Современное лечение инфекционного эндокардита

В.Б. Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, ГКБ им. С.П. Боткина, Москва

Под термином "инфекционный эндокардит" (ИЭ) подразумевается инфекционное поражение клапанов сердца или эндокарда, вызываемое бактериями, грибами, риккетсиями, хламидиями и, возможно, вирусами. Этиология эндокардита является одной из важнейших характеристик заболевания и в случае обнаружения возбудителя обязательно указывается в диагнозе. По клиническому течению выделяют острый и подострый ИЭ.

Патогенез ИЭ

В основе патогенеза подострого ИЭ лежит первичное поражение эндотелия клапана. Оно может быть связано с предшествующим ревматическим поражением, травмой эндокарда вследствие турбулентного тока крови при пролапсе клапана или пороках развития сердца. Образование тромбоцитарного тромба на месте поражения эндокарда, прилипание патогенной флоры и ее последующее размножение приводит к развитию ИЭ. Как правило, подострый ИЭ вызывает флора с низкой вирулентностью, что создает условия для длительной персистенции возбудителя в области поражения до появления клинических симптомов. В отличие от этого острый ИЭ обычно вызывает высоковирулентная флора, например Staphylococcus aureus, и примерно в половине случаев не имеется каких-либо предшествующих поражений клапанов или эндокарда. В последние годы отмечается рост количества случаев острого ИЭ, являющегося одним из проявлений сепсиса. Некоторые авторы указывают на общую тенденцию к возрастанию частоты ИЭ вследствие увеличения числа пациентов, подвергающихся пересадке протезов и сосудистых шунтов, терапии кортикостероидными гормонами, цитостатическими и другими препаратами, потенциально способными вызывать нарушения функции иммунной системы или местных тканевых реакций [1].

Таблица 1. Критерии Duke для диагностики инфекционного эндокардита

Наличие ИЭ

Морфологические критерии

Микробиологические признаки:

- позитивный посев крови;

- позитивный посев внутрисердечного абсцесса;

- данные гистологического исследования вегетаций;

- данные гистологического исследования эмболов.

Морфологические признаки:

- наличие вегетаций или внутрисердечного абсцесса, подтвержденных гистологически обнаружением активного эндокарита.

Клинические критерии (табл. 2):

- 2 основных критерия, или

- 1 основной и 3 дополнительных критерия, или

- 5 дополнительных критериев.

Высокая вероятность ИЭ

Признаки, которые не соответствуют ни наличию, ни отсутствию ИЭ

Отсутствие ИЭ:

- наличие альтернативного объяснения признакам ИЭ;

- разрешение проявлений ИЭ на фоне кратковременной (менее 4 дней) терапии антибиотиками;

- отсутствие морфологических доказательств ИЭ во время операции или аутопсии, после кратковременной (менее 4 дней) терапии антибиотиками.

Таблица 2. Определение терминологии при использовании критериев Duke

Основные критерии:

Положительная гемокультура, характерная для ИЭ

А. Типичный для ИЭ микроорганизм, выделенный из двух флаконов:

- Streptococcus viridans, Streptococcus bovis, Haemophillus spp, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella spp, Kingella kingae;

- внебольничный штамм Staphylococcus aureus или энтерококка в отсутствие определенного гнойного очага.

Б. Повторный высев культуры, способной вызывать ИЭ:

- в образце крови, взятой с интервалом более 12 ч после предыдущего;

- во всех трех или в большинстве из четырех или более образцов крови, взятой на посев после более чем часового промежутка.

Доказательства вовлечения эндокарда

А. Наличие характерных ЭхоКГ-признаков:

- вегетаций на клапанах или других структурах, или по ходу потоков регургитации крови, или на имплантированных материалах в отсутствие других анатомических отклонений;

- абсцессов;

- измененных искусственных клапанов.

Б. Появление новых признаков регургитации крови через клапаны (увеличение или изменение предшествующих шумов не учитывается)

Дополнительные критерии:

- предшествующие заболевания сердца или внутривенное введение наркотиков;

- лихорадка выше 38 °С;

- сосудистые проявления - крупные артериальные эмболы, септические инфаркты легких, микотическая аневризма, внутричерепные кровоизлияния, геморрагии в конъюнктиву;

- иммунные нарушения - гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, положительная проба на ревматоидный фактор;

- микробиологическое подтверждение - положительный результат посева крови с выделением флоры, не соответствующей основным критериям, или серологическое подтверждение активной инфекции в отсутствие микроорганизма, обычно вызывающего ИЭ;

- ЭхоКГ-признаки, сходные с таковыми при ИЭ, но не соответствующие основным критериям.

Имеются определенные закономерности в локализации инфекции. Это связывают с гидродинамическими условиями, создающимися в полостях сердца: областями перепада давлений и ударов струи кровотока. Такими областями при недостаточности клапанов являются поверхность митрального клапана со стороны предсердия, поверхность аортального клапана со стороны желудочка, хорды; при дефекте перегородки - эндокард правого желудочка в области дефекта или противоположной стенки.

Важным патогенетическим фактором является способность микробов прилипать к эндокарду [2]. В эксперименте показана более высокая адгезивная способность стафилококков и стрептококков по сравнению с грамотрицательными бактериями, отмечается важная роль фибронектина в связывании пептидогликана грамположительных бактерий.

Предрасполагающими факторами развития ИЭ являются ревматические поражения клапанов сердца (около 15%), пролапс митрального клапана (10%) и хронические заболевания сердца (20%). У больных с нозокомиальными инфекциями развитие ИЭ связано с бактериемией вследствие контаминации сосудистых катетеров, шунтов для гемодиализа, послеоперационной раневой инфекции, манипуляций на мочевыводящих путях, имплантации водителей ритма и других причин [3 - 5].

Клиническая диагностика

Симптомы, возникающие у больных ИЭ, первоначально неспецифичны. Обычно первой появляется лихорадка, которая может сопровождаться ознобами. Пациенты с подострым ИЭ отмечают постепенное нарастание недомогания, усталости, потливости, отсутствие аппетита, снижение массы тела, боли в суставах. Эти симптомы могут иметь различную продолжительность - от нескольких недель до нескольких месяцев. При остром ИЭ симптоматика развивается более бурно, чем при подостром ИЭ. Диагноз ИЭ становится очевидным при появлении сыпи, обусловленной бактериальной эмболией концевых капилляров пальцев, кровоизлияний на конъюнктиве. Обычно сыпь и кровоизлияния бывают мелкими (1 - 2 мм в диаметре), имеют четкие границы и геморрагический характер. На пальцах кровоизлияния обычно располагаются на ладонной поверхности в области дистальных фаланг.

Аускультация сердца является важнейшим клиническим диагностическим приемом. Наличие патологических сердечных шумов отмечается у 85% пациентов с ИЭ. Отсутствие шумов может наблюдаться в начале заболевания, когда анатомические изменения клапанов незначительны. Другими причинами отсутствия шумов могут быть поражение эндокарда вне клапанов сердца, врожденные особенности строения клапанов (двустворчатый аортальный клапан), изолированное поражение трехстворчатого клапана, пожилой возраст больных.

Симптомы сердечной недостаточности появляются при одновременном развитии миокардита и эндокардита, возникновении аритмии вследствие поражения проводящей системы сердца.

В остром периоде ИЭ имеется опасность отрыва вегетаций и эмболии органов. Анатомическая локализация эндокардита определяет возможные области эмболических поражений. Наиболее часто ими являются сосуды почек, селезенки, кишечника, головного мозга. Наличие симптомов эмболии этих органов в сочетании с лихорадкой и патологическими шумами в сердце является надежным критерием диагностики ИЭ.

Лабораторная диагностика

Клинические лабораторные исследования крови не имеют специфических особенностей: отмечаются увеличение СОЭ, анемия, лейкоцитоз. При исследовании мочи обычно выявляют микрогематурию и протеинурию.

Данные микробиологического исследования крови являются крайне важными. Имеются данные об очень высокой частоте выделения микробов из крови, достигающей 85 - 95%. Такие результаты могут быть получены только при применении современных методов клинического микробиологического исследования.

Первым этапом этого исследования является правильный забор крови с соблюдением следующих принципов:

• Забор крови должен производиться до начала антибактериальной терапии.

• Техника забора крови должна исключать случайную контаминацию образца (посев с соблюдением правил асептики и антисептики только путем пункции вены или артерии).

• Использование специальных систем для забора крови, исключающих содержание в них посторонних веществ (моющих, стерилизующих и др.), способных влиять на рост микрофлоры или быть причиной контаминации образца.

• Немедленная транспортировка образца в лабораторию в условиях изотермии, правильная маркировка образца, полная информация о характере исследуемого образца.

При проведении забора крови на стерильность необходимо придерживаться правил асептики во избежание контаминации обычной кожной флорой (коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды и др.), тем более что эти микроорганизмы также могут быть этиологической причиной ИЭ. Поэтому подготовка кожи пациента сильно влияет на результат микробиологического исследования. С другой стороны, необходимо помнить о возможности заражения персонала от пациента. Применение резиновых перчаток снижает опасность заражения персонала инфекциями, передающимися с кровью (вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция).

Методика посева крови на стерильность. Набор для взятия крови состоит из пузырьков с питательными средами, 2% раствора йода или аналогичного антисептика, шариков со спиртом, салфеток, шприцев, иголок или специальных приспособлений для забора крови. Рекомендуется проводить двукратную обработку спиртом крышек бутылок для забора крови. В области пункции сосуда производится двукратная обработка поля (10 см в диаметре) антисептиком циркулярными движениями от центра к периферии. При непереносимости йода обработка проводится 70% раствором спирта в течение 2 мин. Для лучшей визуализации места пункции йод смывают в проекции вены с помощью 1 - 2 шариков со спиртом, при этом движения шарика должны осуществляться в направлении "от чистого к грязному". Пальпировать вену в месте пункции можно только в стерильных перчатках. Необходимо избегать повторного касания иглой кожи. Для забора крови используют шприцы объемом 10 - 20 мл или специальные устройства (вакуумные флаконы). После забора крови иглу удаляют из вены, избегая повторного касания кожи. У взрослых берут 5 - 10 мл крови в каждый флакон (или объем крови, рекомендованный производителем соответствующего оборудования). Затем образец маркируют, указывая дату и время забора. Если посев крови (с определенной целью) производился из сосудистого катетера, это должно быть специально отмечено, так как важно для интерпретации полученных результатов.

Обычно посев производят одновременно в два флакона: с аэробными и анаэробными условиями. При ИЭ бактериемия имеется почти во всех случаях, поэтому целесообразность многократных посевов крови и выбора для посева момента наиболее высокой температуры тела пациента сомнительна. Тем не менее имеются определенные принципы кратности посевов крови.

При подозрении на острый ИЭ, когда необходимо немедленно начинать эмпирическую антибактериальную терапию, показан троекратный посев крови, взятой путем венепункции из разных вен с интервалом 15 - 30 мин. Эта методика обеспечивает 90% эффективность и позволяет адекватно оценить результаты посева в случае контаминации образца.

При подостром ИЭ, когда проведение этиотропной терапии может быть отложено на некоторое время, также проводится троекратный посев крови в течение 24 ч. Если в течение 48 - 72 ч не получен рост флоры из крови, рекомендуется произвести посев еще 2 - 3 раза. Считается, что посев артериальной крови и костного мозга не имеет каких-либо существенных преимуществ перед посевом венозной крови [6,7].

В случае проведения неадекватной по спектру и дозе этиотропной терапии в острой фазе заболевания посев крови может быть положительным в сроки до 2 нед терапии. Если применение антибиотиков может быть отсрочено или прекращено, желательно делать посев через несколько дней после прекращения приема антибиотиков.

При отсутствии бактериального роста у больного с клиническими проявлениями ИЭ необходима консультация специалиста (клинического микробиолога) для подбора адекватной техники бактериологического исследования. Возбудитель может иметь биологические особенности (очень медленный рост, отсутствие капсулы и др.), диктующие необходимость использования специальных методов выделения.

В некоторых случаях для подтверждения бактериемии производят иссечение участка кожи с элементом сыпи (микробным эмболом) с последующим микробиологическим и гистологическим исследованием.

При остром ИЭ может наблюдаться эмболия хориоидных сплетений, микрососудов головного мозга, в результате чего развивается бактериальный менингоэнцефалит. В этих случаях проводят диагностическую люмбальную пункцию с посевом и микроскопическим исследованием ликвора.

Эхокардиография очень важна для верификации ИЭ. Применение современной трансторакальной ЭхоКГ позволяет выявлять вегетации примерно у 65% пациентов. Возможности трансэзофагеальной ЭхоКГ несколько больше и позволяют выявлять до 85-90% вегетаций за счет более совершенной визуализации клапанов правой половины сердца и искусственных клапанов. Отсутствие визуализации вегетаций при ЭхоКГ не исключает диагноза ИЭ [8]. Особенно это касается больных с клиническими проявлениями ИЭ и выделенной из крови культурой. Напротив, наличие только лихорадки, без клинических признаков поражения клапанов сердца, отсутствие бактериологического подтверждения, отрицательные данные ЭхоКГ позволяют исключить ИЭ.

ЭхоКГ в сочетании с допплерографией кроме прямой визуализации вегетаций позволяет оценить степень нарушения внутрисердечной гемодинамики, выявить патологические изменения эндокарда, образование патологических соустий, определить показания к проведению хирургического лечения больных ИЭ.

Диагностические критерии

Интерес к применению диагностических критериев вновь усилился, поскольку в решение проблемы ИЭ вовлечены врачи разных специальностей: терапевты, инфекционисты, кардиологи, микробиологи, эпидемиологи. Необходимо достижение взаимопонимания и точности при оценке статистической и эпидемиологической информации, клинических испытаниях новых препаратов и разработке мер профилактики. Наиболее часто в современной литературе используются критерии Duke [9,10]. Эти критерии ("Дьюк" - по названию американского университета, где были разработаны данные критерии) в клинических случаях при их аккуратном применении в течение всего заболевания отличаются высокой чувствительностью и специфичностью [10]. Критерии приведены в табл. 1.

Использование критериев Duke нуждается в комментарии. Применение критериев позволяет при наличии двух основных признаков (повторного выделения культуры, характерной для ИЭ) предполагать диагноз ИЭ без проведения ЭхоКГ-исследования. Применение критериев особенно полезно у больных с бактериемией. В случаях сложных диагностических ситуаций, подозрительных на наличие ИЭ (особенно ИЭ искусственных клапанов), необходима консультация специалиста, имеющего достаточный клинический опыт.

Микробиологическая характеристика бактериальных ИЭ

Этиологическая структура бактериальных ИЭ в разных странах чрезвычайно разнообразна и динамична. Согласно многочисленным клиническим микробиологическим исследованиям, наиболее частыми возбудителями являются стрептококки (55%). Причем около 35% случаев ИЭ вызывается Streptococcus viridans, 10% - энтерококками и около 10% - другими негемолитическими стрептококками группы D. Стафилококки являются возбудителями ИЭ примерно в 35% случаев, причем поражение искусственных клапанов вызывают преимущественно коагулазонегативные стафилококки. Еще около 10% случаев ИЭ вызвано другой флорой, в литературе имеются описания ИЭ, вызванных почти всеми известными бактериями [11,12]. Известны случаи ИЭ, вызванного Coxiella burnettii и Chlamydia spp. [13]. Имеются определенные клинико-микробиологические корреляции: низко вирулентные микроорганизмы обычно вызывают ИЭ уже поврежденных клапанов, заболевание характеризуется подострым течением; вирулентные микроорганизмы (S.aureus) могут поражать нормальные клапаны, вызывать их разрушение и приводить к возникновению системных токсических эффектов. В настоящее время S.aureus является наиболее частой причиной острого ИЭ.

Основные принципы лечения ИЭ

Рекомендации по антибактериальной терапии ИЭ значительно варьируют. Тем не менее общепризнанным является длительное применение высоких доз антибиотиков.

Быстрый клинический эффект подходящих по спектру антибиотиков при выборе адекватной дозы может вызывать у пациента и врача определенную эйфорию. Однако необходимо помнить, что элиминация планктонных форм возбудителя из кровотока не является эрадикацией возбудителя из организма. Размножение микроорганизмов внутри вегетаций и в покрывающих их фибринных сгустках создает значительные затруднения для пенетрации антибиотиков и фагоцитоза. Поэтому длительность применения антибактериальных препаратов в высоких дозах определяется динамикой вегетаций, растворением наложений фибрина и другими факторами.

Лабораторными тестами, которые позволяют ориентироваться в выборе дозы препарата и длительности его применения, являются определение минимальной подавляющей концентрации (МПК) и минимальной бактерицидной концентрации.

У части пациентов показано проводить исследование бактерицидной активности сыворотки (БАС). Этот показатель подтверждает, что выбранная доза антибиотика соответствует БАС в разведении 1:8 и выше пиковой концентрации. Однако необходимо помнить, что данные о корреляционной зависимости БАС и исхода ИЭ получены эмпирически и в эксперименте. Определение БАС полезно у больных, получающих высокие дозы пенициллина для уничтожения высокочувствительных микроорганизмов. Эффективность исследования БАС у пациентов с ИЭ, вызванным резистентными штаммами, сомнительна. Хотя показатель БАС не является прогностическим признаком исхода заболевания, имеются исследования, указывающие на то, что пик бактерицидных титров более 1:64 и титр более 1:32 точно предсказывают высокий бактериологический эффект лечения. С другой стороны, этот показатель не позволяет предсказывать недостаточный бактериологический эффект [13,14].

Очень важным является сохранение выделенных штаммов в лаборатории во время лечения и в последующие несколько месяцев. Это может быть полезным при недостаточной эффективности лечения для индивидуального подбора режима антибактериальной терапии.

Начало антибактериальной терапии

При подозрении на ИЭ момент начала антибактериальной терапии определяется тяжестью состояния пациента. Однако в любом случае введению антибиотиков всегда предшествует забор крови на бактериологическое исследование. У тяжелых больных острым ИЭ, у которых задержка применения антибиотиков нежелательна, следует в течение 1 ч произвести троекратный забор крови из разных вен, а только потом начинать введение антибиотика. У больных с подострым ИЭ, с длительным анамнезом заболевания, при сомнительной клинической картине более эффективным будет начинать антибактериальную терапию после получения результатов микробиологического исследования. В этих случаях высока вероятность выделения возбудителя, обладающего высокой резистентностью. Поэтому немедленное начало антибактериальной терапии может затруднить или сделать невозможным выделение возбудителя и проведение целенаправленной терапии. Вопрос о сроках начала антибактериальной терапии в таких случаях должен принимать эксперт, обладающий достаточным клиническим опытом.

Принципы выбора антибактериальной терапии

В данном разделе рассмотрены принципы подбора антибактериальных препаратов у взрослых больных с нормальной функцией почек, без анамнестических данных о токсических или аллергических реакциях на введение антибиотиков. При выборе антибиотиков следует учитывать результаты клинического микробиологического исследования, характеристику возбудителя и его резистентность.

ИЭ, вызванный Streptococcus viridans

МПК пенициллина в отношении этого микроорганизма достаточно широко варьирует, но обычно составляет менее 0,2 мкг/мл. Величина МПК 0,1 - 0,2 мкг/мл является верхним пределом для штаммов, чувствительных к пенициллину. Относительно резистентными штаммами являются стрептококки с МПК более 0,5 мкг/мл. В зависимости от величины МПК выбираются различные режимы антибактериальной терапии.

Лечение ИЭ, вызванного чувствительными штаммами S.viridans, проводится пенициллином, комбинацией пенициллина и аминогликозидов или цефалоспорином III поколения. В большинстве исследований показана высокая эффективность монотерапии пенициллином в дозе 12 - 18 млн ЕД/сут (с интервалом 4 часа). Продолжительность терапии составляет 4 нед [15]. Однако имеются рекомендации по увеличению дозы пенициллина при обнаружении штаммов S.viridans с МПК 0,1 - 0,2 мкг/мл. Экспериментально показан синергидный эффект пенициллина и аминогликозида в отношении S.viridans. При комбинированной терапии доза гентамицина составляет 1 мг/кг с интервалом 8 ч в течение 2 нед с последующей монотерапией пенициллином в течение еще 2 нед. Данный режим антибактериальной терапии применялся у пациентов с длительностью ИЭ более 3 мес или при осложненном течении заболевания. Он не применяется при наличии противопоказаний к аминогликозидам у пожилых больных, больных с почечной недостаточностью, нарушениями слуха. Имеется клинический опыт использования короткого (2-недельного) курса комбинированной терапии с бактериологической эффективностью, достигающей 98% [15]. Однако пациенты этой группы не имели осложнений основного заболевания, и возбудитель был высокочувствительным к пенициллину. Такой вариант комбинированной терапии никогда не используется при наличии шока, внутрисердечных абсцессов, внесердечных очагов инфекции, если от момента заболевания до начала антибактериальной терапии прошло менее 3 месяцев.

Применение цефтриаксона при ИЭ оправдано с учетом подходящего противомикробного спектра и исключительных фармакокинетических особенностей. Имеются рекомендации проведения 4-недельного курса цефтриаксона по 2 г/сут внутривенно или внутримышечно 1 раз в сутки. Привлекательной является возможность амбулаторного лечения больных ИЭ, не имеющих осложнений. Недавно было показано, что введение цефтриаксона и нетилмицина однократно в течение дня по эффективности сопоставимо с использованием комбинации пенициллина и аминогликозида по схеме, указанной выше [15, 16].

В случае относительно резистентных штаммов S.viridans (МПК 0,2 - 0,4 мкг/мл) антибактериальная терапия проводится пенициллином в дозе 20 млн ЕД/сут и выше в течение 4 нед, часто в комбинации с аминогликозидами в обычной дозе. Если МПК оказывается еще выше, то применяется такая же схема, как для лечения ИЭ, вызванного энтерококками.

ИЭ, вызванный стрептококками группы D

Что касается Streptococcus bovis, то МПК пенициллина для данного микроорганизма такие же, как и для других стрептококков, поэтому используется та же тактика антибактериальной терапии, как и в случае ИЭ, вызванного S.viridans.

Среди энтерококков имеются два клинически значимых возбудителя: E. faecalis и E. faecium. На долю E.faecalis приходится более 90% случаев энтерококковых ИЭ. Энтерококки значительно менее чувствительны к пенициллину и терапевтическим дозам гентамицина. МПК пенициллина в отношении энтерококков варьируют в пределах 1 - 4 мкг/мл. Поэтому доза 20 - 24 млн ЕД пенициллина в сутки (внутривенно) является адекватной. Для получения синергидного эффекта суточная доза гентамицина должна быть увеличена до 3 мг/кг. Указанная комбинация должна применяться не менее 4 нед, а в случае позднего начала антибактериальной терапии (после 3-й недели заболевания) - 6 нед [15].

Описаны энтерококки с высокой резистентностью к гентамицину (МПК 2000 мкг/мл) [17], хотя таких случаев немного. Все они требуют строжайшего бактериологического контроля, консультации специалистов, так как не поддаются общепринятой терапии. Иногда единственно эффективным методом лечения является трансплантация клапанов.

Некоторые штаммы E.faecium способны продуцировать пенициллиназы [18], часть этих штаммов имеет низкую чувствительность к гентамицину. В этих случаях эмпирическая терапия антибиотиками должна проводиться с учетом возможной полирезистентности под микробиологическим контролем. В случае недостаточной эффективности эмпирической терапии b-лактамными антибиотиками необходимо перейти к терапии препаратами других классов, например гликопептидами (ванкомицин). Однако описаны энтерококки, обладающие резистентностью практически ко всем известным антибиотикам, включая гликопептиды [19].

Стафилококки

При подозрении на острый стафилококковый ИЭ в начале лечения следует использовать полусинтетические пенициллины, например, оксациллин в дозе 12 г/сут (по 2 г в/в каждые 4 ч). При выявлении чувствительности стафилококков к пенициллину терапия может быть продолжена пенициллином в дозе не менее 20 млн ЕД/сут.

В многочисленных экспериментальных исследованиях доказано, что бактерицидный эффект и стерилизация клапанов наступают быстрее при использовании комбинации полусинтетического пенициллина и гентамицина. Однако результаты клинических испытаний не были так однозначны [20]. С клинической точки зрения комбинированная терапия целесообразна в первые 3 - 5 дней лечения с целью получения более быстрого стерилизующего эффекта и профилактики тяжелых повреждений клапанов сердца [15].

Некоторые штаммы стафилококков относительно устойчивы к пенициллинам. В этих случаях пенициллин комбинируют с гентамицином (1мг/кг через 8 ч) и рифампицином (300 мг внутрь через 8 ч) под контролем БАС.

В случае ИЭ, вызванного метициллинрезистентным штаммом S.aureus (MRSA), применяется ванкомицин (1 г с интервалом 12 ч внутривенно капельно).

Лечение больных ИЭ, вызванными коагулазонегативными стафилококками, должно проводиться под микробиологическим контролем с учетом возможной резистентности микроорганизмов, согласно принципам лечения ИЭ, вызванного S.aureus.

Терапия ИЭ, вызванных стафилококками, обычно продолжается 4 - 6 нед. Удлинение курса до 6 нед оправдано у пациентов, у которых в начале заболевания терапия оказалась недостаточно эффективной.

Другие возбудители ИЭ

Эндокардиты, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, лечить довольно сложно вследствие наличия у возбудителей различных механизмов резистентности. Эффективность лечения таких ИЭ требует обязательного микробиологического подтверждения. Ориентировочная длительность терапии составляет 4 - 6 нед.

ИЭ, вызванные Pseudomonas aeruginosa, почти всегда возникают в результате госпитального инфицирования. Аминогликозид (тобрамицин в дозе 5 - 8 мг/кг в день) в сочетании с пенициллинами с антисинегнойной активностью (мезлоциллин или пиперациллин) или цефтазидимом, или ципрофлоксацином в течение 6 нед является стандартной терапией.

ИЭ полимикробной этиологии требует терапии, проводимой по общим принципам. Возможно, в этих случаях необходимо проводить исследование минимальной бактерицидной концентрации для выбора соответствующих препаратов или их комбинации в каждом отдельном случае. ИЭ, вызванный чувствительными микроорганизмами, требует проведения 4-недельного курса терапии. В случае резистентной флоры курс терапии удлиняется до 6 нед.

Эмпирическая терапия больных острым ИЭ до получения результатов бактериологического исследования

Терапия должна проводиться с учетом высокой вероятности обнаружения S.aureus. Наиболее подходящая по спектру комбинация с учетом большой этиологической роли таких возбудителей, как энтерококки, - ванкомицин (1 г через 12 ч) плюс гентамицин (1 мг/кг через 8 ч). Оксациллин или нафциллин (2 г через 4 ч) применяют вместо ванкомицина у пациентов с нарушенной функцией почек. При очень тяжелом состоянии больного может быть использован имипенем, обладающий очень широким спектром действия. Обычно после получения результатов микробиологического исследования проводится коррекция этиотропной терапии.

ИЭ, не подтвержденные бактериологически

В случаях, когда эндокардит развивается не остро и бактериологического подтверждения не получено, обычно применяют пенициллин или ампициллин в комбинации с аминогликозидами. Если начало заболевания острое, может быть добавлен ванкомицин [21]. До настоящего времени нет доказательств преимущества какой-либо из указанных схем терапии. Если у пациента температура нормализуется в течение недели после начала терапии, то общая длительность курса составляет 4 нед. Если быстрый эффект не получен и диагноз остается тем же, необходимо обсудить вопрос о применении хирургических методов лечения эндокардита.

Грибы

Грибковые ИЭ, как правило, требуют комбинированной химиотерапии и хирургического вмешательства [22]. Комбинированная терапия при инфекции, вызванной Candida spp. проводится флуцитозином (150 мг/кг в сутки внутрь) и амфотерицином В (0,5 мг/кг в сутки внутривенно). Лучшие результаты описаны при ранних хирургических вмешательствах и продленной послеоперационной терапии амфотерицином В. Недостаточный опыт применения новых пероральных препаратов (флуконазол и интраконазол) диктует необходимость обсуждения со специалистами показаний к их применению.

Лечение больных с наличием в анамнезе аллергической реакции на пенициллин

Указание на аллергическую реакцию на пенициллин требует объективного подтверждения путем проведения кожных тестов. Если при этом аллергические проявления отсутствуют, возможность тяжелой анафилактической реакции немедленного или замедленного типа маловероятна. У большинства пациентов с анамнестическим указанием на непереносимость пенициллина кожные тесты отрицательны и пенициллин им назначить можно. В качестве альтернативы могут быть использованы цефалоспорины, однако могут иметь место перекрестные аллергические реакции.

При выявлении чувствительности к пенициллину S.aureus терапия должна проводиться точно так же, как при обнаружении Streptococcus viridans (могут быть использованы цефалоспорины I поколения).

При выделении пенициллинрезистентного S.aureus большинству пациентов могут быть назначены полусинтетические пенициллины (после проведения соответствующих кожных тестов). Если нужно подобрать альтернативную терапию, то необходимо исследовать переносимость каждого цефалоспорина I поколения, например цефалотина (2 г через 8 ч) [15]. Могут применяться препараты других групп, например ванкомицин (0,5 г через 6 ч или 1 г через 12 ч). Клинические наблюдения показали, что ванкомицин может быть использован как альтернативная терапия при ИЭ, вызванных S.aureus [23]. Тем не менее у больных с аллергией на пенициллин необходимо специально подбирать антибиотик. Длительность терапии должна составлять 6 нед.

При выделении энтерококков и других резистентных стрептококков с помощью кожных тестов должна быть проверена переносимость каждого антибиотика. При необходимости может быть проведена соответствующая десенсибилизирующая терапия. При непереносимости пенициллина рекомендуется применение ванкомицина (0,5 г через 6 ч или 1 г через 12 ч) в течение 6 нед. Хотя МПК ванкомицина в отношении энтерококков составляет около 3 мкг/мл и меньше, он обычно не действует бактерицидно на энтерококки, поэтому рекомендуется его комбинация с аминогликозидами. Вероятность токсических эффектов сочетания ванкомицина и аминогликозидов достаточно высокая, и пациенты нуждаются в лабораторном мониторинге для своевременной диагностики токсических реакций со стороны почек и нервной системы. При их выявлении применение аминогликозидов должно быть прекращено.

Применение хирургических методов лечения острого ИЭ

Необходимость хирургического вмешательства при некоторых видах ИЭ несомненна. Однако общепризнанных показаний к применению этого вида лечения до настоящего времени не имеется [24, 25 - 28].

Развитие и нарастание сердечной недостаточности, которая не может быть предотвращена терапевтическими методами, являются абсолютным показанием для замены клапанов, причем делать это нужно как можно раньше [29,30]. У пациентов с поражением аортального клапана значительное снижение летальности было показано при сочетании терапевтического и хирургического лечения. Тяжелая сердечная недостаточность приводит к высокой летальности при применении только хирургических методов. Наличие сердечной недостаточности на фоне консервативной терапии не является показанием для проведения хирургического вмешательства, хотя может быть поводом для обсуждения этого вопроса со специалистами-хирургами.

Персистирующая бактериемия (7 - 10 дней) на фоне адекватной антибактериальной терапии считается относительным показанием для хирургического лечения. При этом необходимо быть уверенным, что исключены другие метастатические внесердечные фокусы инфекции: остеомиелит, септические эмболии легких, внутрибрюшные абсцессы. Для исключения абсцессов клапанного кольца и внутрисердечных абсцессов целесообразно проведение трансэзофагеальной ЭхоКГ [31].

Эмболии часто требуют хирургического лечения. Некоторые авторы считают наличие двух эпизодов эмболии достаточным основанием для обсуждения вопроса о возможном хирургическом лечении. Однако риск повторной эмболии у этих пациентов непредсказуем, поэтому дать точные рекомендации невозможно.

Хирургическое лечение может быть показано при рецидиве инфекции после проведения курса терапии и несомненно показано при рецидиве заболевания после проведения второго курса антибактериальной терапии. На недостаточную эффективность антибактериальной терапии могут указывать возникновение нарушений проводимости с частичной или полной блокадой сердца, пучка Гиса. Появление перикардита может свидетельствовать об опорожнении абсцесса в полость сердечной сумки. Абсцессы клапанного кольца или миокарда, наличие очагов инфекции в области дефекта перегородки, разрыв хорд или папиллярной мышцы могут указывать на необходимость хирургического лечения, вопрос о проведении которого необходимо решать в индивидуальном порядке.

Микробиологические признаки, указывающие на необходимость хирургического лечения. S.aureus является причиной ИЭ, который часто осложняется сердечной недостаточностью и формированием абсцессов [23, 25]. Выделение этого возбудителя является независимым прогностическим признаком неблагоприятного исхода заболевания [26]. В этих случаях раннее хирургическое лечение показано при развитии сердечной недостаточности, формировании абсцессов около клапанов сердца, неэффективности купирования бактериемии в течение 7 - 10 дней.

P.aeruginosa является возбудителем, при наличии которого консервативное лечение часто бывает малоэффективно и требуется раннее замещение поврежденного клапана [32]. Тем не менее применение препаратов с антипсевдомонадной активностью, особенно фторхинолонов, может быть достаточно эффективно.

Эхокардиографические данные, указывающие на необходимость хирургического лечения

ЭхоКГ позволяет оценить гемодинамический статус и выявить внутрисердечные осложнения ИЭ, что может быть важно при определении показаний к хирургическому лечению [8, 33]. Основными моментами являются следующие:

• Количественная оценка степени регургитации через поврежденные клапаны, оценка функциональных возможностей левого желудочка.

• Мониторинг преждевременного закрытия клапана (до начала систолы), что является признаком острого переполнения левого желудочка и тяжелой декомпенсации сердца, указывает на необходимость хирургического лечения.

• Появление патологических фистул, указывающих на неклапанные поражения сердца. Трансэзофагеальная ЭхоКГ позволяет более точно выявлять абсцессы, расположенные около клапанов и в перегородке [31]. Перикардит является косвенным указанием на формирование абсцесса кольца аортального клапана.

• Обнаружение вегетаций, особенно значительного размера, может указывать на возможность массивной эмболии. Во многих исследованиях показана прямая корреляционная зависимость между частотой обнаружения вегетаций и частотой сердечной недостаточности, тяжелых эмболических поражений. Критическим является размер вегетаций более 10 мм в диаметре. Подвижность вегетаций и их локализация также имеют определенное значение с точки зрения возможности эмболии [34, 35].

Из анализа этих данных следует, что до настоящего времени не имеется однозначных сведений о прогностической важности обнаруженных вегетаций, их размер и локализация не являются указанием на необходимость хирургического лечения. Это решение должно основываться на данных о нарушении функции клапанов, степени гемодинамических нарушений, эффективности антибактериальной терапии, наличии внутрисердечных осложнений.

Течение и осложнения ИЭ

Проведение целенаправленной антибактериальной терапии должно приводить к улучшению состояния пациентов, снижению лихорадки, элиминации возбудителя из крови. При ИЭ, вызванном чувствительным микроорганизмом, положительная динамика может проявляться в первые несколько дней лечения. При ИЭ, вызванном стафилококком, положительная динамика может наблюдаться через 4 - 7 дней, длительность лихорадки может достигать 1 - 2 нед. Анемия может сохраняться в течение нескольких недель и месяцев после заболевания. Спленомегалия также остается в течение длительного времени. Описаны случаи эмболии селезенки, возникшей после окончания антибактериальной терапии и разрешившейся без какого-либо лечения.

Лихорадка является наиболее частой проблемой, она может однократно или многократно появляться вновь после завершения лечения. При ИЭ с бактериологически верифицированным возбудителем с известной чувствительностью лихорадка, как правило, не является признаком недостаточной эффективности терапии. Причин наличия или возобновления лихорадки на фоне антибактериальной терапии может быть несколько. Наиболее частой является недостаточная эффективность антибактериальной терапии. При наличии резистентной флоры лихорадка в сочетании с повторными высевами микробов из крови свидетельствует о неэффективности терапии, в связи с чем необходимо обсудить вопрос о хирургическом лечении. Длительная лихорадка у больного ИЭ без бактериологического подтверждения, развившимся в госпитальных условиях, также свидетельствует о необходимости хирургического лечения. Другой причиной лихорадки может быть наличие флебитов, связанных с длительным нахождением катетеров в центральных и периферических венах. Формирование внекардиальных абсцессов, сопровождающихся лихорадкой, характерно для стафилококкового ИЭ. Суперинфекция с вовлечением мочевыводящих путей, дыхательных путей или других областей является нечастой, но возможной причиной лихорадочной реакции.

Наименее понятной, но возможной причиной лихорадки может быть введение лекарственных препаратов. Для исключения лихорадки, возникшей в результате применения антибиотиков, может быть использована проба на кратковременную отмену антибиотиков. Если пациент получает комбинированную терапию, то вначале отменяют компонент, потенциально способный вызывать лихорадочную реакцию. При лечении комбинацией пенициллинов с аминогликозидами сначала на 2 - 3 дня отменяют аминогликозиды. Если лихорадка продолжается, отменяют пенициллины. Желательно выбрать антибиотик, не способный вызывать перекрестных аллергических реакций. Лихорадка, связанная с антибиотиками, обычно исчезает в течение 24 - 48 ч, хотя может сохраняться до 96 ч.

Часто лихорадка может быть связана с токсическим васкулитом и тогда терапия должна быть кардинально изменена.

Поражения сердца с развитием сердечной недостаточности в процессе или после лечения ИЭ - наиболее частое и серьезное осложнение, являющееся основной причиной летальных исходов. Сердечная недостаточность наиболее часто является результатом разрушения клапана. Обычно это осложнение наблюдается у пациентов с поражением аортального клапана. Эмболия коронарных артерий также может быть причиной сердечной недостаточности.

Нарушение проводимости, как правило, связано с поражением миокарда или патологией аортального клапана. Существует мнение о целесообразности хирургического лечения пациентов, у которых нарушения проводимости сохраняются на фоне адекватной антимикробной терапии в течение недели, если эти нарушения не связаны с приемом лекарств или ишемической болезнью сердца [36].

Микотические аневризмы наблюдаются в 5 - 10% случаев аутопсий [37]. Наиболее часто их выявляют в области бифуркаций артериальных сосудов. 1 - 3% представляют собой микотические аневризмы сосудов головного мозга [38]. Одним из основных клинических симптомов является головная боль, возникающая незадолго до разрыва [39]. Лечение этого вида осложнений достаточно сложно и требует выключения аневризмы. Спонтанный разрыв аневризм является прогностически неблагоприятным фактором.

Осложнения со стороны почек проявляются очаговым или диффузным гломерулонефритом. Считается, что этот вид гломерулонефрита имеет в своей основе иммунологические механизмы и связан с иммунокомплексным поражением, часто при этом отмечается снижение активности системы комплемента. Физиологическая роль комплемента при повреждениях такого рода заключается в выведении иммунных комплексов с помощью системы тканевых макрофагов селезенки. Очаговый гломерулонефрит встречается наиболее часто и проявляется протеинурией и гематурией, не вызывая серьезных нарушений функции почек. Диффузный гломерулонефрит может сопровождаться развитием острой почечной недостаточности. Этот вид поражения почек в настоящее время является достаточно редким благодаря успехам антибактериальной терапии. Развитие острой почечной недостаточности может потребовать проведения всего комплекса современной замещающей терапии.

Осложнения антибактериальной терапии не имеют каких-либо специфических черт и проявляются лекарственной лихорадкой, аллергическими реакциями, токсическими эффектами аминогликозидов, острым интерстициальным нефритом.

Литература:

1. Jamieson SW. Surgical therapy for infective endocarditis. Mayo Clin Proc 1995;70:598.

2. Johnson GM. Adherence events in the pathogenesis of infective endocarditis. Infect Dis Clin North Am 1993;7:21.

3. Friedland G, et al. Nosocomial endocarditis. Infect. Control 1984;5:284.

4. Terpenning MS, Buggy BP, Kauffman CA. Infective endocarditis: Clinical features in young and elderly patients. Am J Med 1987;83:626.

5. Terpenning MS, Buggy BP, and Kauffman CA. Hospital-acquired infective endocarditis. Arch Intern Med 1988;148:1601.

6. Auckenhalter RW. Laboratory diagnosis of infective endocarditis. Eur Heart J 1984;5(Suppl. C):49.

7. Washington JA. The role of the microbiology laboratory in the diagnosis and antimicrobial treatment of infective endocarditis. Mayo Clin Proc 1982;57:22.

8. Mugge A. Echocardiographic detection of cardiac valve vegetations and prognostic implications. Infect. Dis Clin North Am 1993;7:877.

9. Bayer AS. Infective endocarditis. J Infect Dis 1993;17:313.

10. Durak DT, et al. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: Utilization of specific echocardiographic findings. Am J Med 1994;96:200.

11. Fernandez-Guerrero MD. Zoonotic endocarditis. Infect. Dis Clin North Am 1993;7:135.

12. Siller KA, and Johnson DW. Unusual Bacterial Causes of Endocarditis. In D. Kaye (ed.), Infective Endocarditis. New York: Raven, 1992. P.265.

13. Hoen B, et al. Infective endocarditis in patients with negative blood cultures: Analysis of 88 cases from a one-year nationwide survey in France. Clin Infect Dis 1995;20:501.

14. Weinstein MP, et al. Multicenter collaborative evaluation of a standard serum bactericidal test as a prognostic indicator in infective endocarditis. Am J Med 1985;78:262.

15. Wason WS, et al. Antibiotic treatment of adults with infective endocarditis due to streptococci, enterococci, staphylococci, and HACEK microorganisms. JAMA 1995;274:1706.

16. Francioli P, et al. Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone and netilmicin for 14 days: A prospective multicenter study. Clin Infect Dis 1995;21:1406.

17. Eliopoulos GM. Aminoglycoside resistant Enterococcal endocarditis. Infect Dis Clin North Am 1993;7:117.

18. Bush LM. High-level penicillin resistance among isolates of enterococci. Ann Intern Med 1989;110:515,.

19. Spara RV, Farber BF. Multiple-resistant Enterococcus faecium. JAMA 1992;268:2563.

20. Karchmer AW. Staphylococcal endocarditis: Laboratory and clinical basis for antibiotic therapy. Am J Med 1985;78(Suppl. 6B):116.

21. Von Scoy RE. Culture-negative endocarditis. Mayo Clin Proc 1982;57:149.

22. Mayer DV, Edwards JE. Fungal Endocarditis. In D. Kaye (ed.), Infective Endocarditis. New York: Raven, 1992. P.299.

23. Karchmer AW. Staphylococcus aureus and vancomycin. Ann Intern Med 1991;115:739.

24. Livornese LL, Korzienkowski OM. Pathogenesis of Infective Endocarditis. In D. Kaye (ed.), Infective Endocarditis. New York: Raven, 1992. P.19.

25. Dinubile MJ. Surgery in active endocarditis. Ann Intern Med 1982;96:650.

26. Alsip SG, et al. Indications for cardiac surgery in patients with active infective endocarditis. Am J Med 1985;78:138.

27. Douglas JL, Dismukes WE. Surgical Therapy of Infective Endocarditis on Natural Valves. In D. Kaye (ed.), Infective Endocarditis. New York: Raven, 1992. P.402.

28. Mullany CJ, et al. Early and late survival after surgical treatment of culture-positive active endocarditis. Mayo Clin Proc 1995;70:517.

29. D'Agostiao RS, et al. Valve replacement in patients with native valve endocarditis. Ann Thorac Surg 1985;40:429.

30. Middlemost S, et al. A case for early surgery in left-sided endocarditis complicated by heart failure. J Am Coll Cardiol 1991;18:663.

31. Daniel WA, et al. Improvement in the diagnosis of abscesses associated with endocarditis by transesophageal echocardiography. N Engl J Med 1991;324:795.

32. Reyes MP, Lemer AM. Current problems in the treatment of infective endocarditis due to Pseudomonas aeruginosa. Rev Infect Dis 1983;5:314.

33. Jaffe WM, et al. Infective endocarditis, 1983-1988: Echocardiographic findings and factors influencing morbidity and morbidity J Am Coll Cardiol 1990;15:1227.

34. Sanfilippo AJ, et al. Echocardiographic assessment of patients with infectious endocarditis: Prediction of risk for complications. J Am Coll Cardiol 1991;18:1191.

35. Mugge A, et al. Echocardiography in infective endocarditis: Reassessment of prognostic implications of vegetation size determined by the transthoracic and the transesophageal approach. J Am Coll Cardiol 1989;14:631.

36. Dinubile MJ. Cardiac conduction abnormalities complicating native valve active infective endocarditis. Am J Cardiol 58:121 3,19.

37. Weinstein P, Schlesinger JJ. Pathoanatomic, pathophysiologic and clinical correlation in endocarditis. N Engl J Med 1974;291:832.

38. Wilson WR, et al. Management of complications of infective endocarditis. Mayo Clin Proc 1982;57:152.

39. Pruitt AA. Neurologic complications of infective endocarditis: A review of an evolving disease and its management issues in the 1990s. Infect Dis Clin Pract 1996;5:101.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.