты развития ГЦК с увеличенной концентрацией холестерина плазмы, что влечет за собой рекомендацию уменьшения доли продуктов животного происхождения в рационе больного циррозом. В экспериментальных исследованиях на мышах и крысах продемонстрирован превентивный эффект снижения содержания в рационе ряда животных белков (в частности, казеина) [14].

Заключение

Рост заболеваемости ГЦК в европейских странах в последние десятилетия обусловливает актуальность разработки эффективных профилактических мероприятий. Знание факторов риска позволяет выделить группу больных, требующих особого внимания, и проводить скрининг и профилактику более направленно. Представляется очевидным, что трансплантация печени не только в России, но и в более экономически развитых странах не может выступать в роли универсального "противоопухолевого" средства. Перспективным направлением является химиопрофилактика, однако до настоящего времени обширные клинические исследования были проведены только в отношении a-интерферона. Вероятно, в качестве ближайшей задачи вторичной профилактики ГЦК должно рассматриваться изучение эффективности и безопасности других химических веществ с антиканцерогенными свойствами.

Литература
1. Fattovich G. Progression of hepatitis В and С to hepatocellular carcinoma in Western countries Hepatogastroenterology 1998; 45: (suppl. III): 1206-13.
2. Colombo M. The natural history of hepatocellular carcinoma in Western countries Hepatogastroenterology 1998; 45 (suppl III): 1221-5.
3. Mazzaferro V., Regalia E., Doci R. et al Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis N Engl J Med 1996; 334: 693-9.
4. Lencioni R., Bartolozzi С., Caramella D., Dicoscio G. Management of adenomatous hyperplastic nodules in the cirrhotic liver US follow-up or percutaneous alcohol ablation Abdom Imaging 1993; 18: 50-5.
5. Nishiguchi S., Kuroki T., Nakatani S. et al Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis Lancet 1995; 346: 51-5.
6. International Interferon alpha Hepatocellular Carcinoma Study Group Effect of interferon alpha on progression of cirrhosis to hepatocellular carcinoma a retrospective cohort study. Lancet 1998; 351: 1535-9.
7. Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki К. et al Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis С Hepatology 1998: 27: 1394-402.
8. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al Effectiveness of interferon alpha on incidence of hepatocellular carcinoma and decompensation of cirrhosis С. J Hepatol 1997; 27: 201-5.
9. Farmachidi J., Rufat P., Vilgrain V. et al. Evolution a long terme facteurs prognostiques de la cirrhose liee au VHC non compliques Gastroenterol Clin Biol 1998; 22 (2 bis): A79.
10. Muto Y., Moriwaki H., Ninomiya M. et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma N Engl J Med 1996; 334: 1561-7.
11. Kim К., Torimura Т., Ueno Т. et al Inhibitory effects of angiogenesis inchibitor TNP-470 on hepatocellular carcinomas induced by a choline deficient L-amino acid defined diet in rats Hepatology 1997; 26 (suppl. 2): A1316.
12. Arase Y., Ikeda K., Murashima N. et al. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis С patients Cancer 1997; 79: 1494-500.
13. Chiba Т., Matsuzaki Y., Abei M. et al. Multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis С virus-related cirrhosis J Gastroenterol 1996; 31: 552-8.
14. Cheng Z., Hu J., King J. et al. Inhibition of hepatocellular carcinoma development in hepatitis В transfected mice by low dietary casein Hepatology 1997; 26: 1351-4.