Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени

К.м.н. А.О. Буеверов

ММА имени И.М. Сеченова

Минувшее столетие ознаменовано созданием лекарственных средств, воздействующих непосредственно на причинные факторы заболеваний. Вместе с тем этиология многих болезней на сегодняшний день еще не установлена, что не позволяет списывать со счетов препараты патогенетической направленности, оказывающие подавляющий эффект на первичные или вторичные механизмы развития патологического процесса. Применительно к гепатологии до настоящего времени значительной остается роль так называемых гепатопротекторов - препаратов, защищающих печень от повреждающего воздействия экзогенных или эндогенных факторов и/или ускоряющих ее нормальную регенерацию.

Группа гепатопротекторов весьма гетерогенна и включает вещества различных химических групп с разнонаправленным воздействием на метаболические процессы. Кроме того, несмотря на многолетний клинический опыт и большое количество проведенных научных исследований, границы их применения до сих пор не очерчены. Отношение к гепатопротекторам в медицинской среде варьирует от полного неприятия до рассмотрения в качестве базисных препаратов при любом заболевании печени. Данная публикация не претендует на роль энциклопедии, особенно с учетом постоянного появления на отечественном рынке новых препаратов, что нередко сопровождается агрессивной рекламой при отсутствии клинически обоснованных доказательств их эффективности.

Эссенциальные фосфолипиды

В России широкое распространение среди освещаемой группы препаратов получили эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Для понимания механизма их защитного действия следует учитывать, что все клеточные мембраны имеют типичное строение и в среднем на 2/3 (мембрана митохондрий - на 92%) состоят из фосфолипидов, 80-90% которых представлены фосфатидилхолином. Помимо структурной функции, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем. Различные патогенные факторы, особенно этанол и гепатотоксические вещества, вызывают повреждение цитоплазматической и митохондриальных мембран гепатоцитов, что закономерно ведет к нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клетки.

Физиологические функции ЭФЛ заключаются:

• в поддержании нормальной текучести и репарации мембран

• в антиоксидантном действии

• в защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения

• в замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы, что лежит в основе антифибротического эффекта.

Особенно важным представляется подавляющее действие ЭФЛ на развитие фиброза, продемонстрированное в ряде экспериментальных исследований in vivo и in vitro.

Основная точка клинического приложения ЭФЛ - алкогольная болезнь печени на стадии стеатоза и хронического гепатита, а также лекарственные и токсические поражения печени. На фоне применения ЭФЛ быстрее купируется “синдром правого подреберья”, диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы.

Panos и соавторы (1990) сообщают о результатах плацебо-контролируемого исследования 104 больных острым алкогольным гепатитом, в котором выживаемость в группе, получавшей ЭФЛ, была существенно выше, чем в контрольной (69% и 49% соответственно). Также патогенетически оправдано назначение ЭФЛ при неалкогольном стеатогепатите, механизм развития которого включает накопление триглицеридов и активацию перекисного окисления липидов. Имеются отдельные сообщения о положительном влиянии ЭФЛ на течение хронических вирусных гепатитов, в том числе в комбинации с противовирусными препаратами.

Современная тенденция в фармакологии к максимальному разделению действующих веществ лекарственных препаратов побудила к выпуску препаратов ЭФЛ без добавления витаминов (Эссенциале Н).

Рекомендованная схема назначения ЭФЛ предусматривает проведение курса 10 внутривенных инъекций по 10-20 мл (2-4 ампулы), предварительно разведенных кровью пациента. По окончании курса препарат назначается перорально по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении приблизительно 3 месяцев.

ЭФЛ, как правило, хорошо переносятся больными; из побочных эффектов в редких случаях отмечаются неприятные ощущения в эпигастральной области. Препарат может применяться во время беременности.

Силимарин

Комплексный препарат cилимарин содержит смесь алкалоидов расторопши пятнистой, основным действующим веществом среди которых является силибинин. cилимарин обладает гепатопротективным и антитоксическим эффектом. Механизм его действия связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего происходит стабилизация клеточных мембран и уменьшается их проницаемость. В итоге применение силимарина ведет к предотвращению потери компонентов клетки, в том числе трансаминаз, что клинически проявляется уменьшением цитолитического синдрома. Кроме того, силимарин препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности, ядов бледной поганки - фаллоидина и a-аманитина.

В последние годы новая волна интереса к силимарину вызвана обнаруженными у него антифибротическими свойствами. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под влиянием силимарина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена.

Силимарин применяется преимущественно при токсических поражениях печени. Может назначаться при хронических гепатитах и циррозах, особенно при невозможности проведения этиотропной терапии.

Дозировка препарата устанавливается индивидуально, в зависимости от тяжести течения заболевания. В тяжелых случаях назначают по 140 мг 3 раза в сутки, в более легких, а также для поддерживающей терапии - по 70 мг 3 раза. Таблетки, драже и капсулы следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Раствор для перорального применения предпочтительно назначать пожилым людям и детям: взрослым - по 1 мерной ложке 3-4 раза в день, детям по 1/2 мерной ложки 3 раза в день. Раствор не содержит глюкозы, поэтому может применяться у больных сахарным дибетом. В зарубежных странах, в частности, в Германии, выпускается раствор силимарина для внутривенных инфузий, успешно используемый для лечения острых экзогенных интоксикаций, в том числе отравления бледной поганкой. При острых поражениях печени длительность приема препарата можно ограничить двумя неделями. За это время достигается устойчивое купирование субъективных жалоб больного и практическая нормализация биохимических показателей крови.

Адеметионин

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) - природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Адеметионин участвует, по крайней мере, в трех типах биохимических реакций: трансметилировании, транссульфурировании и синтезе полиаминов.

Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь - фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи. Нарушение транссульфурирования приводит к дефициту глутатиона - важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов. Помимо этого, адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наконец, третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин - синтез полиаминов - имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиоксидантном и детоксицирующем действии адеметионина, а также об ускорении под его влиянием регенерации печеночной ткани и замедлении развития фиброза. На фоне применения адеметионина у больных алкогольным циррозом отмечено повышение исходно сниженных концентраций глутатиона, цистеина и таурина в сыворотке и ткани печени, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов. Известно, что основной токсический продукт метаболизма этанола ацетальдегид блокирует систему восстановления глутатиона, что обусловливает повреждение гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов. Адеметионин, являясь донором сульфгидрильной группы, способствует ликвидации дефицита глутатиона.

Наиболее убедительные клинические результаты применения адеметионина получены при алкогольной болезни печени. Помимо достоверного снижения уровня сывороточного билирубина, трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы, имеются предварительные данные о статистически значимом повышении выживаемости больных алкогольным циррозом. Другая область применения адеметионина - холестатические заболевания печени, при которых удается достичь значительного уменьшения зуда и снижения ферментов холестаза. Имеются сведения о выраженном положительном эффекте адеметионина при лекарственном холестазе, в том числе обусловленном применением a-интерферона.

Кроме гепатопротективных свойств, адеметионин обладает также антидепрессивным эффектом, механизм которого остается неясным. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения. Данное свойство является важным дополнением к комплексу лечебных эффектов адеметионина. В частности, он способствует преодолению алкогольной зависимости.

Классическая схема применения адеметионина предусматривает двухэтапный курс лечения. На первом этапе препарат вводится внутривенно (струйно медленно или капельно) в дозе 800 мг в день однократно на протяжении 14 дней; возможен внутримышечный путь введения. Затем больной переводится на пероральный прием препарата по 800 мг дважды в день в течение 2-4 недель. Таблетка должна извлекаться из блистерной упаковки непосредственно перед употреблением. С целью повышения биодоступности рекомендуется принимать препарат между приемами пищи, а учитывая тонизирующее действие адеметионина, желательно избегать его приема перед сном.

Побочные эффекты при применении адеметионина незначительны: у некоторых больных отмечаются слабовыраженные неприятные ощущения в эпигастрии, которые, как правило, не служат поводом для отмены препарата. Следует воздерживаться от назначения адеметионина в I и II триместрах беременности. В связи с недостаточным количеством клинических наблюдений препарат следует с осторожностью применять в педиатрической практике.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - вещество, относящееся к группе гидрофильных желчных кислот, обладающее выраженными антихолестатическими и гепатопротективными свойствами.

Механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. Наиболее вероятными представляются цитопротективный и холеретический эффекты вследствие вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами желчных кислот в подвздошной кишке. Как было недавно установлено, цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется через предотвращение выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Помимо этого, УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, g-интерферона).

УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот.

Разнообразные механизмы действия обусловливают многобразие показаний к назначению УДХК. При первичном билиарном циррозе УДХК является препаратом выбора, не только улучшающим клинические (уменьшение слабости, зуда, желтухи), биохимические (снижение ферментов цитолиза и холестаза) и гистологические (уменьшение воспаления ткани печени) показатели, но и увеличивающим продолжительность жизни, что продемонстрировано в многочисленных клинических исследованиях. Назначение препарата патогенетически обосновано при заболеваниях, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом: первичном склерозирующем холангите, хроническом гепатите с холестатическим компонентом (особенно алкогольном и лекарственном), муковисцидозе, атрезии внутрипеченочных желчных путей, посттрансплантационном холестазе, холестазе при парентеральном питании. Кроме того, УДХК применяется с целью растворения холестериновых желчных камней и при билиарном рефлюкс-гастрите.

УДХК назначается перорально. При лечении холестатических заболеваний печени общепринятой дозировкой считается 13-15 мг на кг веса в сутки. Имеются отдельные указания на усиление эффекта при использовании повышенных доз, что требует подтверждения в дополнительных исследованиях. Курс лечения должен быть длительным - не менее 1-2 лет. Капсулы следует проглатывать не разжевывая; возможен прием всей суточной дозы препарата перед сном. Следует помнить о снижении биодоступности УДХК при одновременном приеме холестирамина или алюминийсодержащих антацидов.

УДХК - безопасный препарат, практически не имеющий серьезных побочных эффектов. Может отмечаться преходящее послабление стула. В экспериментальных исследованиях выявлена возможность повреждающего действия на плод, что обусловливает нежелательность назначения препарата во время беременности.

Заключение

Приведенная характеристика гепатопротективных средстств демонстрирует широкий спектр биологических эффектов, которые могут использоваться для патогенетической терапии различных заболеваний печени. Важное положительное свойство гепатопротекторов - их безопасность, проявляющаяся в отсутствии серьезного побочного действия и опасности передозировки. В то же время следует помнить, что при возможности ликвидации причинного фактора лечение заболевания должно быть в первую очередь этиотропным, так как только в этом случае имеется перспектива полного выздоровления.

Литература:

1. Горбаков В.В., Калинин А.В., Галик В.П., Каршиева А.В. Гептрал - новое средство лечения диффузных заболеваний печени. Росс. Ж. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. 1998; 4: 98-101.

2. Достижения в лечении хронических заболеваний печени с применением эссенциальных фосфолипидов. Материалы симпозиума 12 апреля 1997 г. Под ред. В.Т. Ивашкина. 1997; 10 с.

3. Нидерау К. Интерферон и эссенциальные фосфолипиды в лечении хронических вирусных гепатитов В и С. Росс. Ж. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. 1998; 5: 67-8.

4. Справочник Видаль 2000.

5. Poupon R.E. Management of primary biliary cirrhosis resistant to UDCA therapy. J. Hepatol. 2000; 32, suppl. 2: 19-20.

6. Sover R., Pousoda X., Fabra R. S-adenosil-L-methionine prevents intracellular glutathione depletion by GSH-depleting drugs in rat and human hepatocytes. Drug Invest. 1992; 4, suppl. 4: 46-53.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.