Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина в гастроэнтерологии

Охлобыстин А.В.

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина до сих пор являются одними из наиболее распространенных лекарственных препаратов, которые используются при лечении язвенной болезни. Это связано прежде всего с их выраженными антисекреторными свойствами, но кроме того, Н2-блокаторы подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой желудка, увеличивают секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Обнаружено также положительное влияние Н2-блокаторов на нормализацию ультраструктурных показателей желудочного эпителия [1].

Первые препараты данного класса были синтезированы в 1972 г., однако они имели большое количество побочных эффектов, в частности, токсическое влияние на костный мозг [8]. В то же время циметидин - первый препарат, вошедший в широкую клиническую практику, также обладает серьезными побочными действиями. Так, введение этого препарата стимулирует секрецию пролактина, что может вызывать появление гинекомастии; наблюдается снижение уровня инсулина в плазме крови, что вызывает появление сниженной толерантности к глюкозе на фоне приема циметидина [8]. Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов [3], он может вызвать повышение тестостерона в крови, оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз), блокирование системы цитохрома Р-450, повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие [7].

Изменение внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после однократного приема 200 мг циметидина внутрь исследовал В. Матов [4]. Начало ответа рН наблюдалось в среднем через 45 минут после приема таблетки циметидина, эффект достигал максимума через 135 минут и продолжался в течение 3,5 часов. Во время действия препарата в теле желудка рН поддерживался на уровне выше 3,0 ед (т.е. на слабокислом уровне, необходимом для заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки), в антральном отделе - выше 5,0 ед в течение 2 ч 45 мин. Эффективность циметидина в значительной степени зависит от исходного уровня кислотности: активность препарата была значительно более высокой у больных с нормацидностью (8 человек) и компенсированной гиперацидностью (11 человек) по сравнению с пациентами, у которых наблюдалась декомпенсированная гиперацидность (11 человек). При декомпенсированной гиперацидности внутрижелудочный рН превышал 3,0 ед в теле желудка лишь в течение 0,5 ч, а 5,0 ед в антральном отделе - в течение 1 ч. У остальных пациентов удавалось поддерживать рН в желудке на этих уровнях в течение 3,5 часов. В другом исследовании прием 1 таблетки (200 мг) циметидина вызывал повышение внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки уже через 30 минут с достижением максимального значения 8,26±0,77 ед через 90 минут. Уровень рН сохранялся на щелочных значениях в течение 2,5 часов [9].

На фоне приема циметидина в дозе 800-1000 мг в сутки рубцевание язв двенадцатиперстной кишки через 4 недели наблюдалось у 78% больных [2]. Применение циметидина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вызывает рубцевание язв через 3 недели у 58,8% пациентов, средние сроки рубцевания составляют при этом 27,3±3,4 дня [8].

Низатидин при однократном приеме в дозе 300 мг на ночь вызывал достоверное повышение среднего рН тела желудка у больных с дуоденальными язвами как за ночной период, так и за полные сутки по сравнению с записью до лечения [23].

На выраженность эффекта Н2-блокаторов оказывают влияние время их приема и зависимость от приема пищи. При относительно раннем приеме низатидина и раннем ужине (18.00) достигался достоверно более высокий уровень рН за 21 час (2,50 ед) по сравнению с ранним приемом препарата и поздним ужином (21.00) [14].

Прием ранитидина по 150 мг 2 раза в сутки способствует восстановлению спонтанного ночного защелачивания желудка у больных язвенной болезнью [12]. Прием Н2-блокаторов в дозах, превышающих средние (напр., по 300 мг ранитидина 2 раза в сутки), позволяет добиться антисекреторного эффекта, сопоставимого с таковым омепразола [15], что подтверждает положение о взаимосвязи между выраженностью антисекреторного и противоязвенного эффектов. Было показано, что у курящих больных Н2-блокаторы менее эффективно подавляют секрецию соляной кислоты [31].

Средние сроки исчезновения болей в животе при приеме 300 мг ранитидина в сутки составляют 2,6±0,5 дня. Прием 300 мг ранитидина в сутки, по данным разных авторов, обеспечивает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки у 46-60% больных через 2 недели лечения и у 74-89% - через 4 недели [18,19].

Фамотидин (Квамател) относится к 3-му поколению блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Этот препарат может использоваться у больных с почечной недостаточностью (в более низких дозах - в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина). Известно, что фамотидин превосходит по своей активности ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза фамотидина, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше - в 2 раза по сравнению с циметидином [10]. После внутривенного ведения 20 мг фамотидина период полужизни препарата составляет 3,8 ч [17]. Широкое применение, которое находит фамотидин в современной клинической практике, связано с тем, что этот препарат имеет очень небольшое количество побочных эффектов. Фамотидин на оказывает гепатотоксического действия, не блокирует систему цитохрома Р-450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервно-психических нарушений. При ежедневном приеме 40 мг фамотидина в течение 4-х недель не происходит изменения уровней пролактина, тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. После перорального приема 40 мг фамотидина или внутривенного введения 20 мг препарата не происходит изменения уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений и картины ЭКГ. Прием фамотидина в дозе 40 мг дважды в сутки не нарушает процесс эвакуации из желудка и не влияет на функцию поджелудочной железы. Как свидетельствует H.-G. Dammann [13], на основании данных о применении фамотидина в дозе 40 мг/сут у 10814 больных в Германии, вздутие живота возникает лишь в 1,17 % случаев, запоры - в 0,20 %, поносы - в 0,31 %, кожные реакции - в 1,12 %.

У здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соответственно на 94 и 97% (J.L. Smith и соавт. [209] и R.W. McCallum и соавт. [1,6,7]). Продукция соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижалась соответственно на 41-90%. Фамотидин в разовой дозе 10 и 20 мг оказывал достоверно более выраженное ингибирующее действие на выработку соляной кислоты в желудке по сравнению с циметидином в дозе 300 мг (р<0,05). По свидетельству R. Ryan [22], пероральный прием 20 и 40 мг фамотидина обеспечивает эффективный контроль секреции соляной кислоты в течение 9,5 часов. Прием 20 мг фамотидина в 20 ч на ночную секрецию соляной кислоты у 10 здоровых лиц вызвал снижение продукции соляной кислоты по сравнению с приемом плацебо на 93,8 % (p<0,01), которое сохранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт. 1987). После перорального приема 1 таблетки фамотидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН более 3,5 ед в теле желудка у здоровых добровольцев наступает через 56,5 мин, после этого происходит стабилизация рН на протяжении 11 часов [20].

Исследования, которые выполнялись с использованием внутривенных инъекций фамотидина, также показали высокую эффективность этого препарата. Тем не менее в исследовании L.S. Welage (1988) наблюдалась достоверно более высокая эффективность фамотидина в дозе 20 мг дважды в день по сравнению с циметидином в дозе 300 мг 4 раза в день при внутривенном введении у 42-х больных отделения интенсивной терапии (p<0,001). В работе A. Al-Quorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.

При внутривенном введении 20 мг фамотидина здоровым испытуемым начало действия препарата наблюдалось в среднем через 36,3±11,9 мин, если инъекция проводилась в 14.00, и через 53,6±22,3 мин при введении в 20.00. Продолжительность действия препарата составляла 6,0±1,1 ч и 11,4±1,6 ч соответственно [16]. Данные, которые были получены в ходе исследования с помощью двойного слепого метода при внутривенном капельном введении фамотидина в дозе 3,2 или 4 мг/час, показывают высокую эффективность данного препарата как в периоды между приемами пищи, так и на высоте пищеварения [21].

Фамотидин обладает клинической эффективностью. Так, у больных язвенной болезнью при приеме препарата в дозе 40 мг/сут боли в животе исчезают в среднем через 2,4±0,8 дня. При использовании Кваматела у группы больных язвенной болезнью (11 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, 3 больных язвенной болезнью желудка) в дозе 40 мг однократно на ночь уменьшение болей в животе наблюдалось в среднем через 3,9 дня, исчезновение - через 6,8 дня. У двух пациентов боли полностью не купировались в течение 14 дней терапии. В сроки до 2-х недель язвы зарубцевались у 13 больных (93%). Применение фамотидина в дозе 40 мг/сут в качестве монотерапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вызывает исчезновение болей в животе в среднем через 7,8±4,6 дней, пальпаторной болезненности - через 9,6±5,3 дня, рубцевание язв - через 20,5±2,2 дня (сроки достоверно более короткие по сравнению с контрольной группой, получавшей терапию холинолитиками, антацидами, репарантами) [6]. Прием фамотидина в дозе 40 мг/сут позволяет достичь рубцевания язв двенадцатиперстной кишки в течение 4 нед. у 79-95% больных, в течение 6 нед. - у 95-97%. По другим данным фамотидин в дозе 40 мг/сут вызывал рубцевание язв двенадцатиперстной кишки у 86,3% больных через 4 недели приема [5]. По данным А.А. Шептулина, прием Н2-блокаторов в средних дозах (ранитидин 300 мг/сут или фамотидин 40 мг/сут) вызывает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки за 4 недели у 75-93% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, при этом различий в терапевтической эффективности двух препаратов не наблюдается.

Поддерживающая терапия с использованием однократного приема Н2-блокаторов на ночь с успехом может использоваться для профилактики рецидивов язвенной болезни или для купирования симптомов гиперацидности. В течение 1 года симптомы обострения развиваются у 20% больных по сравнению с 60-70% больных, которые не получали лечения. Поддерживающий прием Н2-блокаторов достоверно снижает частоту развития осложнений язвенной болезни, в частности, достоверно снижает риск развития повторных кровотечений. В то же время следует учитывать, что при отмене приема язвенная болезнь рецидивирует с той же частотой, как и у больных, не получавших лечения. В связи с этим в настоящее время больным проводят эрадикацию инфекции H.pylori (в том числе и с использованием Н2-блокаторов), которая дает стойкий противорецидивный эффект. Интересно, что по данным некоторых исследователей применение фамотидина в схемах эрадикационной терапии столь же эффективно, как и использование омепразола [25].

Эффективность Н2-блокаторов неодинакова у различных групп пациентов, в частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение. Прием низатидина по 300 мг/сут у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (21 человек) и желудка (4) привел к исчезновению болей в животе в среднем через 5,8±0,4 дня (от 2 до 12), при этом у некурящих больных наблюдалось более быстрое исчезновение болей - 3,2±0,2 (от 1 до 4 дней), чем у курящих - 7,6±0,6 (от 5 до 12 дней). Таким образом, курение оказывает влияние не только на возникновение язвенной болезни, но и ухудшает эффективность терапии. Как свидетельствуют данные The RUDER study group [11], факторами, определяющими более высокую частоту рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на фоне поддерживающего приема Н2-блокаторов (ранитидин в дозе 150 мг в сутки), являются наличие эрозий вне зоны локализации зарубцевавшейся язвы, курение в настоящем или прошлом и некоторые другие.

К сожалению, существует группа пациентов, резистентных к Н2-блокаторам гистамина (так же как и существуют больные, например, резистентные к ингибиторам протонной помпы). Резистентность к Н2-блокаторам наблюдается по клиническим данным у 15-25% всех больных язвенной болезнью. По данным лекарственной пробы с циметидином при внутрижелудочной рН-метрии это наблюдалось у 11,5% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастродуоденитом.

При лечении язвенной болезни у большинства пациентов бывает достаточно приема Н2-блокаторов 1 или 2 раза в сутки. При этом состояния, которые сопровождаются более выраженной гиперацидностью, такие как синдром Золлингера-Эллисона, требуют более частого назначения - каждые 4 часа.

Частый прием блокаторов Н2-рецепторов гистамина у больных рефлюкс-эзофагитом приближает их эффективность к действию омепразола. Н2-блокаторы позволяют достоверно уменьшить изжогу, хотя эндоскопические признаки эзофагита стихают лишь у 60% больных через 12 недель терапии. Использование Н2-блокаторов при рефлюкс-эзофагите по эффективности находится на одном уровне с монотерапией цизапридом и может быть рекомендовано у больных эзофагитом легкой степени тяжести. Кроме того, добавление Н2-блокаторов в вечернее время к терапии ингибиторами протонной помпы позволяет лучше контролировать ночные симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [24].

Н2-блокаторы находят применение при лечении больных хроническим панкреатитом, поскольку угнетение желудочной секреции уменьшает освобождение секретина слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и в результате снижается объем секрета поджелудочной железы, уменьшается внутрипротоковая гипертензия. С этой целью используют двукратный прием Н2-блокаторов в дозах, применяемых для лечения язвенной болезни (например, по 20 мг фамотидина в утренние часы + 40 мг в вечернее время).

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов широко применяются в ревматологии для профилактики образования "лекарственных" язв двенадцатиперстной кишки и желудка (в более высоких дозах) у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. При этом они более эффективны, чем антациды, сукральфат и простагландины (мизопростол).

Таким образом, несмотря на появление новых, более мощных антисекреторных препаратов, таких как ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы остаются широко распространенной группой средств, которые находят применение во многих областях гастроэнтерологии, прежде всего благодаря очень привлекательному соотношению цена/эффективность.

Литература
1. Дамианов Б., Матов В., Жейнова Д. Ултраструктурни механизми на на антиацидния эфект на биомет при болни с дуоденална язва // Вутр.Болес.- 1985.- т.24.- №1.- с. 22-30.
2. Дегтярева И.И., Семеунович С., Харченко Н.В. и др. Возможности применения современного антисекреторного препарата омепразола // Клин. мед. - 1994.- т. 72.- №6.- С.38-40.
3. Дедов И.И., Шилин Д.Е., Арефьева О.А. Эндокринные эффекты циметидина // Клин. мед.- 1993.- т. 71.- №2.- С. 11-16.
4. Матов В. Эфект на еднократна доза симетидин "Фармахим" вурху рН на стомаха // Вутр. Болес.- 1987.- т.26.- №3.- с. 50-56.
5. Мягкова Л.П., Голочевская В.С., Лапина Т.Л. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов 2-3-го поколений в лечении язвенной болезни // Клин. фармакология и терапия.- 1993.- №2.- с. 33-35.
6. Огурцов П.П., Жарков О.Б., Моисеев В.С. Сравнение эффективности ульфамида и энпростила в лечении язвенной болезни // Клин. фармакология и терапия.- 1993.- №2.- с. 22-25.
7. Серебрянская М.В., Масенко В.П. Динамика содержания простагландина Е у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при различных видах лечения // Клин. мед.- 1993.- т.71.- №71.- С. 45-47.
8. Смагин В.Г., Минушкин О.Н., Булгаков С.А. и др. Опыт лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов / Тер. архив.- 1986.- том 58.- №2.- С. 25-30.
9. Циммерман Я.С., Сыман Л.Н., Голованова Е.С. Опыт объективной оценки действия циметидина - блокатора Н2-рецепторов гистамина - у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. // Тер. архив.- 1986.- т. 58.- №2.- С. 31-35.
10. Шептулин А.А. Современные антисекреторные препараты в лечении язвенной болезни // Клин. мед.- 1994.- т. 72.- № 1.- стр. 12-15.
11. Armstrong D., Arnold R., Classen M. et al., The RUDER Study group RUDER - a prospective, two-year, multicenter study of risk factors for duodenal ulcer relapse during maintenance therapy with ranitidine // Dig Dis Sci.- 1994.- vol 39.- P.1425-1433.
12. Bianco A., Cagossi M., Piraccini R., Greco A.V. Twenty four hour intragastric pH metry: H2-receptor antagonist restoration of nightly gastric spontaneous alkalinization in duodenal ulcer healing. // Riv. Eur. Sci. Med. Farmacol.- 1992.- vol.14.- ?5.- P. 281-291.
13. Dammann H.-G. et al. Compatibility profile of famotidine. In Famotidine heute (Dammann H.-G. et al., eds). Springer-Verlag, Berlin.- 1989, P. 93-102.
14. Duroux P., Emde C., Bauerfeind P. et al. Early evening nizatidine intake with a meal optimizes the antisecretory effect. // Aliment. Pharmacol. Ther.- 1993.- Feb; ?7(1).- P. 47-54.
15. Fiorucci S., Santucci L., Morelli A. Effect of omeprazole and high doses of ranitidine on gastric acidity and gastroesophageal reflux in patients with moderate-severe esophagitis // Am. J. Gastroenterol.- 1990.- ?85 (11) P. 1458-1462.
16. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Intragastric long-term pH-metry in hemodialysis patients: A study with famotidine. // Clin. Nephrol.- 1991.- Aug; ?36 (2).- P. 97-102.
17. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of famotidine in patients with reflux oesophagitis. // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1993.- ? 44(4).- P. 357-360.
18. Licht H., Lemaire M. Lansoprasole versus ranitidine in duodenal ulcer (DU): a French multicenter study // Gastroenterology.- 1992.- vol.98.- A78.
19. Londong W., Barth H., Damman H.G. et al. Dose-related healing of duodenal ulcer with the proton pump inhibitor lansoprasole // Aliment. Pharmacol. Ther.- 1991.- vol. 5.- P. 245-254.
20. Loser C., Burlage M., Folsch U.R. Einfluss von Ranitidin und Famotidin auf das intragastrale pH-Profil von gesunden Probanden. Randomisierte Cross-over-Prufung mit Ranitidin-Brausetabletten (300 mg) versus Famotidin-Filmtabletten (40 mg). // Arzneimittelforschung.- 1994.- May ?44 (5).- P. 626-629.
21. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. et al. Double blind comparison of the effects of cimetidine, ranitidine, famotidine and placebo on intragastric acidity in 30 normal volunteers // Gut.- 1988,- N29.- P.81-84.
22. Ryan R. Clinical pharmacology of phamotidine: Summary of data from the United States // Ital. J. Gastroenterolgy.- 1984.- ?16.- P. 171-174.
23. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P. et al. Lack of gastric acid rebound after stopping a successful short-term course of nizatidine in duodenal ulcer patients. // Am. J. Gastroenterol.- 1991.- vol.86.- ?3.- P. 281-284.
24. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. Bedtime H2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERD patients on proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2001 Sep;15(9):1351-6
25. Hsu CC, Chen JJ, Hu TH, Lu SN, Changchien CS. Famotidine versus omeprazole, in combination with amoxycillin and tinidazole, for eradication of Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Aug;13(8):921-6