Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза

Подымова С.Д.

По современным представлениям под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный. Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами. К синдрому внутрипеченочного холестаза ведет нарушение жизненноважной функции образования желчи под действием лекарств, инфекционных агентов, а также вследствие аутоиммунных, метаболических, или генетических факторов [1].

В зависимости от уровня повреждения внутрипеченочный холестаз может быть классифицирован на внутридольковый (печеночно-канальцевый) и междольковый (протоковый). Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени и желчными канальцами из-за повреждений клеточных органелл. Междольковый холестаз связан с деструкцией и сокращением числа малых междольковых протоков - дуктул, дукт.

Желчеобразование - осмотически активный процесс, в результате которого происходит транспорт желчных солей и других компонентов желчи в желчные канальцы по градиенту концентрации. Формирование желчи включает три этапа [2]:

• захват из крови и перенос в гепатоциты желчных кислот, билирубина, холестерина и других компонентов;
• метаболизм, синтез новых компонентов желчи и транспорт в цитоплазме гепатоцитов;
• секреция в желчные канальцы.

Поступление растворенных веществ из крови в желчь осуществляется транспортными системами, расположенными на билиарной, синусоидальной и канальцевой поверхностях гепатоцита. Базолатеральная поверхность плазматической мембраны содержит Na+/K+-АТФазу, поддерживающую градиент ионов вне и внутри клетки. Кроме того, Na+/K+-АТФаза совместно с K+-каналом участвует в создании трансмембранного потенциала, приблизительно равного 35 мВ. Этот электрохимический потенциал используется клеткой для поддержания ионного состава и pH, а также Na-зависимого захвата желчных кислот [3]. В осуществлении двух первых этапов желчеобразования принимают участие белки-переносчики, в том числе натрийзависимый белок, участвующий в захвате желчных кислот, билирубина; белок, транспортирующий Na+ и желчные кислоты, который обеспечивает поступление в гепатоцит конъюгированных с таурином желчных кислот, а также Na-HCO3-ионообменники, поддерживающие нормальный уровень pH в гепатоцитах. В процессе метаболизма и транспорта желчи внутри гепатоцитов принимает участие эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Большое значение имеет трансцитозольный везикулярный транспорт желчных кислот, билирубина, липидсодержащих веществ (см. рис.).

Активный транспорт растворенных веществ через каналикулярную мембрану осуществляется за счет действия АТФ-зависимых насосов, в состав которых входят различные протеины. Врожденное отсутствие некоторых транспортных белков объясняет снижение функции канальцев с развитием прогрессирующего системного внутрипеченочного холестаза [4].

В патогенезе внутрипеченочного холестаза важную роль играет нарушение функций базолатеральной, синусоидальной и каналикулярной мембран. Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов. Мембранная текучесть определяется соотношением фосфолипидов к холестерину. Сниженная мембранная текучесть обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что имеет место при лекарственном холестазе (эстрогены, анаболические стероиды).

Большинство холестатических заболеваний печени связано с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек, увеличением количества промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной области гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов происходит под воздействием вирусов цитокинов. Эти изменения цитоскелета приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному току желчи в синусоиды [5].

Другой механизм - нарушенный внутриклеточный транспорт везикул, зависящий от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на канальцевой мембране, способствуя таким образом холестазу.

Избыточная концентрация желчи вызывает печеночные и системные повреждения, при этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию как токсичных, так и нормальных желчных кислот, которые вызывают повреждение мембран гепатоцитов, митохондрий, блокаду синтеза АТФ, накопление цитозольного кальция, способствуют накоплению свободных радикалов. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.

Лечение

Лечение внутрипеченочного холестаза состоит в воздействии на причинный фактор, а также основные патогенетические механизмы для восстановления нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны до кишечника и купирования симптомов заболевания.

Этиологическое лечение дает положительные результаты при подпеченочной желтухе - применяются различные виды операций для декомпресии желчной системы. При внутрипеченочном холестазе (алкогольном, лекарственном, вирусном, метаболическом) этиологическая терапия далеко не всегда эффективна.

Наиболее перспективными препаратами, воздействующими на определенные звенья патогенеза, являются Гептрал и урсодезоксихолевая кислота. Гептрал (S-аденозил-L-метионин) - природное вещество, входящее в состав тканей организма, синтезируемое в печени.

S-аденозил -L-метионин (адеметионин) участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. При внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран вследствие избыточного отложения холестерина приводит к нарушению функционирования белковых транспортных систем, локализованных в них. Адеметионин, участвуя в реакциях трансметилирования, одной из которых является синтез фосфатидилхолинов, повышает подвижность мембран и увеличивает их поляризацию, что в свою очередь ведет к улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов. В частности, улучшается функция Na+/K+-АТФазного насоса.

Второй тип метаболических реакций, в которых принимает непосредственное участие адеметионин - реакции транссульфурирования, в том числе синтез глутатиона, одного из наиболее важных детоксицирующих агентов. Снижение его уровня в печени, возникающее при ее хронических заболеваниях, приводит к ослаблению защищенности гепатоцитов от свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. Другой метаболит адеметионина - таурин - также играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Таурин вовлечен в процесс конъюгации желчных кислот. Поскольку конъюгирование желчных кислот с таурином способствует увеличению растворимости соединения, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированные желчные кислоты способны защитить мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных желчных кислот, которые в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе.

Реакции аминопропилирования являются третьим адеметионин-зависимым биохимическим путем. В этих реакциях аминопропильная группа переносится к полиаминам типа путресцина, спермина и спермидина, которые играют важную роль в структурах рибосом. Показано, что путресин стимулирует регенерацию печени после частичной гепатэктомии. Синтез полиаминов имеет также отношение к процессам пролиферации гепатоцитов [6].

Результаты многообразных воздействий Гептрала на метаболизм явились обоснованием для его использования в гепатологии: профилактика и лечение внутрипеченочного холестаза, защита печени от гепатотоксических веществ и алкоголя, наркотиков, медикаментов, инфекционных агентов.

В имеющихся публикациях подтверждена эффективность Гептрала в уменьшении клинических и биохимических показателей холестаза у больных острыми и хроническими заболеваниями печени.

Manzillo G. еt аl. [7] при анализе результатов лечения 420 больных с острыми и хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза в 12 итальянских центрах в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании пришли к следующим выводам. Применение адеметионина в дозе 800 мг внутривенно в течение 2 нед. и далее 1600 мг перорально 8 нед. вызвало ответ на терапию у 60% больных, получавших препарат, и у 34% больных, принимавших плацебо. Cнижение кожного зуда выявлено у 77,6%, получавших Гептрал по сравнению с 27,8% в группе плацебо. Важно подчеркнуть, что в исследование не включались больные, злоупотребляющие алкоголем, получающие противовирусную или гормональную терапию, а также другие препараты для лечения заболеваний печени.

В контролируемом открытом испытании, проведенном у 640 пациентов с внутрипеченочным холестазом, как осложнением хронических заболеваний печени (цирроз - 309 больных, хронический вирусный гепатит - 190, первичный билиарный цирроз - 16, первичный склерозирующий холангит - 14), аденозилметионин назначался по одной из двух схем: по 500 мг ежедневно внутримышечно или 800 мг/день внутривенно в течение 15 дней [8].

После 7 дней лечения ответная реакция со стороны уровня билирубина и активности щелочной фосфатазы (ЩФ) была обнаружена у 39% пациентов, получавших препарат внутримышечно, и у 43% больных, которым препарат применялся внутривенно; в конце лечения ответная реакция выявлена соответственно у 61% и 62% больных. Зуд уменьшился или исчез у 74% пациентов с внутримышечным введением препарата и у 69% больных с внутривенным введением; снижение или исчезновение усталости отмечено соответственно у 72% и 69% больных. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности краткосрочного лечения аденозилметионином больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени, причем обе схемы введения препарата давали хорошую ответную реакцию.

Применение Гептрала целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии интерфероном-a-2а. Снятие холестаза у этих пациентов позволяет провести полноценный курс интерферонотерапии [9].

А.Р. Рейзиз и соавт. [10] описали антихолестатическое действие Гептрала у подростков-наркоманов, больных гепатитами В и С. Обычно эти формы гепатитов, связанные с парентеральным путем заражения, протекают тяжело, с упорным холестазом и выраженным синдромом цитолиза. Терапия Гептралом приводила к быстрому снятию астенического синдрома, разрешению холестаза и снижению активности ферментов.

Наш опыт применения Гептрала у больных хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза основывается на результатах лечения 32 пациентов [11]. Среди них цирроз печени был диагностирован у 23 больных, хронический вирусный гепатит - у 9. Этиологические факторы цирроза: вирусный С - у 3 больных, алкогольный - у 2, смешанный - у 2, первичный билиарный (ПБЦ) - у 16. У большинства больных диагноз подтверждался результатами пункционной биопсии печени. Ранее по поводу внутрипеченочного холестаза все 16 больных ПБЦ получали лечение различными препаратами - фенобарбиталом, преднизолоном, вазозаном. К началу лечения Гептралом какой-либо положительный эффект предшествующей терапии отсутствовал. Критериями для включения в исследование служило повышение билирубина и активности щелочной фосфатазы в 2 и более раз по сравнению с нормой. Курс лечения состоял из 16 внутривенных вливаний Гептрала в дозе 800 мг в сутки и 16 дней перорального приема препарата по 1600 мг в сутки.

При анализе результатов отмечен отчетливый положительный эффект Гептрала на выраженность астенического синдрома, который к концу лечения полностью исчез у 54% больных и уменьшился у остальных. Кожный зуд полностью исчез у 22% больных, имевших его к началу терапии, и уменьшился у 31%. Важно подчеркнуть, что через 2-3 нед. после окончания терапии отмечено уменьшение кожного зуда еще у 15% больных. Желтуха полностью исчезла у 15% пациентов, имевших ее к началу лечения, уменьшилась у 85% больных.

Влияние на биохимические показатели выразилось в снижении билирубина, активности ЩФ и g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП) на фоне лечения. После завершения курса терапии уровень общего билирубина снизился в 1,3 раза, прямого - в 1,5 раза. Наибольшее снижение пришлось на фазу внутривенного введения препарата. К окончанию курса терапии отмечено также снижение основных показателей холестаза - g-ГТП и ЩФ, их значения снизились соответственно в 1,5 и 1,4 раза. Наибольшее снижение активности ферментов отмечалось во вторую фазу перорального приема Гептрала. У 12,5% больных значения ферментов холестаза нормализовались, во всех случаях это были больные с хроническим вирусным гепатитом. У 9% исследованных - больных с ПБЦ IV стадии на фоне лечения наблюдалось нарастание активности ЩФ в среднем в 1,3 раза. При отдаленном наблюдении за этими больными через месяц после завершения лечения значения g-ГТП и ЩФ вернулись к исходным или оказались ниже таковых.

В ходе исследования отмечено положительное влияние Гептрала на уровень холестерина крови у больных, которые имели исходное его повышение. Уровень холестерина снизился в 1,4 раза по сравнению с исходным, у 3 больных количество холестерина снизилось до нормальных цифр. Отмечено отчетливое снижение активности трансаминаз под влиянием Гептрала. К концу полного курса терапии активность АлАТ и АсАТ снизилась соответственно в 2,2 и 1,8 раза. Наибольшее снижение активности трансаминаз выявлено у больных хроническим вирусным гепатитом - более чем в 2,5-3 раза (в этих наблюдениях исходные значения превышали норму в 8-10 раз). К концу лечения у 21% больных активность трансаминаз снизилась до нормальных цифр.

При статистической обработке биохимических показателей в общей группе больных с внутрипеченочным холестазом до и после лечения Гептралом статистически значимой разницы не получено. Однако при раздельном рассмотрении больных с внутрипеченочным холестазом на фоне хронических заболеваний печени и пациентов с ПБЦ оказалось, что снижение активности g-ГТП и ферментов цитолиза в группе хронического гепатита и цирроза носит статистически значимый характер. У больных с ПБЦ имелась отчетливая тенденция к улучшению показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза. Однако выявленная разница не носила статистически достоверный характер, что можно обьяснить далеко зашедшим процессом: у наблюдавшихся больных была III-IV стадия ПБЦ.

Изучение отдаленных результатов было проведено у 25% исследуемых (все больные с ПБЦ) в течение 2-3 месяцев после окончания курса терапии. У всех больных отмечено сохранение положительного результата клинических и биохимических показателей. Уровень билирубина (общего и прямого), ЩФ и g-ГТП оставались в тех же пределах, что и в конце курса лечения. У 50% больных наблюдалось дальнейшее снижение выраженности кожного зуда. У остальных кожный зуд оставался в тех же пределах, что и в конце лечения. Отмечено также сохранение положительного результата лечения при исследовании уровня АлАТ и АсАТ.

Повторные курсы лечения в сроки от 6 месяцев до 3 лет после первого курса терапии проводились 5 больным (4 больных с ПБЦ и 1 - с хроническим гепатитом) - в течение 16 дней по 800 мг Гептрала внутривенно. Полученные данные позволяют считать целесообразным проведение повторных курсов у больных с ПБЦ. При проведении повторных курсов лечения у этих больных выявлены снижение уровня билирубина, ЩФ и g-ГТП. Привыкание к препарату не отмечено. Сказанное следует отнести и к больной с хроническим гепатитом В+С и синдромом внутрипеченочного холестаза, рецидивировавшим на фоне лечения интерфероном, которой было проведено 4 курса гептрала. При проведении каждого из них получен положительный результат - снижение ферментов холестаза и цитолиза.

Заслуживает внимания публикация T. Di. Perri et al. [12] о результатах открытого мультицентрового исследования о влиянии адеметионина на биохимические и клинические показатели, а также качество жизни у 371 больного хроническим гепатитом и компенсированным циррозом печени после 2 нед. внутримышечного введения и 6 нед. назначения препарата внутрь. Результаты показали, что адеметионин эффективен в улучшении клинических, биохимических показателей, а также параметров качества жизни у больных с хроническими заболеваниями печени. Уже один курс терапии адеметионином приводил к статистически достоверному изменению показателя качества жизни, даже если ни один из больных не достигал статуса полного благополучия. Повторный курс завершили 99% исследуемых и 54 пациента закончили 3 курс обследования. Повторные курсы поддерживали или превосходили результаты первого курса, а значит - увеличивали число пациентов, качество жизни которых улучшилось.

Заключение

Основным направлением в лечении внутрипеченочного холестаза следует признать воздействие на причинные факторы, что приводит к восстановлению нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и снятию клинических симптомов заболевания. Гептрал является препаратом, воздействующим на такие важные звенья патогенеза холестаза, как сниженная проницаемость мембран гепатоцита, ингибирование Na+/K+-АТФазы и других мембранных переносчиков, а также разрушение цитоскелета гепатоцитов и нарушение везикулярного транспорта. Препарат увеличивает синтез и содержание тиолов, способствуя защите клеток от желчных кислот и свободных радикалов.

Имеющиеся публикации о клинических испытаниях гептрала и собственный опыт свидетельствуют об эффективности препарата при хронических заболеваниях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза.

У большинства больных происходит снижение степени выраженности кожного зуда и биохимических критериев внутрипеченочного холестаза - уровня прямого билирубина, g-ГТП, ЩФ, что связано с антихолестатическим эффектом гептрала.

Отмечено положительное влияние препарата на астенический синдром, в собственных и опубликованных другими авторами клинических испытаниях проявления этого синдрома минимизировались или исчезали полностью.

При наблюдении за больными в течение 3 мес. после окончания терапии гептралом отмечен положительный отдаленный результат: выраженность кожного зуда, показатели билирубина, g-ГТП, ЩФ, АлАТ и АсАТ оставались в тех же пределах, что и к концу курса терапии. Имеются данные, что гептрал эффективен в улучшении параметров качества жизни у больных хроническими заболеваниями печени.

Препарат хорошо переносится больными, побочных эффектов нами не зафиксировано, что явилось основанием для проведения повторных курсов, при которых сохраняется положительный результат. Привыкание к препарату не отмечено.

Литература
1. Подымова С. Д. Болезни печени. 3-е издание. Руководство для врачей. М. Медицина.1998. 703с.
2. Sherlock S., Dooley J. Diseasis of liver and billary system, 10th Blackwell Sci. Publication.-Oxford,1997.-p.217-238
3. Hagenbuch B., Meier P.J., Semin. Liver Dis.,1996. Vol.16, p.129-136
4. Trauner M., Meier P.J., Boyer J.L. Mechanisms of disease. 1998. vol.339. N17, p.1217-27
5. Anderson JM. Gastroenterology. 1996. vol.110, p.1662-5
6. Nagoshi S., Fujiwara K. Hepatology. 1994. vol.20, p.725-730
7. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C., Frezza M. et. al. Drug. Investigation. 1992, vol.4 (suppl.4), p.90-100
8. Fiorelli G. Current Therapeutic Research. 1999. vol.60, N6
1. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Тер.архив. 1998,N10, с82-86
10. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и др. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. N3, с.52-55
11. Подымова С. Д., Надинская М.Ю. Клин. Мед. 1998, N10, с.45-48
12. Perri T.Di., Sacco T. Festi D. Gastroenterology International.1999. vol. 12, N2, p.62-68