Особливості застосування азитроміцину в хворих з патологією органів дихання

Ліщук-Якимович Х.О., Пукаляк Р.М., Пшенична І.В., Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра клінічної імунології та алергології

Питання адекватного підходу до терапії хворих з патологією органів дихання стає все більш актуальним, враховуючи тенденції до зростання їх поширеності, про що свідчать статистичні дані [1]. В свою чергу, багато зарубіжних та вітчизняних вчених у свої роботах акцентують увагу на значне розповсюдження респіраторної патології на тлі активації атипових мікроорганізмів, які мають вплив на імунну систему, що вимагає перегляду підходів до терапії цих захворювань. Враховуючи ці тенденції, нас зацікавило питання застосовування антибактеріальних засобів у таких хворих.

Дослідження останніх років трансформувались у сприйняття того, що будь-які дисфункції макроорганізму тісно повязані з імунологічними розладами, що стає причиною формування патологічних синдромів, хвороб і розвитку їх ускладнень в подальшому. Не є винятком і система органів дихання, яка в нормі представлена як неспецифічними факторами захисту, так і специфічною ланкою імунної системи. За наявності імунологічних порушень, які часто є причиною чи наслідком патології органів дихання, виникає питання адекватної терапії таких станів.

Згідно літературних даних, за умов певної епідеміологічної ситуації, а також активного поширення дисфункцій імунної системи, тригерами захворювань органів дихання все частіше стають такі мікроорганізми як Mykoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Nocardia, Pseudomonas aerugenosae, Pneumocystis carini, Klebsiella pneumoniae, Legionella). Враховуючи особливості збудників, наявність змін в імунній відповіді у хворих з патологією органів дихання, слід ще раз приділити особливу увагу вибору антибактеріальних засобів.

В даному випадку вирішення проблеми забезпечують макроліди, застосування яких можливе і при монотерапії, а за необхідності - і в комбінації з іншими антибактеріальними препаратами.

Макроліди - відомий клас антибактеріальних препаратів, які мають виражену активність стосовно грампозитивних коків та атипових патогенів.

В залежності від числа атомів вуглецю в лактонному кільці виділяють 14-членні (еритроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин), 15-членні (азитроміцин) і 16-членні (джозаміцин, мідекаміцин, спіраміцин) макроліди [1,2], які мають схожий спектр активності, проте в той самий час кожен з них має свої особливості. До прикладу, азитроміцин належить до підкласу азалідів через заміну в його кільці одного атома вуглецю атомом азоту.

Фармакодинаміка/механізм дії макролідів пов’язаний з порушенням синтезу білка в клітинах чутливих мікроорганізмів.

Фармакокінетика макролідів. Швидкість і ступінь всмоктування макролідів в шлунково-кишковому каналі відрізняється залежно від препарату, його лікарської форми, присутності їжі . Макролідні антибіотики частково руйнуються під дією соляної кислоти шлункового соку, в найбільшій мірі це стосується еритроміцину. Нові антибіотики, зокрема азитроміцин, характеризуються суттєво більш вираженою стійкістю до соляної кислоти. Їжа значно знижує біодоступність еритроміцину, в меншій мірі - рокситроміцину та азитроміцину. Пікові концентрації макролідів у сироватці крові при внутрішньому застосуванні і величини, які відображають площу під фармакокінетичною кривою, залежать від виду препарату і дози (таблиця 1). Макроліди належать до "тканинних" антибіотиків. Вони розподіляються в різних тканинах і біологічних рідинах, включаючи тканини і секрети дихальних шляхів, і створюють в них високі й стабільні концентрації, які значно перевищують рівні в сироватці крові.. Найвищі концентрації в тканинах (які в 10-100 разів перевищують сироваткові) характерні для кларитроміцину та азитроміцину. Важливою особливістю макролідів є їх здатність проникати в клітини і створювати високі концентрації у внутрішньоклітинних структурах. Азитроміцин і кларитроміцин можуть накопичуватись у нейтрофілах, макрофагах, фібробластах і транспортуватись з ними у вогнища запалення. Метаболізм макролідів відбувається в печінці за участю мікросомальної системи цитохрому P-450.

Таблиця 1

Порівняльна фармакокінетика макролідів

(Steigbigel, 1995; Bergan, 1995)

Примітка. Tmax - час досягнення максимальної концентрації в крові, Cmax - величина максимальної концентрації, AUC - площа під фармакокінетичною кривою, Т1/2 - період піввиведення

Не слід забувати і про два основні механізми набутої резистентності мікроорганізмів до макролідів, до яких належить модифікація мішеней дії та активне виведення антибіотика з мікробної клітини. Хоча макроліди і розглядаються як один із найбезпечніших класів серед антибактеріальних препаратів, проте слід відмітити такі небажані реакції зі сторони шлунково-кишкового каналу при їх застосуванні, як нудота, блювота та відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці. За умови довенного введення макролідів можуть спостерігатись тромбофлебіти, транзиторна втрата слуху, біль голови, головокружіння. Алергічні реакції на макроліди спостерігаються вкрай рідко.

Взаємодія макролідів з іншими лікарськими препаратами пов’язана з пригніченням цитохрому P-450. Інгібуючи цей цитохром, макроліди руйнують метаболізм і підвищують концентрацію в крові непрямих антикоагулянтів, теофіліну, карбамазепіну, циклосорину та інших. Слід уникати одночасного застосування макролідів з цизапридом через високий ризик розвитку фатальних аритмій. Під впливом макролідів може зростати біодоступність дигоксину. Всмоктування макролідів може знижуватись за умови одночасного застосування антацидів.

Застосування макролідів, зокрема азитроміцину, в хворих на респіраторні захворювання залишається актуальним питанням впродовж багатьох років. Як свідчать чисельні дослідження багатьох зарубіжних та вітчизняних дослідників [1,3,6,7,] щодо застосування антибактеріальної терапії у хворих з патологією органів дихання, то, як і при патології інших органів та систем макроорганізму, слід звернути увагу на комплаєнтність пацієнтів та властивості антибактеріальних препаратів, які можуть забезпечити цей комплаєнс. Так, якщо проаналізувати показання та протипоказання до застосування різних макролідів, вимальовується картина абсолютної доцільності застосування азитроміцину (можливо, при потребі, в комбінації з іншими групами антибактеріальних препаратів) у хворих на позашпитальну пневмонію, бронхоектатичну хворобу, муковісцидоз, загострення хронічного бронхіту та ін.

Окрім емпіричної терапії, макроліди залишаються "золотим стандартом" терапії респіраторної патології, викликаної атиповими мікроорганізмами (мікоплазми, хламідія). Кларитроміцин та азитроміцин розглядаються в більшості сучасних європейських рекомендацій як препарати вибору при легіонельозній пневмонії [5,7]. До прикладу, загострення хронічного бронхіту - це широко розповсюджена патологія, яка уражає приблизно 10-25% дорослого населення і характеризується тенденцією до зростання. Незважаючи на те, що загострення хронічного бронхіту схильні до самовирішення, вони погіршують якість життя пацієнтів і є причиною певних затрат на лікування. Відношення до застосування будь-якої антибактеріальної терапії у пацієнтів із загостренням хронічного бронхіту залишається дискусійним через неоднозначне розуміння ролі в даному процесі бактеріальної інфекції. Тому і в цьому випадку на перші шпальти виходить комплаєнс самих антибактеріальних засобів, де домінують макроліди, зокрема азитроміцин.

Широка розповсюдженість інфекцій нижніх дихальних шляхів, особливо позашпитальних пневмоній, теж визначає доцільність застосування макролідів. Це пов’язане з їх високою активністю стосовно основних респіраторних патогенів, задовільними фармакокінетичними характеристиками (високі концентрації в мокротинні, легеневій тканині, акумулювання в альвеолярних макрофагах), комплаєнсом препаратів (хороша толерантність, зручність застосування), а також результатами численних рандомізованих клінічних досліджень, які підтверджують їх високу ефективність [4,6,7]. Додатковими, надзвичайно важливими, особливостями макролідів, які мають позитивний вплив на перебіг гострих та хронічних респіраторних інфекцій, є їх імуномодулююча та протизапальна активність.

Так, імуномодулюючий вплив макролідів - це реальний клінічний ефект, який забезпечується фармакологічними властивостями цієї групи антибіотиків, дані про які почали фіксуватись близько 20 років тому [5]. Надалі їхні особливості були підтверджені багатьма дослідженнями, які проводились здебільшого in vitro. До основних властивостей, якими володіють макроліди, що дає їм можливість забезпечувати імуномодулюючий ефект у хворих на респіраторну патологію, належить їх здатність накопичуватись в фагоцитах, які продукують різні цитокіни, оксиданти і ферменти, приймають участь в розвитку запальних процесів. Макроліди здатні взаємодіяти з фосфоліпідами плазми і мембран внутрішньоклітинних органел і стабілізувати оболонки ефекторних клітин, перешкоджаючи вивільненню мієлопероксидази або еластази нейтрофілами [5]. Азитроміцин інгібує секрецію RANTES фібробластами і продукцію гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора моноцитами і фібробластами легень [5,6]. В той же час, здатність азитроміцину пришвидшувати апоптоз активованих лімфоцитів вирізняє їх від бета-лактамів та інших антибактеріальних препаратів, які не володіють схожою рисою [7]. Цікавим виявився факт, що, взаємодіючи з клітинами імунної системи, макроліди пригнічують синтез інтерлейкінів (ІЛ) -1, -2, -6, -8, фактора некрозу пухлин альфа, які підтримують хронічний запальний процес і паралельно посилюють секрецію протизапальних інтерлейкінів ІЛ-4, -10 [5,7]. Короткочасне застосування макролідів посилює імунну відповідь, що має позитивний ефект [4,6]. В той же час, довготривала терапія антибактеріальними препаратами має імуносупресивний ефект, що, враховуючи "сучасних" збудників респіраторних захворювань, екологічні та соціальні чинники, а також тенденцію до розвитку імунодефіцитних порушень, є несприятливим ефектом застосовуваної терапії. Тому, можливість застосування короткими курсами адекватної антибіотикотерапії, яка ще може забезпечити одночасно імуномодулюючий та протизапальний ефект, висуває на перші шпальти саме макроліди, зокрема азитроміцин, які спроможні справитись з даною проблемою завдяки своїм властивостям.

На сьогоднішній день макроліди широко застосовуються в щоденній клінічній практиці сімейних лікарів, пульмонологів, клінічних імунологів та лікарів інших спеціальностей, які призначають терапію хворих з респіраторними захворюваннями.

В останні роки успіхом користується ступенева терапія з використанням макролідів, яка полягає в довенному застосуванні азитроміцину впродовж 3 днів по 500 мг/добу з подальшим переходом на таблетовану форму з дозуванням 250-500 мг/добу. Дана схема стосується тяжких позашпитальних пневмоній, при інших захворюваннях органів дихання можна обмежитись пероральним застосуванням азитроміцину. Терапія азитроміцином Зитролекс®, позитивно сприймається хворими з патологією органів дихання задля забезпечення комплаєнтності, використовуючи азитроміцин, а також у зв’язку з соціально-економічними передумовами. Аналіз даних літератури та власний досвід дає можливість зробити висновок про те, що азитроміцин зайняв чільне місце у схемі терапії хворих з респіраторними захворюваннями.

РЕЗЮМЕ

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНА У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Лищук-Якимович К.А., Пукаляк Р.М., Пшеничная И.В.

Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, кафедра клинической иммунологии и аллергологии

Исследования последних лет трансформировались в восприятие того, что любые синдромы и болезни макроорганизма тесно ассоциированны с иммунологическими нарушениями. В решении данной проблемы препаратами выбора становятся макролиды, в частности азитромицин. Именно эти антибактериальные средства обладают антимикробными, бактериостатическими свойствами, а в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на пневмокок, возбудителей коклюша и дифтерии.

Макролиды имеют постантибиотический эффект в отношении грамположительных кокков, а также противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, включая ингибирование хемотаксиса нейтрофилов и проникновение в респираторный эпителий, снижение секреции провоспалительных цитокинов, подавление микробных факторов вирулентности, в том числе формирование биопленок, усиливают апоптоз нейтрофилов, снижают гиперсекрецию слизи с улучшением мукоцилиарного клиренса.

Активация атипичных микроорганизмов с их особенностями, а еще и на фоне иммунодефицитных нарушений, создает необходимость пересмотра подхода к терапии больных и акцентирование внимания клиницистов на применении макролидов, в частности азитромицина, у больных с патологией органов дыхания.

РЕЗЮМЕ

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ АЗИТРОМІЦИНУ У ХВОРИХ З ПАТОЛОГІЄЮ ОРГАНІВ ДИХАННЯ

Ліщук-Якимович Х.О., Пукаляк Р.М., Пшенична І.В.

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра клінічної імунології та алергології

Дослідження останніх років трансформувались у сприйняття того, що будь-які синдроми і хвороби макроорганізму тісно пов’язані з імунологічними розладами. У вирішенні даної проблеми препаратом вибору стають макроліди, зокрема азитроміцин. Саме ці антибактеріальні препарати володіють антимікробними, бактеріостатичними властивостями, а у високих концентраціях здатні діяти бактерицидно на пневмокок, збудників кашлюку та дифтерії.

Макроліди мають післяантибіотичний ефект щодо грампозитивних коків, а також протизапальну та імуномоделюючу дію, яка включає інгібування хемотаксису нейтрофілів і проникнення в респіраторний епітелій, зниження секреції прозапальних цитокінів, пригнічення мікробних чинників вірулентності, в тому числі формування біоплівок, посилюють апоптоз нейтрофілів, знижують гіперсекрецію слизу з покращенням мукоциліарного кліренсу.

Активація атипових мікроорганізмів з їх особливостями, а ще й на тлі імунодефіцитних порушень, створює необхідність перегляду підходу до терапії хворих та акцентування уваги клініцистів на застосуванні макролідів, зокрема азитроміцину, в хворих з патологією дихання.

SUMMARY

PROPERTIES OF AZITHROMYCIN IN PATIENTS WITH RESPIRATORY DISEASES

Lishchuk-Yakymovych Kh.O., Pukalyak R.M., Pshenychna I.V.

Danylo Halytsky Lviv National Medical University, department of clinical immunology and allergology

The recent years researches have transformed the perception that any of the syndromes and diseases of macroorganism are closely associated with immunological dysfunction. In this case, to resolve such problem, macrolides, particularly azithromycin, as a drug of the choice could be used. These antibacterial drugs have antimicrobial, bacteriostatic properties, and can act bactericidal for pneumococcus, pertussis and diphtheria pathogens in high concentrations. Macrolides have postantibiotics effect on gram-positive cocci, and anti-inflammatory and immune-modulating effect too. Important immunomodulatory properties of 15-membered macrolides, azithromycin, may benefit patients with respiratory diseases which are associated with chronic inflammation. These properties include decreased neutrophil chemotaxis and infiltration into the respiratory epithelium, inhibition of transcription factors leading to decreased proinflammatory cytokine production, downregulation of adhesion molecule expression, inhibition of microbial virulence factors including biofilm formation, reduced generation of oxygen-free radicals, enhanced neutrophil apoptosis, and decreased mucus hypersecretion with improved mucociliary clearance. Activation of atypical organisms and their characteristics, and also with the presence of immune insufficiency, creates a necessity to review the approach of the therapy of such patients and focus clinicians’ attention on appliance of macrolides, particularly azithromycin, in treatment of the patients with respiratory disorders.

Література
1. Zuckerman J.M. Review of macrolides (azithromycin, clarithromycin), ketolids (telithromycin) and glycylcyclines (tigecycline) / J.M. Zuckerman, F. Qamar, B. R. Bono // Med Clin North Am. - 2011. - Vol.95, Suppl. 4. - P. 761-91.
2. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.
3. Ноников В.Е. Антибиотики-макролиды в пульмонологической практике / В.Е. Ноников // Атмосфера: пульмонология и аллергология. - 2004. - № 2(13). - С. 24-26.
4. Friedlander A.L. Chronic macrolide therapy in inflammatory airways diseases / A.L. Friedlander, R.K. Albert // Chest. - 2010. - Vol.138, Suppl. 5. - P.1202-12.
5. Healy D.P. Macrolide immunomodulation of chronic respiratory diseases / D.P. Healy // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2007. - Vol.9, Suppl.1. - P.7-13.
6. Kiffer C.R. Pharmacodynamic evaluation of commonly prescribed oral antibiotics against respiratory bacterial pathogens / C.R. Kiffer, A.C. Pignatari // BMC Infect Dis. - 2011. - Vol.11, Suppl. 1. - P.286.
7. Araki N. Azithromycin inhibits nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC5AC expression and secretion via inhibition of activator protein-1 in human airway epithelial cells / N. Araki, K. Yanagihara, Y. Morinaga et. al. // Eur J Pharmacol. - 2010. - Vol.644, Suppl. 1-3. - P.209-14.