Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии

Ивашкин В.Т., Шептулин А.А.

Блокаторы протонного насоса (блокаторы Н+К+-АТФазы париетальной клетки) занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты. Первый препарат этой группы - омепразол был синтезирован в 1979 г. и официально рекомендован для клинического применения в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме. Помимо омепразола в клинической практике сейчас используются менее известные в нашей стране, но широко применяющиеся за рубежом пантопразол, лансопразол и блокатор протонного насоса последнего поколения - рабепразол.

Фармакокинетика

Будучи производными бензимидазола, блокаторы протонного насоса сами не оказывают ингибирующего действия на секрецию соляной кислоты. Накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, они превращаются (конвертируются) в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с молекулами цистеина Н+,К+-АТФазы и благодаря этому тормозят активность данного фермента. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена в таких случаях синтезировать новый белок фермента, на что уходит около 18 часов.

При попадании производных бензимидазола в кислую среду желудочного сока они преждевременно превращаются в активные сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Из этих соображений блокаторы протонного насоса применяются в капсулах, резистентных к действию желудочного сока, благодаря чему бензимидазол освобождается только в тонкой кишке.

Биодоступность омепразола не является стабильной и возрастает при повторном приеме с 40 до 65%. Биодоступность рабепразола составляет после первого приема 51,8% и при последующем применении не изменяется. Биодоступность лансопразола отличается вариабельностью. Период полураспада омепразола и рабепразола составляет 60 мин, пантопразола - 80-90 мин, лансопразола - 90-120 мин. Все производные бензимидазола быстро метаболизируются системой цитохрома Р 450 в печени и выделяются через почки (омепразол, пантопразол, рабепразол) и печень (лансопразол). При заболеваниях печени и почек увеличение периода полураспада оказывается незначительным и не имеет существенного клинического значения.

Лекарственное взаимодействие

Омепразол может замедлять выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р 450 (диазепама, варфарина, фенитоина). При этом, однако, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и других препаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижаться всасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. В то же время рабепразол в значительно меньшей степени, чем омепразол, взаимодействует с системой цитохрома Р 450 и не влияет на метаболизм диазепама, теофиллина, фенитоина и варфарина. Лансопразол повышает клиренс теофиллина при пероральном приеме.

Фармакодинамика

Высокая терапевтическая эффективность блокаторов протонного насоса обусловлена выраженной антисекреторной активностью данных препаратов, которая в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина. При приеме средней терапевтической дозы этих препаратов 1 раз в день (причем вне зависимости от времени суток - утром или вечером) желудочное кислотовыделение в течение всех суток подавляется на 80-98% (при приеме Н2-блокаторов - на 55-70%).

Время начала действия блокаторов протонного насоса зависит от того, насколько быстро эти лекарственные препараты превращаются из их неактивной формы в активную (сульфенамидную). Рабепразол (Париет) конвертируется в свою активную форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, что объясняет более быстрое начало его ингибирующего действия по сравнению с другими блокаторами протонного насоса. Проведенные исследования антисекреторного эффекта при приеме однократной дозы Париета (20 мг), лансопразола (30 мг), пантопразола (40 мг), омепразола (20 мг) показали, что средний уровень рН в желудке в течение суток на фоне приема Париета [3,4] был значительно выше, чем при приеме других блокаторов протонного насоса (соответственно 2,9; 2,2; 1,9; 1,8) [6].

Клиническая эффективность и показания к применению

Блокаторы протонного насоса находят широкое применение при лечении многих гастроэнтерологических заболеваний. Так, в соответствии с решениями согласительного совещания, посвященного оптимизации лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (Нью Хавен, 1997), эти лекарственные средства признаны в настоящее время препаратами выбора в лечении различных форм рефлюкс-эзофагита (как тяжело протекающих, так и умеренно выраженных). Результаты многочисленных исследований дали основание сделать заключение, что применение блокаторов протонного насоса при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни оказывается существенно более эффективным, чем использование Н2-блокаторов, и позволяет в течение 8-12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80-90% больных. Поддерживающий прием этих препаратов дает возможность значительно снизить частоту рецидивов заболевания.

Вместе с тем накопленный опыт применения традиционных блокаторов протонного насоса (омепразола, лансопразола, пантопразола) показал, что их назначение в стандартных дозах при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни далеко не всегда приводит к желаемому эффекту. Так, при использовании обычно рекомендуемой терапевтической дозы омепразола (20 мг 2 раза в сутки) почти у 20% больных сохраняются выраженные изменения внутрипищеводного рН, когда их показатели <4 (опасные в плане развития заболевания) превышают 50% суточного времени. Почти у 1/3 пациентов для достижения терапевтического эффекта требуется применение доз омепразола (до 80-100 мг в сутки и более), значительно превышающих стандартные дозы (40 мг).

В этой связи большого внимания заслуживают результаты применения при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни блокатора протонного насоса нового поколения – рабепразола (Париета). Как известно, применение лекарственного препарата в терапии данного заболевания считается эффективным в том случае, если оно позволяет уменьшить рефлюксное время в течение суток (время, при котором рН в пищеводе становится < 4) до 6% и ниже. Результаты проведенного совместного англо-американского исследования показали, что применение Париета (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день лечения к уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных 24% до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки (при приеме в дозе 40 мг в день) [7]. Преимуществом применения Париета в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнению с другими блокаторами протонного насоса является и то, что он оказывает клинический эффект при этом заболевании в обычных терапевтических дозах, а не в удвоенных [2]. Первый российский опыт применения Париета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни также подтвердил его высокую эффективность [1].

Многоцентровые и мета-аналитические исследования показали более высокую эффективность блокаторов протонного насоса при лечении обострений язвенной болезни по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов гистамина. Так, при проведении курсового лечения обострений язвенной болезни в течение 2 недель клиническая ремиссия (т.е. исчезновение болей и диспепсических расстройств) достигается на фоне применения блокаторов протонного насоса у 72% больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 66% больных с язвами желудка. Почти у 70% пациентов в эти же сроки происходит и рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у 90-100% пациентов. Частота рубцевания язв желудка через 4 и 8 недель лечения блокаторами протонного насоса составляет в среднем соответственно 73% и 91%.

Специальным показанием для назначения блокаторов протонного насоса служат гастродуоденальные язвы, резистентные к терапии антагонистами Н2-рецепторов (по разным данным, такая резистентность встречается у 5-15% больных язвенной болезнью, получающих Н2-блокаторы). Через 4 недели применения блокаторов протонного насоса в указанных случаях удается достичь заживления дуоденальных язв у 87% пациентов, а язв желудка - у 80% больных; через 8 недель лечения - соответственно у 98% и 94% пациентов. В случаях труднорубцующихся язв (чаще такие язвы располагаются в желудке) хороший эффект может дать 2х-кратное увеличение дозы данных препаратов. При этом частота рубцевания язв желудка через 4 недели лечения повышается до 80%, а через 8 недель лечения - до 96%.

У больных язвенной болезнью, не ассоциированной с Helicobacter pylori (около 5-15% больных с дуоденальными язвами и 20-30% больных с язвами желудка), блокаторы протонного насоса применяются в виде поддерживающей терапии для профилактики рецидивов язвенной болезни. Их ежедневный прием в половинных дозах позволяет снизить частоту рецидивов язвенной болезни в течение года с 70% до 15%. Помимо ежедневного приема препаратов используются, кроме того, и схемы прерывистой терапии: “поддерживающего самолечения” (yourself treatment) или терапии по требованию (“on demand”), когда больные сами определяют необходимость и кратность приема препаратов, исходя из своего самочувствия, а также “терапии выходного дня” (weekend treatment), когда больной остается без лечения с понедельника до четверга, а принимает блокаторы протонного насоса с пятницы по воскресенье. Эффективность прерывистой поддерживающей терапии уступает таковой при ежедневном приеме препаратов, частота обострений язвенной болезни на ее фоне составляет 30-35%. Однако этот способ поддерживающей терапии охотнее принимается больными.

Блокаторы протонного насоса применяются также с целью профилактики и лечения гастродуоденальных эрозий и язв, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-гастропатии). Согласно результатам международных многоцентровых исследований, эффективность применения блокаторов протонного насоса в указанных случаях (особенно при невозможности отмены НПВП) превышает таковую при использовании антагонистов Н2-рецепторов и синтетических простагландинов (мизопростола). Их прием в обычных дозах в течение 8 недель позволяет достичь заживления эрозивно-язвенных поражений желудка у 83-97% больных, получающих НПВП, а эрозивно-язвенных поражений двенадцатиперстной кишки - у 93% пациентов. При лечении НПВП-гастропатии блокаторы протонного насоса применяются в стандартных дозах, а при осложненном течении заболевания (например, при язвенном кровотечении) - в удвоенных. Профилактически блокаторы протонного насоса назначаются больным, имеющим повышенный риск развития НПВП-гастропатии (лицам пожилого возраста, при наличии в анамнезе язвенной болезни, при злоупотреблении алкоголем и др.).

Блокаторы протонного насоса - обязательный компонент различных схем эрадикационной антигеликобактерной терапии. Их важное место в указанных схемах обусловливается тем, что, во-первых, эти препараты повышают рН в желудке, что само по себе создает неблагоприятные условия для жизнедеятельности микроорганизмов; во-вторых, они уменьшают объем желудочного содержимого, в результате чего повышается концентрация в желудочном соке антибактериальных препаратов; в-третьих, в условиях повышенного рН желудочного содержимого активность антибактериальных препаратов существенно возрастает. Блокаторы протонного насоса назначаются в эрадикационных схемах в двойных дозах в течение 7-14 дней.

Прежде с целью эрадикационной антигеликобактерной терапии использовали лишь препараты группы омепразола, лансопразола и пантопразола. Последние работы показали, что и при применении рабепразола (Париета) в удвоенных дозах в стандартных 7-дневных схемах частота эрадикации Helicobacter pylori достигает 95-100%. При этом сравнительные исследования антигеликобактерной активности рабепразола и омепразола, проведенные в условиях in vitro, позволили придти к заключению, что рабепразол начинает оказывать ингибирующее действие в более низкой концентрации, чем омепразол, что свидетельствует о его более высокой антигеликобактерной активности [5].

В Германии было проведено пилотное исследование, в котором изучалась эффективность 4-дневной схемы эрадикационной терапии, включавшей рабепразол (в дозе 20 мг 2 раза в день), амоксициллин (в дозе 1,0 г 2 раза в день) и кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в день). Полученные результаты показали, что частота эрадикации НР при использовании такой укороченной схемы составляет 90%. Это делает применение данной схемы весьма привлекательным, однако требует подтверждения другими исследованиями с включением большего числа пациентов [4].

Блокаторы протонного насоса применяются при лечении гастродуоденальных язв у больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Однако, учитывая очень высокий и трудноконтролируемый - в условиях выраженной гипергастринемии - уровень секреции соляной кислоты у таких пациентов, они назначаются в указанных случаях в дозах, в 3-4 раза превышающих средние терапевтические.

Блокаторы протонного насоса эффективны и в лечении часто встречающегося в клинической практике синдрома неязвенной (функциональной) диспепсии. Применение данных препаратов у больных с язвенноподобным вариантом синдрома неязвенной диспепсии позволяет значительно уменьшить у них выраженность диспепсических растройств.

Побочные эффекты

Побочные эффекты блокаторов протонного насоса и их клиническое значение продолжают оставаться в литературе предметом оживленных дискуссий. Поэтому целесообразно рассмотреть отдельно побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и нежелательные реакции, возникающие при длительном приеме данных препаратов.

Профиль безопасности блокаторов протонного насоса при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Описан случай, когда больная, страдавшая депрессией, приняла одномоментно 560 мг омепразола (по существу, месячную дозу). Проведенное затем тщательное обследование больной не выявило каких-либо субъективных симптомов и изменений лабораторных показателей. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), и со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея у 2% больных или запоры у 1% пациентов). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха.

При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме блокаторов протонного насоса группы омепразола, лансопразола и пантопразола у больных возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, а у ряда пациентов отмечается обратимое повышение плотности эндокринных клеток (ECL-клеток) слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин. Риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает уровень 500 пг/мл. Нужно отметить, что эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз блокаторов протонного насоса (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). На практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз блокаторов протонного насоса имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. Распространенное среди врачей мнение о повышении риска развития злокачественных опухолей на фоне длительного применения омепразола не имеет научных доказательств.

Что же касается рабепразола (Париета), то, как показали проведенные исследования, у больных, получавших препарат в течение года в дозе 10 и 20 мг в сутки, отмечалось лишь минимальное повышение уровня сывороточного гастрина и не было обнаружено каких-либо различий в содержании ECL-клеток в слизистой оболочке желудка перед началом лечения и в конце исследования [3]. Это дало авторам основание сделать вывод об отсутствии риска развития гиперплазии ECL-клеток на фоне длительного применения рабепразола в средних терапевтических дозах.

Заключение

Таким образом, как показывает накопленный в настоящее время клинический опыт, блокаторы протонного насоса являются в настоящее время наиболее мощными антисекреторными средствами и служат препаратами выбора в лечении таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь (как базисные антисекреторные средства и обязательный компонент различных схем эрадикационной терапии), НПВП-гастропатия, синдром Золлингера-Эллисона, язвенноподобный вариант неязвенной диспепсии. Эти препараты имеют хороший профиль безопасности однако при их длительном приеме в высоких дозах следует считаться с возможностью развития гипергастринемии и повышения плотности ECL-клеток в слизистой оболочке желудка. С учетом более высокой антисекреторной активности и меньшей выраженности побочных эффектов наибольший интерес в этой группе вызывает в настоящеее время рабепразол.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Эффективность нового ингибитора протонной помпы париета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000, №5. - С.47-49.
2. Шептулин А.А. Париет - новый блокатор протонного насоса // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000, №3. - С.12-16.
3. Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cell histology in the gastric corpus and antrum in 243 patients taking rabeprazole 10 mg or 20 mg or omeprazole 20 mg for one year // World Congress of Gastroenterology, 1998. Vienna. Abstract 111.
4. Lueth S. Four day triple therapy with rabeprazole, amoxycilllin and clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease - A pilot study // 8. United European Gastroenterology Week, Brussels, 2000. - Abstract P394.
5. Mentis A., Rokkas T. MICs of Rabeprazole, a recently developed proton pump inhibitor, and omeprazole, against Helicobacter pylori // Ibid. - Abstract P409. 6. Pantoflickova D., Darta G., Jornod P., Blum A.L. Antisecretory actovity of PPIs // Ibid. - Abstract P54.
7. Robinson M., Maton P.N., Rodriguez S. et al. Effects of oral rabeprazole on oesophageal and gastric pH in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol.11. - P.973-980.