Терапевтическая стратегия при хронических энтеропатиях

Златкина А.Р.

Клинические симптомы различных хронических болезней тонкой кишки имеют много общего, что нередко приводит к ошибочной трактовке их этиологии. Хроническая рецидивирующая диарея в сочетании с синдромом нарушенного всасывания и метаболическими расстройствами разной степени тяжести - наиболее типичные клинические проявления при болезнях тонкой кишки различной этиологии. Основными патофизиологическими факторами хронической диареи являются кишечная гиперсекреция, увеличение осмотического давления в полости кишки, кишечная гиперэкссудация (экссудативная энтеропатия), ускорение транзита кишечного содержимого.

Кишечная гиперсекреция провоцируется бактериальными токсинами, деконъюгированными желчными кислотами, медиаторами воспаления, которые вызывают повреждение защитного пристеночного слизистого барьера тонкой кишки, мембран энтероцитов с образованием медиаторов воспаления и нейропептидов. Токсины и эти стимулы воспринимаются специфическими рецепторами на мембранах энтероцитов и активируют синтез циклического АМФ внутри клетки из АТФ. Это способствует избирательному повышению проницаемости мембран энтероцитов для воды, ионов хлора и натрия в просвет кишки, т.е. секреции, при одновременном торможении абсорбции ионов натрия.

Увеличение осмотического давления в полости кишечника (осмотическая диарея) наблюдается при врожденных ферментопатиях (лактазная недостаточность, целиакия), при приеме препаратов осмотического действия (магнезия, сорбитол, лактулоза), оперированном желудке, синдроме короткой кишки, экзокринной недостаточности поджелудочной железы.

Лактазная недостаточность - наиболее частая форма интерстициальной ферментопатии. Присутствие в просвете кишки нерасщепленного неабсорбируемого молочного сахара вызывает по градиенту осмотического давления поток интерстициальной жидкости из стенок кишки в ее просвет, увеличивая объем кишечного содержимого и ускоренный его пассаж - осмотическую диарею. В толстой кишке происходит бактериальная деградация нерасщепленной глюкозы до воды и органических кислот (молочная, уксусная и др.), которые также стимулируют механорецепторы слизистой оболочки, ускоряя перистальтику. При этом отмечается закисление кишечного содержимого (рН 4,5-4,0). Непереваренные нутриенты в просвете кишки способствуют размножению условно-патогенной микрофлоры, развивается дисбиоз, вызывающий деконъюгацию желчных кислот, увеличение проницаемости защитного слизистого барьера и повреждение эпителия слизистой оболочки кишечника вследствие воздействия бактериальных токсинов. Проникая через поврежденные липопротеиды межклеточных мембран энтероцитов, макромолекулы нерасщепленных белков и сахаров вызывают аллергические реакции и пищевую непереносимость, которые встречаются у 5-30 пациентов этого профиля (А.М. Ногаллер, 1994; В.К. Мазо, 1997). Связь атопического дерматита с аллергической реакцией заслуживает серьезного внимания к определению этиологии нарушенных функций кишечника с учетом пищевого анамнеза.

Кишечная гиперэкссудация - экссудативная энтеропатия может быть первичной (идиопатической) и вторичной, являющейся следствием изменения кишечной проницаемости при других энтеропатиях (болезнь Менетрие, спру-целиакия, болезнь Крона, туберкулез, болезнь Уиппла, радиационный энтерит, лимфома кишечника, карцинома, абдоминальная форма лимфогранулематоза и др.). Патогенетической основой является повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника с увеличенным поступлением в его просвет белков плазмы (альбумина, g-глобулина) через эктазированные лимфатические сосуды кишечника и усиленным их катаболизмом.

Моторная функциональная диарея характерна для синдрома раздраженного кишечника (СРК), тиреотоксикоза, коллагенозов. Наиболее частая форма функциональной диареи СРК протекает с нарушениями функций тонкой и толстой кишки (моторики, секреции, чувствительности), что обусловлено изменением баланса и взаимодействия нейротрансмиттеров и гормонов (серотонин, мотилин, энкефалины, нейротензин, холецистокинин, соматомедин и др.), характерных для мозга и нервных сплетений кишечника - ось: мозг-кишечник-мозг (А.М. Уголев, 1972, 1995; Гроссман, 1982; J. Fioramonti, 1997).

Нередко в сложный патогенез энтеритов вовлекается несколько патофизиологических механизмов - секреторный, экссудативный, моторный, что характерно для терминального илеита (болезнь Крона), этаноловых и ятрогенных (лекарственных) энтеритов после приема антибактериальных препаратов, нестероидных противовоспалительных и слабительных средств, радиационного поражения. Последствия антибактериальной терапии проявляются дисбиозом разной степени тяжести, секреторной диареей. Прием антибиотиков широкого спектра действия (канамицин, линкомицин, неомицин, рифампицин) обусловливает эрадикацию нормальной кишечной микрофлоры и способствует избыточному росту клостридий, вырабатывающих энтеротоксины А и В, которые вызывают отек слизистой оболочки кишки и изъязвление - псевдомембранозный энтероколит с тяжелыми проявлениями: диарея, иногда кровотечение, интоксикация, высокая лихорадка, лейкоцитоз. Применение клиндамицина является основным фактором риска развития данной патологии у ослабленных больных. Вот почему этот препарат должен применяться только для лечения серьезных инфекций.

НПВП (индометацин, бруфен, ацетилсалициловая кислота) подавляют активность циклооксигеназы (ЦОГ-1) и угнетают синтез простагландинов, что влияет на состав пристеночной слизи кишечника, снижает ее протективные свойства, способствуя потере белка, образованию язв, перфораций, кровотечений.

Следует учитывать, что длительный прием слабительных препаратов из группы антрагликозидов (сенна, кора крушины, ревень, алоэ) и дифенольных слабительных (бисакодил, оксифенизатин) повреждают межклеточные соединения и клеточные мембраны, увеличивают проницаемость слизистой оболочки, десквамацию эпителия. При длительном употреблении слабительных средств наблюдается лекарственная диарея с дегидратацией, гипокалиемией, потерей натрия, синдромом мальабсорбции. Среди побочных воздействий описаны необратимые изменения слизистой оболочки кишечника, рак различных его отделов.

Туберкулез кишечника в последние годы не является редким диагнозом при хронической диарее. Наиболее частая локализация - терминальный отдел тонкой кишки. Дифференциальный диагноз проводят между болезнью Крона, опухолью кишки и туберкулезом по данным гистологического исследования биоптата из пораженного отдела. Выявление эпителиоидных гранулем с клетками Пирогова-Лангханса подтверждает диагноз туберкулеза кишки.

Радиационные энтериты проявляются не только дисбиозом. Радиационное облучение индуцирует хромосомное повреждение ДНК энтероцитов, увеличивает апоптоз, отек слизистой оболочки, повышение ее проницаемости, экссудацию белков плазмы в просвет кишечника.

При ишемическом энтерите (атеросклероз верхней брыжеечной артерии, системные васкулиты) нарушение мезентериального кровотока вызывает гипоксию кишечной стенки, угнетение синтеза и активности ферментов, синтезируемых энтероцитами (дисахаридазы, щелочная фосфатаза и др.), что обусловливает синдром мальабсорбции.

Более редкие формы энтеропатий вызывает вариабельный иммунодефицит, болезнь Уиппла, лимфопролиферативные заболевания, карциноидный синдром, гепатома, ВИЧ-инфекция.

При многообразии этиологических факторов хронических энтеропатий отмечается общая закономерность развития диарейного синдрома - потеря жидкости и электролитов, нарушение структуры и функции слизистого барьера тонкой кишки, снижение его цитопротективных свойств. Однако при сложности патофизиологических механизмов хронической диареи определение ее этиологии является обязательным условием для назначения рациональной терапии. Следует подчеркнуть, что термин "хронический энтерит" без указания этиологии заболевания и подтвержденных морфологических признаков воспалительного процесса в слизистой оболочке кишки не является полноценным диагнозом, т.е. нозологическим понятием (А.Л. Аруин, 1994), и не употребляется в номенклатуре ВОЗ (МКБ 10), в зарубежной литературе и в клиниках уже более 20 лет.

Таким образом, для выявления этиологии хронического энтерита программа обследования больного включает в себя семейный, пищевой, лекарственный, этаноловый анамнез, данные копрограммы, эндоскопическое, рентгенологическое исследования кишечника, энтеробиопсию (дуоденобиопсия из дистальной части двенадцатиперстной или из терминального отдела подвздошной кишки) с гистологическим, гистохимическим изучением биоптата. По показаниям проводятся ангиография, иммунологические исследования, определение гормонов желудочно-кишечного тракта. Установленная при таком обследовании этиология хронического энтерита определяет адекватную, т.е. эффективную терапию. На первом этапе амбулаторного обследования пациента, страдающего хронической диареей, наряду с исключением патологии гепато-гастро-дуодено-панкреатической зоны необходимо проводить дифференциальную диагностику с бактериальным энтеритом, паразитарной инвазией.

Однако распространенный в широкой врачебной практике неполный бактериологический анализ - "дизгруппа" без определения иерсиний, кампилобактеров, клебсиелл и других более редких микроорганизмов из-за своей усеченности не отличается высокой информативностью и поэтому не позволяет у значительной категории больных достоверно исключить бактериальную этиологию энтерита. Вместе с тем в этой ситуации только антибактериальная терапия может дать антисептическое действие. Кроме того, в лечебном аспекте серьезные проблемы возникают в связи с тем, что за последние годы установлено изменение патогенности и чувствительности к антибиотикам "диких" возбудителей штаммов-мутантов в отличие от ранее известных, т.е. "коллекционных" штаммов. Частое возникновение устойчивых, в том числе полирезистентных, форм кишечных инфекций привело к изменению клинических симптомов этих заболеваний, что также затрудняет диагностику. Эти мутанты проявляют резистентность к стандартной антибактериальной терапии, например, к пенициллинам, тетрациклину, цефалоспоринам, сульфамидам, обусловленную выработкой ими b-лактамаз - экзофермента, разрушающего b-лактамное кольцо пенициллинов и цефалоспоринов. Вот почему использование новых антисептиков - Интетрикса, нифуроксазида с минимальной бактерицидной концентрацией и широким спектром антибактериального действия по отношению к возбудителям желудочно-кишечных заболеваний, включая штаммы-мутанты, является весьма актуальным как при острой, так и при хронической бактериальной диарее. Ценным свойством Интетрикса при хорошей переносимости является сохранение баланса сапрофитной флоры хозяина и восстановление эубиоза.

При обнаружении паразитарной инвазии рекомендуют метронидазол, тинидазол, левамизол, фуразолидон, мебендазол. Врожденные кишечные ферментопатии успешно купируют элиминационными диетами. При лактазной недостаточности из рациона исключаются молоко, а иногда и кисломолочные продукты. Для глютеновой энтеропатии главным компонентом лечебного комплекса является строгое соблюдение аглютеновой диеты: исключение продуктов из зерен пшеницы, ржи, овса, ячменя. Для восстановления эубиоза рекомендуется антисептик Интетрикс, а также препараты нитрофуранового ряда. При синдроме мальабсорбции для коррекции метаболических нарушений, весьма характерных для глютеновой энтеропатии, показаны витамины, микроэлементы, ферментные препараты. При тяжелом течении болезни назначают короткие курсы глюкокортикоидов (20-40 мг в день) в течение 1,5-2 месяцев.

Лекарственные энтериты купируют исключением провоцирующих препаратов. При псевдомембранозном энтероколите рекомендуется отмена клиндамицина (линкомицина, неомицина, рифампицина) и назначение ванкомицина перорально в дозе 125-500 мг 4 раза в сутки в течение 10-14 дней и метронидазола - 250 мг 3 раза в сутки 10-14 дней с последующим приемом пробиотиков.

При лечении ишемического энтерита основная роль отводится ангиопротекторам и антиагрегантам. Эффективности лечения болезни Уиппла достигают длительным применением антибактериальных препаратов: ко-тримоксизол 480 мг 2 раза в день (12 месяцев), тетрациклин по 2 г в сутки в течение 6-12 месяцев. Лечение может продолжаться до двух лет. При карциноидном синдроме регресс тяжелых клинических проявлений (упорная диарея, подъемы температуры) наблюдается после длительной терапии сандостатином.

Лечебная тактика предусматривает сочетание этиотропной терапии с патогенетической. Так, при хронической диарее назначают дополнительно вяжущие средства, сорбенты: Смекту, препараты висмута. Смекта увеличивает толщину муцинового слоя кишечника, адсорбирует вирусы, бактериальные токсины, кишечные газы и желчные кислоты, защищая слизистую оболочку, восстанавливает нормальную микрофлору кишечника, снижает секрецию электролитов, воды, нормализует моторику, устраняет метеоризм. Защитные свойства Смекты против различных агрессоров позволяют считать ее препаратом выбора при хронической диарее.

По показаниям проводится коррекция метаболических нарушений - парентеральное введение электролитных смесей, белковых препаратов, жирорастворимых витаминов А, Д, К, препаратов кальция. Дефицит кишечных ферментов (дипептидаз, дисахаридаз) вследствие воспаления и деструкции слизистой оболочки кишки целесообразно восполнять назначением панкреатических ферментов. Для восстановления микроэкологической системы кишечника, его стабильности назначают пробиотики. Их санирующее действие обусловлено продукцией антибактериальных метаболитов, ингибирующих рост потенциально патогенных микробов и высокой способностью к адгезии - прикреплению к мукозному слою, к кишечному эпителию. Это повышает колонизационную антиинфекционную резистентность кишечного барьера, стимулирующего лимфоидный аппарат, достаточный уровень секреторного Ig А.

Литература
1. Аруин Л.И. Клиническая морфология энтеропатий. // Вестник РАМН 1994, №5, стр. 32-38.
2. Богомолов Б.П. Диарея в дифференциальной диагностике инфекционных болезней//Клиническая медицина 1997, №7, 8-12.
3. Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. // М., Медицина, 1998, 287 стр.
4. Марстон А. Сосудистые заболевания кишечника (пер с англ.)// М., Медицина 1989, стр. 304
5. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений. //М., Наука, 1995, 283 стр.
6. Уголев А.М., Радбиль О.С.. Гормоны пищеварительной системы. //М., Наука, 1995, 283 стр.
7. Яковлев В.П. Антибактериальная химиотерапия в неинфекционной клинике: новые бета-лактамы, монобактамы и хинолоны.//Итоги науки и техники. Москва, 1992, 201 стр.
8. Droy M.T., Drouet Y et al. Новые направления в мукоцитопротекции. Y конгресс "Человек и лекарство" Международный сателлитный симпозиум "Мукопротекция, патофизиологические и клинические аспекты". //Москва, 1998, стр. 8-15.