Современные контрацептивы

Д.м.н. Р.А. Саидова

ММА им. И.М. Сеченова

С начала своего развития человечество пыталось проводить контроль за рождаемостью, предупреждая возникновение нежелательной беременности. Долгое время люди пытались отделить занятия сексом от зачатия. Известно, что еще в 1850 году до н. э. древние египтяне использовали различные смеси, включающие мед, карбонат натрия и крокодилий навоз, для подавления активности спермы (т.е. использовали вещества, обладающие спермицидным действием). Со временем в этом направлении появились менее экзотические средства. К 1550 году до н. э. начали использовать хлопковые тампоны, смоченные вытяжкой из перебродивших соцветий акации. У различных народов в разные времена для предупреждения от беременности было принято помещать во влагалище другие предметы, такие как диски из расплавленного пчелиного воска, промасленная бумага, морские водоросли.

В древней Африке был описан и coitus interruptus (прерванный половой акт). В древней Палестине естественным способом предупреждения беременности считалось “прерванное совокупление”. В гробнице Тутанхамона был обнаружен презерватив многоразового использования. В Америке индейцы еще до появления выходцев из Европы применяли после полового сношения промывание влагалища отваром из коры красного дерева и лимона. Применение петрушки, которую жевали женщины, приводило к кровотечению через 4 суток. В Китае для предупреждения беременности применяли различные вещества, помещенные в полость матки или ртуть, которую вводили во влагалище. В Японии использовали “киотан”, изготовленный из тонкой кожи, или пропитанный маслом бамбуковый лист, который располагали в области наружного зева шейки матки, предупреждая проникновение сперматозоидов. Презерватив (кондом) - приспособление из овечьей кишки, надушенной изысканными ароматами, - был назван в честь Кондома - придворного врача английского короля Чарльза II, жившего в VII веке. Первый презерватив был создан итальянским анатомом Фаллопиусом за 100 лет до этого, и целью его изобретения было не столько предотвращение беременности, сколько защита от венерических заболеваний.

По мере развития репродуктологии в 30-е годы нашего века была установлена циклическая деятельность репродуктивной системы, определены механизмы фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках, процесса овуляции; в 60-е годы появились гормональные препараты для подавления овуляторных механизмов.

В 1939 г. гинеколог Перль (Pearl) предложил индекс для численного выражения фертильности и оценки эффективности контрацептивов. Индекс Перля равен числу зачатий в течение одного года у 100 женщин при использовании того или иного метода контрацепции и характеризует его контрацептивное действие.

Оптимальный выбор контрацептивного средства определяется возрастом партнерши и фертильностью партнера, поскольку фертильность партнерши напрямую зависит от возраста. Так, частота наступления беременности на протяжении года регулярной половой жизни без применения средств контрацепции в возрасте 20-25 лет составляет 60-80 на 100 женщин, в возрасте 30-35 снижается до 25-50, а после 40 лет - до 5-15. Эффективность того или иного метода контрацепции зависит прежде всего от соблюдения правил его применения.

Барьерные методы и спермицидные средства

Заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП), значительно распространены во всех странах мира, и в последние годы отмечается тенденция к их росту. В России ежегодно регистрируется около 1,5 млн. новых случев трихомониаза, гонореи, хламидиоза, сифилиса, уреаплазмоза, генитального герпеса и других ЗППП. К контрацептивным методам, предохраняющих от ЗППП, относятся барьерные методы (немедикаментозные и медикаментозные) и спермицидные средства.

Немедикаментозные барьерные средства - мужские и женские презервативы, влагалищные диафрагмы, цервикальные колпачки являются механическим барьером для распространения сперматозоидов. Мужские и женские презервативы являются средствами одноразового использования. Женский презерватив представляет собой цилиндр, один конец которого закрыт и содержит фиксирующее кольцо. Открытый конец имеет кольцо, которое располагается в области вульвы и вводится до начала полового акта. Противопоказаниями к применению являются эндоцервицит, эрозия шейки матки, аллергия к полимерам и спермицидам, рецидивирующие процессы придатков матки, кольпит, разрыв промежности и шейки матки. Наиболее оптимальным при случайных половых связях является сочетание механического и спермицидного средства.

Медикаментозные барьерные средства - контрацептивные губки, тампоны, вагинальные свечи, кремы, содержащие спермицидное средство. Подобно диафрагме и шеечному колпачку, вводятся во влагалище заблаговременно до полового акта. Действие препарата развивается немедленно и продолжается в течение 24 часов; в этот период не требуется менять тампон даже при повторных половых актах. Вынимать тампон можно не ранее, чем через два часа после последнего полового акта и не позднее 24 часов после его установки.

Спермицидные средства

Бензалкония хлорид в виде таблеток и вагинальных свечей вводится не позднее, чем за 5 минут до полового акта, длительность действия 3-4 часа. Крем вагинальный вводится до полового акта в положении лежа при помощи аппликатора-дозатора, действие препарата продолжается в течение 10 часов. Он является одновременно спермицидом и антисептиком, не влияет на нормальную микрофлору влагалища и гормональный цикл. Какого-либо вредного воздействия на течение беременности выявлено не было. Активное вещество препарата не выделяется с грудным молоком, поэтому разрешается использовать во время лактации. Все орошения влагалища или обмывания водой с мылом противопоказаны, так как мыло разрушает активную субстанцию препарата. При использовании препарата наружный туалет половых органов возможен только чистой водой или при помощи пенящегося средства, не содержащего мыла и сочетающегося с местными противозачаточными средствами бензалкония хлорида. В период использования препаратов бензалкония хлорида, в т.ч. тампона, не рекомендуется принимать ванны, купаться в любых водоемах. Любое лекарственное средство, введенное интравагинально, может инактивировать препарат.

Ноноксинол-9 в виде вагинальных свечей вводится во влагалище за 10 минут до полового акта для равномерного распространения препарата. Оказывает также противомикробное, противогрибковое, противовирусное и противопаразитарное действие в отношении ряда возбудителей ЗППП. При повторном половом акте требуется введение новой свечи.

Контрацептин Т (содержит хинозол, таннин, борную кислоту) является сегодня единственным производимым в России вагинальным спермицидным контрацептивом. Препарат рекомендуется вводить во влагалище лежа на спине за 10 минут до полового акта, действие препарата продолжается 1-2 часа, с момента введения свечи не рекомендуется вставать и садиться. Препарат не следует применять, если один из партнеров ВИЧ-инфицирован, поскольку нет данных о его противовирусном действии. Обязательно введение новой таблетки, свечи или порции крема в случае повторного полового акта.

Научно-технический прогресс позволил рекомендовать в практику здравоохранения два самых эффективных метода контрацепции: внутриматочные средства и гормональные контрацептивные средства, индекс Перля которых меньше 1.

Внутриматочные средства (ВМС)

Применение различных внутриматочных средств началось еще в древнем мире, когда арабы, поместив гладкий камень в матку верблюдицы, предупредили наступление беременности. В древнем Китае и Японии в матку вводили шарики из серебра. История современной внутриматочной контрацепции начинается в XX веке, когда в 1909 г. немецкий гинеколог R. Richter предложил вводить в полость матки с целью контрацепции 2-3 шелковые нити, скрученные в кольцо. В 1930 г. E. Graofenberg видоизменил это кольцо, введя в него проволоку из серебра и меди. В 60-е годы, благодаря применению в медицинской практике инертной и гибкой пластмассы, были созданы полиэтиленовые внутриматочные средства типа петли Lippes (1965), введение которой через проводник не требовало расширения канала шейки матки. В 70-х годах созданы медикаментозные ВМС с медью, в 80-е - с прогестероном (Progestasert), с выделением 65 мкг гормона в сутки. В 90-е годы была создана внутриматочная система с выделением 20 мкг левоноргестрела в сутки (Мирена). Восстановление фертильности происходит обычно через 3-6 месяцев после удаления внутриматочного средства.

Гормональные контрацептивы

Стероидные контрацептивы появились в 60-х годах, и в настоящее время ими пользуются более 100 млн. женщин во всем мире. За прошедшие годы произошло большое количество важных изменений в составе и применении этих препаратов, более всего заметных в отношении комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Так, содержание гормонов в комбинированных препаратах уменьшилось, на рынке появились многофазные формы, введены различные прогестагены. Кроме того, более тщательно подходят к отбору женщин, которым рекомендуют стероидную контрацепцию для регуляции детородной функции, и лучше организуют наблюдение за ними. К подобной контрацепции в молодом возрасте в настоящее время прибегают чаще. Пероральные и инъекционные препараты прогестагенов применяются главным образом в развивающихся странах. Чистые прогестагены иногда назначают женщинам, которым противопоказаны КОК.

Сообщения, связывающие КОК с венозными и артериальными тромботическими осложнениями, прозвучали вскоре после того, как эти продукты появились на рынке. Большинство женщин, пользующихся контрацептивами, являются здоровыми людьми, поэтому тяжелые побочные реакции, пусть и нечастые, производят более негативное впечатление на принимающих эти препараты женщин, на назначающих их врачей и на общественность, по сравнению с побочными эффектами лекарств, применяемых у больных людей. Кроме того, использующих стероидные контрацептивы женщин во всем мире очень много, а это означает, что даже умеренное повышение риска способно сказаться на большом числе людей.

Появление средств гормональной контрацепции дало мировую славу веществам, регулирующим репродуктивные функции человека. Первоначально “контрацептивными гормонами” считали только эстрогены и прогестагены, теперь же этот термин объединяет еще и простагландины и некоторые нейропептиды, так как они могут нарушать фертильность у человека.

Научный подход в репродуктивной эндокринологии у женщин начинается в первом десятилетии XX века, когда L. Haberlandt (1912) впервые описал применение экстракта из яичников беременных животных как средства для искусственного бесплодия, что он назвал “гормональной стерилизацией”. Основание современным представлениям в области овариальных стероидов было положено Alien и Doisy (1923), которые четко показали, что яичник вырабатывает два разных вещества: первое ответственно за рост и сохранение функций половых органов, второе - за развитие секреторных изменений эндометрия и сохранение беременности. Почти одновременно в нескольких химических лабораториях Европы и США были выделены и синтезированы три основных эстрогена человека - эстрадиол-17b, эстрон и эстриол. В 1929 г. удалось выделить эстриол и эстрон из мочи беременных женщин, однако наиболее важный - эстрадиол - был выделен лишь в 1935 г.

В 1934 г. Butenandt первым сумел выделить вещество, обладающее прогестиновой активностью, Slotta точно расшифровал формулу прогестерона. За методику полного синтеза прогестерона Butenandt и его группа в 1935г. были удостоены Нобелевской премии. В 1940 и 1941 г.г. в США было сделано два фундаментальных открытия в физиологии: Makeplace и сотр. установили, что инъекция прогестерона самкам кроликов ингибирует овуляцию, a Sturgis и Albright применили эстрогены для лечения дисменореи, показав, что эти стероиды также действуют путем ингибирования овуляции.

В 1939 г. Inhoffen в Германии разработал формулу эстрогена, сохраняющего свойства при пероральном приеме - этинилэстрадиола (ЕЕ). В 1951r. Djerrassi и Rosenkranz получили 19-нортестостерон (норэтинодрон), который в 2 раза активнее природного прогестерона и практически не имеет андрогенной активности. Лидерами в исследованиях по применению комбинаций эстрогенов и прогестагенов с целью контрацепции явились биологи H.C. Chang, G. Pincus и гинеколог J. Rock. Прошло несколько лет, и в 1960 г. Комиссия пищевых и лекарственных средств США разрешила выпуск и клиническое применение первого гормонального орального контрацептива (ОК) - “Эновид-10”. Одна таблетка содержала невероятно высокие по современным меркам дозы гормонов: 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела ацетата.

Однако к 1967 г. Британский комитет по безопасности лекарственных средств зарегистрировал уже более 1000 случаев развития тромбоэмболии. К 1970 г. было окончательно установлено, что риск развития тромбоэмболических осложнений у пациенток, применяющих ОК, в 2-3 раза выше, чем у женщин в популяции. Риск этих осложнений связан как с дозой, так и с типом применяемого эстрогена: при использовании местранола этот риск в несколько раз выше, чем при применении ЕЕ.

Показания к применению

Согласно критериям ВОЗ (1996), метод контрацепции с применением гормональных препаратов рекомендован женщинам:

1. любого возраста и с любым количеством беременностей в анамнезе, желающим ограничить свою репродуктивную функцию;

2. страдающим от ряда заболеваний (железодефицитная анемия, фиброзно-кистозная мастопатия, эндометриоз, нарушения менструального цикла, акне и т.д.);

3. нуждающимся в постабортном методе контрацепции (после абортов в первом и втором триместрах и после септического аборта);

4. с осложненным репродуктивным анамнезом;

5. в послеродовом периоде, спустя 21 день после родов при отсутствии грудного вскармливания;

6. с преэклампсией и диабетом беременных в анамнезе;

7. после неосложненных хирургических вмешательств, не требующих иммобилизации;

8. имеющим регулярный менструальный цикл, а также пациенткам с менометроррагиями;

9. страдающим воспалительными заболеваниями органов малого таза или имеющим риск развития подобных заболеваний;

10. инфицированным ВИЧ или туберкулезом;

11. с эктопической беременностью в анамнезе;

12. при наличии подострого течения послеродовой инфекции или эрозии шейки матки.

Классификация

Гормональные контрацептивы разделяют в зависимости от состава и методики их применения.

• Комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК) могут иметь различный состав и соотношение компонентов (от 1:50 до 1:3), а также режим приема (однофазные, двухфазные, трехфазные). Применяются обычно начиная с 1 дня цикла в течение 21 дня с 7-дневным перерывом. Индекс Перля равен 0,05-0,5.

• Мини-пили содержат минимальную концентрацию чистого прогестагена в 1 таблетке. Прием начинается с 1 дня цикла и продолжается в непрерывном режиме. Индекс Перля равен 0,3-5,0.

• Посткоитальные препараты содержат большие дозы эстрогенов (50 мкг этинилэстрадиола) или гестагенов (750 мкг левоноргестрела). Эти препараты принимают в пределах 72 часов после незащищенного полового акта, через 12 часов прием повторяется. Препараты эффективны только в том случае, если они приняты не позднее 72 часов после полового акта. Индекс Перля равен 1-4.

• Пролонгированные препараты содержат депо прогестагена (150 мг медроксипрогестерона или 200 мг норэтистерона энантата). Инъекции препаратов делают с интервалом в 8-12 недель. Индекс Перля равен 0,5-1,5. Подкожные имплантаты представляют собой силастиковые капсулы, содержащие левоноргестрел.

• Внутриматочные контрацептивные средства, содержащие депо прогестагена (левоноргестрел), с ежедневным выделением 20 мкг препарата.

• Вагинальные кольца - средства, содержащие чистые прогестагены или комбинированные эстроген-гестагенные препараты.

Весьма важным для правильного индивидуального подбора гормональных контрацептивов является адекватная ориентация врача в противопоказаниях, осложнениях и побочных эффектах разнообразных контрацептивных средств. Согласно классификации, предложенной Международной медицинской консультативной группой экспертов IMAP, гормональные контрацептивы подразделяются:

1. По дозе эстрогена: - низкодозированные (содержание ЕЕ < 35мкг), - высокодозированные (содержание ЕЕ > 35мкг).

2. По составу:

а) комбинированные ОК: - монофазные; - секвенциальные (циклические); - многофазные (двух- и трехфазные);

б) чистые прогестагены (мини-пили, депо-препараты, капсулы, вагинальные кольца).

Комбинированные оральные контрацептивы

В настоящее время большинством исследований установлено, что при снижении дозы ЕЕ в ОК до 20-30 мкг частота осложнений резко снижается, и показатели здоровья практически не отличаются от средних показателей в популяции. К концу 90-х г.г. во всем мире более 70% женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), используют именно препараты с содержанием ЕЕ 20-35мкг (логест, диане-35, мерсилон, марвелон, новинет, регулон, фемоден, силест). Таким образом, современные КОК разделяются преимущественно по прогестагенному компоненту:

• 1 поколение: норэтинодрел, этинодиола ацетат;

• 2 поколение: норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел (микрогинон, ригевидон, триквилар, три-регол и т.д.);

• 3 поколение: - гестоден (содержат фемоден, логест); - дезогестрел (содержат марвелон, мерсилон, новинет, регулон); - норгестимат (содержит силест).

Появились сообщения о новых прогестинах: диеногест обладает хорошими контрацептивными свойствами и минимальными побочными эффектами; дроспиренон по своим фармакодинамическим свойствам наиболее близок к натуральному прогестерону. Является высокоэффективным ципротерона ацетат - уникальный прогестаген с антиандрогенным эффектом, широко применяющийся при гиперандрогениях (входит в состав Диане-35).

Комбинированные препараты принимают в течение 21 дня с недельным перерывом между циклами. Монофазные контрацептивы содержат постоянную дозу эстрогенного и гестагенного компонента в каждой таблетке и различаются по дозе и типу эстрогенов и прогестагенов, препараты последнего поколения содержат минимальные дозы ЕЕ (20-30 мкг) и прогестагенов (75-150 мкг). Однофазные препараты рекомендуются здоровым женщинам, а также пациенткам с нарушениями менструального цикла, фиброзно-кистозной мастопатией, предменструальным синдромом, гиперпластическими процессами эндометрия.

При выраженных гиперандрогиниях назначают препарат с ципротерона ацетатом (Диане-35). Многочисленные клинические исследования показали, что через несколько месяцев приема Диане-35 у большинства женщин, страдающих акне, наблюдаются хорошие и очень хорошие результаты, проявляющиеся в исчезновении угрей и себореи, у 87% женщин при этом имеет место улучшение качества жизни (повышение уверенности в себе и привлекательности, облегчение контактов с людьми и социальной адаптации). Эти положительные эффекты связаны с оптимальным сочетанием этинилэстрадиола с ципротерона ацетатом. Наличие у ципротерона ацетата выраженного гестагенного действия и присутствие в составе препарата эстрогенного компонента - этинилэстрадиола - обеспечивают надежное предохранение от нежелательной беременности вследствие подавления овуляции, увеличения вязкости слизи шейки матки и предотвращения подготовки эндометрия к приему оплодотворенной яйцеклетки.

Повышенное образование андрогенов или усиление их активности являются главными причинами возникновения акне у 20-30% молодых женщин, что ведет к ухудшению их самоощущения, уверенности в себе, затрудняет контакты в важный период становления в личной и общественной жизни. Лечебное действие ципротерона ацетата проявляется в заживлении угревой сыпи, предупреждении образования новых угрей, уменьшении чрезмерного салоотделения на волосистой части головы, коже лица. В отличие от антибиотиков, при длительном использовании Диане-35 не изменяетcя резистентность бактерий, вызывающих акне.

Имеющийся клинический опыт показывает, что в случаях акне и себореи средней тяжести лечебный эффект Диане-35 становится очевидным после 3-4 циклов лечения. Полный терапевтический успех в целом наблюдается через 6-9 циклов. В тяжелых случаях, при гирсутизме и синдроме поликистозных яичников показано лечение в течение 9-12 месяцев и более. Для снижения числа рецидивов до минимума, целесообразно рекомендовать продолжение терапии Диане-35 в течение нескольких циклов после полной регрессии симптоматики.

Дезогестрел, входящий в состав Регулона и Новинета, обладает наиболее высоким индексом селективности среди гестагенов, что обеспечивает наименьшее влияние на системный метаболизм, вследствие чего обладает минимумом побочных эффектов. Препараты Регулон и Новинет подходят практически всем здоровым женщинам, желающим предохраняться от нежелательной беременности настолько длительно, насколько это необходимо. Благодаря слабой связи дезогестрел с глобулином, связывающим половые стероиды, при его приеме обеспечивается снижение уровня тестостерона в крови, что оказывает опосредованный антиандрогенный эффект. При применении Регулона и Новинета наблюдается хороший косметический эффект на акне уже к 2-4 циклам применения. Препараты, содержащие дезогестрел, рекомендованы также в качестве профилактики фибрознокистозной мастопатии и терапии ее диффузной формы.

По сравнению с оральными контрацептивами реже используют влагалищные контрацептивные кольца (КК), в стержень которых добавлены различные эстроген-гестагенные комбинации. Эти препараты применят в течение 21 дня с недельным интервалом. По данным Wiesberg, побочным эффектом среди женщин, применявших КК, содержащие этинилэстрадиол и норэтинадрона ацетат, при первом введении кольца в 27% случаев была тошнота, в 10% - рвота. Некоторого уменьшения тошноты удалось добиться предварительным помещением колец накануне использования в воду. Исследователями было сделано предположение, что побочное действие в первые дни после введения средства связано с накоплением ЭЭ на поверхности кольца при длительном хранении. Частота побочных эффектов снижалась по мере увеличения времени применения КК более 2-3 месяцев. Уже имеются сообщения об испытании КК, содержащих 3-кето-дезогестрел и спермицида ноноксинола-9, а также о скором поступлении на фармацевтический рынок новых КК, по эффективности и безопасности сравнимых с ОК.

Трехфазные КОК содержат три разных концентрации стероидов, своим составом имитируя секрецию эстрогенов и прогестагенов в нормальном менструальном цикле. Суммарное содержание гормонов в этих препаратах несколько ниже в сравнении с монофазными, поэтому могут быть рекомендованы молодым нерожавшим женщинам, при посткастрационном синдроме, при лечении альгодисменореи. Выявлен терапевтический эффект Три-регола при лечении эктопии шейки матки. С этой целью Три-регол применяют по обычной контрацептивной схеме не менее 6 месяцев. Такие препараты не рекомендуются пациенткам с эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией, гиперпластическими процессами эндометрия.

Механизм контрацептивного действия КОК

Влияние всех гормональных контрацептивов осуществляется сочетанием прямого и непрямого воздействия на все звенья репродуктивной системы. Основное действие КОК заключается в блокаде овуляции, торможении синтеза ФСГ и ЛГ гипофизом (предотвращение созревания фолликула) и исключение овуляторного пика ЛГ.

Непосредственный результат воздействия КОК на цервикальную слизь обусловлен воздействием прогестагенового компонента КОК на ее вязкость, что обеспечивает непроходимость для сперматозоидов. Воздействие на эндометрий снижает восприимчивость эндометрия к имплантации бластоцисты. При оральном приеме гормоны всасываются в верхней части тонкого кишечника и через портальную систему попадают в печень. В печени образуются метаболиты гормонов, преимущественно сульфаты и глюкурониды (эффект первичного прохождения). Несвязанные стероиды попадают в общий кровоток и являются биологически активными. Коньюгированные стероиды вновь попадают в кишечник вместе с желчью. До 40% этинилэстрадиола, проходящего через печень, возвращается в кишечник. Кишечные бактерии отделяют сульфатные и глюкуроновые группы от этинилэстрадиола и происходит повторное всасывание активного гормона. Коньюгированные прогестагены, повторно входя в кишечник, остаются биологически неактивными. Печень влияет на норэтистерон и совсем не влияет на левоноргестрел.

Медикаменты, которые подавляют бактериальную флору кишечника (антибиотики широкого спектра действия), могут снизить количество активного этинилэстрадиола и, следовательно, вызвать снижение эффективности КОК. При заболеваниях кишечника связывание ЭЭ в стенке кишечника снижается и увеличивается биологическая активность КОК. С другой стороны, диарея или рвота сокращают биологическую активность гормонов за счет механического удаления.

Чистые прогестагены

Мини-пили

Известно, что прогестагены блокируют овуляцию в больших дозах, однако микродозы прогестагена обеспечивают эффективную контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции. Основным правилом приема низкодозированных оральных контрацептивов, содержащих только прогестаген (мини-пили), является обязательное соблюдение режима приема таблеток в одно и то же время каждый день без перерыва (в вечерние часы) даже при появлении кровянистых выделений. Следует помнить, что максимум эффекта достигается через 3-4 часа после приема, он длится в течение 16-19 часов и почти исчезает через 24 часа. Наиболее часто в препаратах используются норэтистерон (0,35 мг/сутки - микронор; 0,6 мг - милигинон), левоноргестрел (30 мкг/сутки - микролют), норгестрел (75 мкг/сутки - овретт), дезогестрел (75 мкг/сутки), этинодиола диацетат (0,5 мг - фемулен, континуин), линестренол (0,5 мг/сутки - экслутон).

При этом известно, что прогестагены оказывают подавляющее действие на овуляцию в следующих суточноых дозах: норэтистерон - 0,5 мг, норгестимат - 0,1 мг, левоноргестрел - 0,1 мг, дезогестрел - 50 мкг, гестоден - 40 мкг. Эта величина значительно отличается от дозы прогестагена, необходимой для секреторной трансформации эндометрия в овуляторном менструальном цикле: дидрогестерон - 10-20 мг, медроксипрогестерона ацетат - 5-10 мг, ципротерона ацетат - 1-2 мг, норэтистерона ацетат - 0,7-1,0 мг, левоноргестрел - 125 мкг, гестоден - 75 мкг, норгестрел и дезогетрел по 150 мкг.

По сравнению с КОК мини-пили обладают более низкой эффективностью (индекс Перля составляет 0,3-0,5), однако они являются препаратами выбора в период лактации, у женщин с противопоказаниями к приему эстрогенов и у женщин старше 40 лет. Мини-пили сочетают высокую эффективность с отсутствием побочных эффектов и вызывают минимальные изменения в метаболических процессах.

Мини-пили преимущественно показаны:

• женщинам с побочными эффектами или противопоказаниями к применению КОК;

• женщинам после 40 лет (в данной группе индекс Перля составляет 0,3) и женщинам старше 35 лет с факторами риска (курение);

• женщинам, страдающим диабетом и ожирением;

• женщинам с гипертензией (как на фоне приема КОК, так и без него);

• женщинам, страдающим мигренью (как на фоне приема КОК, так и без него);

• женщинам в периоде лактации.

Сочетание препаратов с лактацией обеспечивает надежную контрацепцию, и кроме того, лактационная аменорея предотвращает любые потенциальные нарушения менструального цикла. Доза прогестерона настолько мала, что его количество в грудном молоке незначительно: чтобы ребенок получил дозу прогестагена, равную одной таблетке, он должен получать грудное молоко на протяжении трех лет при условии, что мать принимает препарат ежедневно. Оптимальным сроком назначения мини-пилей является 12 недель после родов, когда трехмесячный новорожденный уже способен метаболизировать препарат, попавший ему с молоком матери.

Перед началом приема мини-пилей, как и при назначении любых других гормональных контрацептивов, следует исключить беременность как маточную, так и внематочную.

Противопоказания к применению контрацептивов, содержащих только гестагены:

• любое серьезное состояние, которое может быть усугублено приемом стероидных гормонов (сосудистые заболевания, например, церебро-васкулярные нарушения);

• любые серьезные побочные эффекты оральных контрацептивов, если точно не известно, что они связаны с эстрогенами (т.е. аденома печени);

• перенесенное недавно трофобластическое заболевание, даже когда ХГ не определяется в крови и моче;

• аномальные маточные кровотечения, поскольку при приеме препаратов возрастает вероятность нарушений менструального цикла (дисменореи); перед назначением препаратов следует произвести тщательное обследование для выяснения причины маточного кровотечения;

• внематочная беременность в анамнезе или высокий риск развития внематочной беременности, поскольку имеются данные об увеличении частоты развития внематочной беременности на фоне приема мини-пилей;

• наличие функциональных кист в яичниках, поскольку формирование функциональных кист считается характерным для препаратов данной группы.

Депо-прогестагены

Основными средствами, применяемыми в настоящее время, являются инъекционные прогестагены длительного действия - медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) и норэтистерона энантат (НЭТ-ЭН). Как и все чистые прогестагены ДМПА и НЭТ-ЭН предотвращают овуляцию, а также оказывают подавляющее действие на цервикальную слизь и на эндометрий.

Применяются в онкологии, оказывают противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новообразованиях, что связывают с действием на рецепторы стероидных гормонов и на гипофизарно-гонадную ось. Медроксипрогестерона ацетат - прогестаген, производное 17a-оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия.

Норэтистерона энантат НЭТ-ЭН представляет собой сложный эфир с длинной цепью норэтистерона в масляном растворе и вводится внутримышечно; эфир проникает в ткани и медленно всасывается в кровяное русло, подвергаясь гидролизу в печени с выделением норэтистерона. Раствор перед введением нагревают до комнатной температуры. Одна инъекция НЭТ-ЭН обеспечивает контрацепцию на протяжении 8 недель, индекс Перля составляет 1,5. Восстановление овуляции происходит через 2,5 месяца. НЭТ-ЭН реже (в сравнении с ДМПА) вызывает кровотечение и аменорею и такие побочные эффекты, как увеличение массы тела, метеоризм, головокружение, нервозность, раздражительность. Норэтистерон - производное 19-норстероидов - обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью.

Исследования, направленные на совершенствование инъекционных контрацептивов, привели к разработке и внедрению в практику ежемесячных инъекционных контрацептивов (Перлутал, Мезигина, Циклофен и т.п.), лишенных побочных эффектов препаратов длительного применения, содержащих только гестагены (например, норэтиндрон в микросферах, вводимый в/м в дозе 65 или 100 мг раз в 3 месяца). Среди побочных эффектов отмечаются мажущие выделения в 40% циклов, чаще всего в первые месяцы применения метода.

Посткоитальная контрацепция

Сексуальные отношения, особенно ранние, часто происходят без контрацептивной защиты. Это касается большинства социальных групп во многих странах мира, независимо от образовательного уровня. Посткоитальная контрацепция должна применяться при изнасилованиях, в случаях нарушения техники использования барьерных (повреждение презерватива) или гормональных контрацептивов (пропуск приема очередной таблетки более 24 часов). Посткоитальная контрацепция является чрезвычайной мерой и не должна применяться вместо обычной контрацепции.

КОК - в настоящее время популярным является режим, при котором сразу после незащищенного полового акта принимают 2 таблетки по 50 мкг этинилэстрадиола и по 250 мкг левоноргестрела (в России зарегистрирован препарат Овидон), затем еще 2 таблетки через 12 часов. Рекомендуется прием таблеток не позднее 72 часов после полового акта, в таком случае индекс Перля составляет 1-4, в зависимости от фазы менструального цикла. Метод получил наименование метода Юзпе по имени предложившего его канадского ученого.

Прогестагены - китайские “каникулярные” таблетки - содержат норэтистерон, принимаемый женщиной в количестве 5 мг в день на протяжении 2 недель. В странах Восточной и Западной Европы, Латинской Америки, в России, США с целью экстренной контрацепции применяют таблетки чистого левоноргестрела в дозе 750 мкг. В России этот препарат известен под названием Постинор. Схема применения: 1 таблетка в пределах 72 часов после незащищенного полового акта, и еще 1 таблетка через 12 часов после первой. Компания “Гедеон Рихтер”, производящая этот препарат, рекомендует их применение только в исключительных случаях, обсуждавшихся выше.

Проведенное ВОЗ двойное слепое рандомизированное исследование, включавшее 1998 наблюдений, показало более высокую эффективность применения чистого левоноргестрела (98,9%) по сравнению с методом Юзпе (96,7%), а также лучшую переносимость, что выражалось в значительно более редком возникновении таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, головокружение. Даназол принимают в 3 дозы по 400 мг через 12 часов.

Мифепристон (RU-486) обладает сильным антигестагенным действием. Местом основного воздействия является эндометрий. В присутствии мифепристона блокируются рецепторы прогестерона, уменьшается концентрация ХГ в периферической крови, в эндометрии стимулируется синтез простагландинов, в децидуальной оболочке происходят гипоплазия и некроз. С целью прерывания беременности препарат назначается не позднее 63 дня (8-9 неделя) беременности. Срок беременности должен быть уточнен ультразвуковым сканированием. Сочетание мифепристона с простагландинами усиливает абортивный эффект препарата. Мифепристон назначают однократно в дозе 600 мг (З таблетки) и через 36-60 часов - дополнительно синтетический аналог ПГF2a- 15-метил-ПГF2a (гемепрост, 1 мг в виде вагинальных свечей). Полный аборт происходит в 80-70% случаев.

Использование медьсодержащих ВМС является эффективным посткоитальным противозачаточным средством при условии установки в течение 5 дней после незащищенного полового акта.

Новые тенденции в планировании семьи

Для женщин:

1. Индукция отторжения эндометрия за счет применения антипрогестинов, антиэстрогенов и ингибиторов энзимов, участвующих в синтезе стероидных гормонов.

2. Препятствие транспорту сперматозоидов через цервикальный канал за счет изменения свойств цервикальной слизи.

3. Подавление овуляции за счет применения комбинации агонистов ГтРГ и стероидных гормонов.

4. Нарушение процессов оплодотворения или имплантации оплодотворенного ооцита в эндометрий при помощи различных вакцин.

Для мужчин:

1. Подавление сперматогенеза путем инъекции комбинированных препаратов (прогестинов-андрогенов).

2. Нарушение процессов созревания сперматозоидов за счет ингибирования функции эпидидимуса.

3. Предотвращение оплодотворения ооцитов путем назначения препаратов, вызывающих преждевременное высвобождение энзимов, отвечающих за пенетрацию зоны пелюцида.

Заключение

Таким образом, при назначении контрацептивных средств следует учитывать эффективность, возможный риск осложнений и полезное влияние на здоровье женщины. Прием ОК связывали с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, такими как нарушение мозгового кровообращения, тромбоз и эмболия вен, острый инфаркт миокарда и гипертензия, сообщалось о повышенной частоте заболеваний желчного пузыря. Однако эти эффекты имели место на фоне высоких доз эстрогена, и преимущественно при применении местранола, тогда как низкодозированные таблетки, содержащие этинилэстрадиол, приводят к повышению свертывания крови преимущественно при одновременном курении, либо при наличии генетических дефектов системы гемостаза. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивам, эрозии шейки матки отмечаются чаще, чем у женщин, не применяющих эти препараты; однако связь с предраковыми изменениями и раком шейки матки не доказана.

Некоторые заболевания могут быть связаны с определенными факторами образа жизни, а не с действием самих ОК. Например, раннее начало половой жизни и беспорядочные половые связи предрасполагают к патологии шейки матки. Подобно этому, повышенный риск злокачественных меланом отражает тот факт, что больные женщины, пользующиеся ОК, значительно больше времени проводили на пляже, и, следовательно, в большей степени подвергались действию ультрафиолетовых лучей. Чрезмерное курение предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Применение современных гормональных контрацептивов весьма редко вызывает серьезные осложнения.

С другой стороны, имеются явные преимущества, такие как снижение частоты рака эндометрия, доброкачественных новообразований молочных желез и яичников, менструальных нарушений, предменструального синдрома, железодефицитной анемии; частота воспалительных заболеваний тазовых органов среди пользующихся гормональными пилюлями меньше, чем среди применяющих внутриматочные контрацептивы или не применяющих никаких методов контрацепции.

Таким образом, только проспективные исследования способны сформировать сбалансированную точку зрения относительно отрицательных и положительных эффектов гормональной контрацепции.

Приложения к статье

Эффективность различных методов контрацепции (значение индекса Перля)

Метод Теоретический Практический

Естественные методы 1-10 20

Прерванный половой акт 4 18

Диафрагма со спермицидом 3 18

Спермицидные средства 3 21

Презерватив 2 12

ВМС <1 0,3-1,5

Комбинированные ОК <1 0,15-0,5

Парентеральные прогестагены <1 0,01-0,03

Мини-пили <1 0,6-4,0

Стерилизация <1 0,01-0,03

При использовании низкодозированных гормональных контрацептивов показатели здоровья практически не отличаются от средних в популяции

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.