Консервативная терапия обострения хронического обструктивного заболевания легких

С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин

НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

Введение

Термин “хроническое обструктивное заболевание легких” (ХОЗЛ) появился около 30 лет назад и был предложен для обозначения медленно прогрессирующей и необратимой обструкции дыхательных путей, как правило, у курящих больных. Обычно выделяют две основные причины такой обструкции: сужение бронхов за счет воспаления, склероза (хронический бронхит) и потеря эластического каркаса легких за счет деструкции периферических воздухоносных пространств (эмфизема) (N. Pride, 1995). Однако в большинстве случаев бывает практически невозможно определить конкретный вклад бронхита и эмфиземы в развитие обструкции дыхательных путей у данного пациента , поэтому термины “хронический бронхит” и “эмфизема” часто заменяют термином ХОЗЛ.

ХОЗЛ занимает одно из лидирующих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах. В то время как за последнее десятилетие смертность от всех

заболеваний снизилась на 22%, а от сердечно-сосудистых - на 23 %, смертность от ХОЗЛ выросла на 28 % [1]. В Северной Америке ХОЗЛ стоит на 4-м месте среди всех причин летальности и этот показатель не имеет тенденции к снижению [2]. В Европе

ХОЗЛ, бронхиальная астма и пневмония стоят на 3-м месте среди основных причин летальности [3]. Обострение ХОЗЛ является одной из наиболее частых причин обращения пациентов за медицинской помощью. Тяжесть обострения заболевания может значительно варьировать: от легкой, при которой достаточна терапия в домашних условиях, до тяжелой, жизнеугрожающей дыхательной недостаточности, требующей интубации трахеи и искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии. Общая летальность при обострении ХОЗЛ около 5% [2]. Терапия данного состояния остается одной из самых сложных проблем современной медицины и ее методы пока далеко не совершенны. Так, примерно у 28% больных, выписанных из стационара после лечения обострения ХОЗЛ, в течение ближайших 14 дней вновь повторяется обострение, а 17% пациентов нуждаются в повторной госпитализации в стационар (С. Emerman и соавт., 1990).

Задачами терапии обострения ХОЗЛ являются выяснение и устранение причин обострения, снижение нагрузки на аппарат дыхания (повышение проходимости дыхательных путей), повышение силы и выносливости дыхательной мускулатуры, мобилизация и удаление бронхиального секрета (М. Aubier,1988). Обострение ХОЛЗ может быть вызвано следующими причинами:

• инфекции трахеобронхиального дерева; пневмонии;
• сердечная недостаточность, аритмии;
• легочная эмболия; спонтанный пневмоторакс;
• неконтролируемая кислородтерапия; использование лекарственных средств (седативных, диуретиков);
• хирургические операции; метаболические нарушения (диабет, электролитный дисбаланс, нарушения питания); аспирация.

В нашей статье мы рассмотрим только методы консервативной (медикаментозной) терапии больного с обострением ХОЗЛ, не касаясь вопросов респираторной поддержки - неинвазивной и традиционной вентиляции легких, которая требуется больным в наиболее тяжелом состоянии, при развитии острой дыхательной недостаточности.

b2-Агонисты

b2-Агонисты являются эффективными бронхорасширяющими препаратами при терапии обострения ХОЗЛ. Механизм действия b2-агонистов опосредуется через повышение внутриклеточного цАМФ, что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и повышению бронхиальной проходимости.

b2-агонисты стимулируют мукоцилиарный транспорт за счет увеличения частоты биения ресничек клеток эпителия (R. Santa Cruz и соавт., 1974; G. Conhrane,

1990). Симпатомиметики оказывают также выраженное воздействие на сердечно-сосудистую систему: они способны улучшать систолическую функцию миокарда, снижать сосудистое сопротивление в большом и малом круге кровообращения, приводя к снижению бивентрикулярной постнагрузки (Н. Berger и

соавт.,1978). Доказано действие b2-агонистов на функцию дыхательной мускулатуры: у здоровых добровольцев и больных ХОЗЛ b2-агонисты повышали глобальную силу и

выносливость респираторных мышц, уменьшали проявления утомления диафрагмы (L. Martineau и соавт.,1992; J. Suzuki и соавт.,1996; F. Gigliotti и соавт., 1993). При ХОЗЛ бронходилатирующий эффект не такой выраженный, как при бронхиальной астме, однако даже небольшая бронходилатация может вести к снижению

сопротивления дыхательных путей и уменьшению работы дыхания (L. Rosen и R. Bone,1990; Scorodin M.S.,1993).

Основой ингаляционной техники при обострении ХОЗЛ является использование небулайзеров (распылителей). Их преимущества становятся особенно ценными у тяжелых больных с выраженным снижением функциональных резервов дыхания: обеспечивается хорошая координация вдоха больного с освобождением препарата, не требуется выполнения форсированных инспираторных маневров, гарантирована адекватная депозиция лекарственного вещества в дыхательных путях (S. Pedersen,1996). Альтернативой небулайзерам является применение объемных насадок для дозированных ингаляторов - спейсеров, они также существенно улучшают координацию вдоха, однако гораздо дешевле небулайзеров и экономнее расходуют

лекарственный препарат. Исследования, сравнивавшие ингаляционные техники с использованием спейсеров и небулайзеров, показывают, что небулайзерное применение b2-агонистов более эффективно при обострении ХОЗЛ, если учитывать прирост ОФВ1 и ФЖЕЛ (R. Berry и соавт., 1989; G.P. Maquire и соавт.,1991). Ведется дискуссия об адекватной дозе и кратности применения b2-агонистов при обострении ХОЗЛ. При использовании небулайзеров доза наиболее часто применяемого симпатомиметика сальбутамола (альбутерола) составляет 2,5- 5 мг (1-2 ампулы).

Для дозированного ингалятора однократная адекватная доза, по данным разных авторов, колеблется от 400 мкг (D. Bellamy и D. Hutchinson, 1981) до 1000 мкг

(A. Vathenen и соавт.,1988; К. Blake, 1992). Так называемый “режим больших доз” способен дать существенный положительный эффект, не вызывая побочных реакций. Такое различие поведения b2-агонистов при обострении ХОЗЛ по сравнению с

периодом стабильного течения заболевания объясняется усилением метаболизма препаратов и увеличением их клиренса, уменьшением периода их полужизни. Кратность введения симпатомиметиков также существенно увеличивается - возможен прием препаратов каждые 30 - 60 мин [2] до достижения клинического эффекта. Дозы и продолжительность действия основных симпатомиметиков представлены в табл. 1.

Таблица 1. Ингаляционные симпатомиметики

ПрепаратДоза, мгДлительность, ч

дозированный ингаляторнебулайзер

Сальбутамол (альбутерол)0,12,5 - 54 - 6

Метапротеренол (алупент)0,6510 - 151 - 3

Тербуталин (бриканил)0,20,25 - 0,53 - 6

Фенотерол (беротек)0,21 - 24 - 6

Битолтерол (торналат)0,370,5 - 25 - 8

Пирбутерол (максаир)0,2-3 - 6

Обычно развитие побочных реакций лимитирует дальнейшее применение препаратов. Следует помнить, что, кроме часто упоминаемых (тахикардия, тремор, головная боль), b2-агонисты могут вызывать реакции, особенно значимые у больных с дыхательной недостаточностью, - гипоксемию и гипокалиемию. Гипоксемия развивается за счет вазодилатации в малом круге кровообращения, что приводит к повышению перфузии плохо вентилируемых регионов и усугублению

вентиляционно-перфузионного дисбаланса. Снижение парциального напряжения кислорода (раО2) обычно в пределах 8 - 12 мм рт. ст., что существенно для больных с исходной гипоксемией (раО2 < 60 мм рт. ст.). Гипокалиемия связана с перераспределением калия внутри и вне клетки, снижение уровня калия может вести к нарастанию слабости респираторной мускулатуры и ухудшению вентиляции (N. Saifakas ,1993).

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты в течение нескольких веков используются для лечения заболеваний легких (В. Gandevia,1975). Атропин и близкие к нему соединения в настоящее время практически не применяются в пульмонологии из-за системных побочных реакций (тахикардии, приливов, нарушения аккомодации, задержки мочеиспускания, возбуждения, галлюцинаций и др.). Однако появление четвертичных аммониевых соединений (ипратропиум бромид и др.) позволяет почти

полностью избежать мускариноподобных реакций, так как эти препараты не всасываются со слизистой дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

при проглатывании. Антихолинергики признаны препаратами первой линии при терапии ХОЗЛ [4]. Назначение их является патогенетически обоснованным, так как практически единственным обратимым компонентом бронхоконстрикции при ХОЗЛ остается повышенный вагусный бронхомоторный тонус (Р. Barnes, 1986). Эффект антихолинергических препаратов опосредуется через стимуляцию мускариновых

рецепторов. В настоящее время известно три типа рецепторов: М1, М2, М3. Бронходилатирущее действие вызывает активация М1- и М3-рецепторов. Мускариновые

рецепторы в отличие от адренорецепторов преобладают в центральных дыхательных путях, и их число не меняется с возрастом. Наиболее широкое распространение

получил ипратропиум бромид (атровент). Достоинством препарата является его безопасность. Число побочных реакций после использования двух стандартных доз

фенотерола из дозированного ингалятора сравнимо с 30 (!) стандартными дозами атровента (А. Ikeda и соавт.,1995). Редкими побочными действиями ипратропиума бромида являются сухость во рту и металлический привкус. Возможно обострение

глаукомы при попадании препарата в глаза. Атровент не снижает активность мукоцилиарного транспорта, отмечено уменьшение количества мокроты без изменения ее вязкостных свойств (М. Ghafouri и соавт.,1984). Антихолинергические препараты не приводят к развитию гипоксемии и гипокалиемии, снижают потребление кислорода тканями и повышают физическую работоспособность больных ХОЗЛ (А. Ikeda и

соавт.,1994). Ипратропиум оказывает более длительное действие, чем симпатомиметики, общая продолжительность его действия в среднем 6-8 ч, начало

действия через 10 мин, а пик действия наступает через 1 ч. Однократная доза атровента при использовании небулайзера составляет 0,25- 0,5 мг, при использовании дозированного ингалятора - от 0,08 мг (4 ингаляции) до 0,2 мг (10 ингаляций). Частота дозирования при обострении ХОЗЛ практически не отличается от обычно используемых режимов - каждые 6-8 ч. Таблица 2. Рекомендуемые дозы внутривенного аминофиллина при обострении ХОЗЛ [7]

Клиническое состояниеУдарная доза, мг/кгПоддерживающая доза, мг/кг в час

Курящие5,60,8

Некурящие5,60,6

Тяжелое течение ХОЗЛ5,60,4

Сердечная недостаточность, легочное сердце, болезни печени5,60,2

В нескольких исследованиях продемонстрировано превосходство антихолинергических препаратов над симпатомиметиками (N. Gross.,1984) при ХОЗЛ, однако последующие работы показали, что при увеличении дозы b2-агонистов достигается практически такой же эффект (J. Karpel,1991). Имеются данные, что комбинация b2-агонистов и антихолинергических препаратов более эффективна, чем каждый из них в отдельности (J. Wilson и соавт.,1996). Доказано подобное преимущество при использовании фиксированной комбинации альбутерол/ипратропиум в виде препарата Combivent при стабильном течении ХОЗЛ (Combivent® Inhalation Aerosol Study Group.,1994). Комбинированное использование симпатомиметика изоэтарина и ипратропиума бромида в исследовании М. Shresta и соавт. (1991), посвященном терапии обострения ХОЗЛ в условиях приемного отделения, позволило сократить время пребывания больных в отделении. В исследовании А. Fernandez и соавт. (1994) комбинация фенотерола и ипратропиума у пациентов с острой дыхательной недостаточностью на фоне обострения ХОЗЛ оказалась значительно эффективнее в плане влияния на показатели механики дыхания, чем каждый из препаратов в отдельности. И в работе R. Cydulka, C. Emerman (1995), посвященной сравнению комбинации препаратов - антихолинергика гликопирролата и симпатомиметика альбутерола - с каждым из них в отдельности при обострении ХОЗЛ, также было показано превосходство комбинированной терапии по влиянию на показатель ОФВ1. Таким образом, в настоящее время при обострении ХОЗЛ рекомендуется назначение комбинации симпатомиметиков и антихолинергиков. Преимущества комбинированной терапии следующие:аддиктивное действие препаратов;

действие на различные отделы трахеобронхиального дерева; различная пенетрация в легочную ткань; различная продолжительность действия; меньшая доза препаратов; снижение частоты побочных реакций.

Теофиллин

Впервые бронходилатирующий эффект теофиллина был показан Hirsch в 1922 г. у 4 больных с бронхиальной астмой (Н. Magnussen, 1996). На протяжении последующих десятилетий теофиллин считался основным препаратом для терапии обструктивных заболеваний легких. Однако в последнее время роль этого препарата при ХОЗЛ ставится под сомнение, так как теофиллин является слабым бронходилататором по сравнению с симпатомиметиками и антихолинергиками, имеет небольшую широту терапевтического действия, дает выраженные побочные реакции (в том числе и потенциально летальные), взаимодействует с большим количеством лекарственных препаратов (М. Newhouse,1990). Таблица 3. Коррекция режимов кислородотерапии в зависимости от газового состава аретериальной крови (Carter, 1991; [2])

раО2, мм рт. ст.раСО2рНТактика

> 60НормаНормаОставить поток О2 без изменения

> 60Небольшой рост“Оставить поток О2 без изменения, мониторирование ГАК

> 60Высокое“То же

> 60Значительный ростНизкийМаска Вентури/вентиляция легких

< 60НормаНормаУвеличить поток О2, мониторирование ГАК

< 60Небольшой рост“То же

< 60Значительный ростНизкийМаска Вентури/вентиляция легких

Точный механизм действия теофиллина до сих пор полностью не изучен. Долгое время считалось, что теофиллин является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы (ФДЭ), подавление которой приводит в свою очередь к повышенному внутриклеточному накоплению цАМФ. Доказано , что блокада ФДЭ 3-го и 4-го типов приводит к расслаблению гладкой мускулатуры (С. Page ,1996) . Эффект теофиллина опосредуется также неспецифическим антагонизмом препарата к аденозиновым рецепторам. Считается, что этот механизм ответствен за проявление практически всех небронходилататорных свойств теофиллина (Р. Barnes,1994). В 80 - 90-х годах был проведен ряд исследований, посвященных влиянию теофиллина на функцию дыхательной мускулатуры. М. Aubier и соавт. (1981) показали, что теофиллин увеличивает силу дыхательной мускулатуры у здоровых добровольцев и у больных ХОЗЛ. Остается открытым вопрос, является ли эффект препарата результатом прямого стимулирующего воздействия (инотропный эффект) или результатом снижения сопротивления дыхательных путей и легочных объемов. В недавних работах было показано, что метилксантины оказывают влияние на диафрагму только при наличии определенных условий - теофиллин повышает трансдиафрагмальное давление только при утомлении диафрагмы (Т. Wanke и соавт,1994). А в исследовании А. Gauthier и соавт. (1995) таким условием являлось не утомление, а уплощение диафрагмы: при легочных объемах, близких к общей емкости легких, аминофиллин при концентрации в сыворотке 12 - 15 мг/л удваивал трансдиафрагмальное давление до и после развития утомления.

Новый всплеск интереса к теофиллину связан с открытием иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств препарата. Было показано, что теофиллин в относительно небольших дозах ( при сывороточных концентрациях менее 10 мг/л) оказывает влияние на активацию и перераспределение лимфоцитов (М. Zocchi и соавт.,1985; С. Schudt,1992), снижает число активированных эозинофилов и их дегрануляцию в дыхательных путях (А. Greening и соавт., 1981; Р. Barnes и соавт., 1982), вызывает снижение высвобождения цитокинов ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли a - TNF-a (M. Giembycz и соавт., 1995; Endres S. и соавт.,1991; Р. Seldon и соавт., 1995). Большинство этих работ было проведено на модели бронхиальной астмы, однако нельзя исключить, что подобные реакции имеют место и при хроническом бронхите.

Теофиллин дает выраженный гемодинамический эффект - повышает сердечный выброс, снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает перфузию ишемизированного миокарда (R. Matthay и соавт.,1978). Эти качества препарата дают преимущества при его использовании у больных с cor pulmonale. Необходимо также упомянуть и другие небронходилататорные свойства теофиллина, которые имеют немаловажное значение при обострении ХОЗЛ: повышение мукоцилиарного клиренса (Е. Cotromanes и соавт., 1985), стимуляция центрального инспираторного драйва (Р. Easton, 1988), снижение пропотевания плазмы в дыхательные пути (I. Erjefalt, G. Person, 1988).

Теофиллин и b2-агонисты оказывают аддитивное бронхорасширяющее действие. Так, в исследовании Р. Thomas и соавт. (1992) комбинация теофиллина и сальбутамола оказалась более эффективной в плане влияния на диспноэ, чем каждый из этих препаратов в отдельности. При использовании теофиллина необходимо помнить о том, что препарат имеет очень узкий терапевтический интервал, т.е. токсические эффекты (дисфункции ЖКТ, центральной нервной системы, судороги, аритмии) ассоциированы с концентрацией препарата, ненамного превышающей терапевтические. Теофиллин способен вызывать снижение мозгового кровотока у больных ХОЗЛ в среднем на 26% (D. Bowton и соавт., 1988). Для эффективности и безопасности сывороточная концентрация препарата должна поддерживаться в пределах 10 - 15 мг/л, при отсутствии возможности определения концентрации теофиллина его суточная доза не должна превышать 10 мг/кг. Теофиллин удаляется из организма путем биотрансформации в печени, и его метаболизм зависит от многих факторов. Необходимо строгое соблюдение назначения нагрузочных и поддерживающих доз (табл. 2).

Кортикостероиды

Число исследований, посвященных изучению эффективности кортикостероидов при обострении ХОЗЛ, очень мало. Наиболее известной и наиболее часто цитируемой является работа R. Albert и соавт. [5]. Авторы провели двойное слепое плацебо-контролированное исследование у пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОЗЛ. В дополнение к терапии, состоявшей из антибиотиков и бронходилататоров, пациентам назначали либо плацебо, либо метилпреднизолон в дозе 0,5 мг/кг каждые 6 ч в течение 3 сут. Существенная положительная динамика ОФВ1 была отмечена только у пациентов, получавших стероиды, причем эффект наблюдался уже при первом обследовании через 12 ч после начала терапии и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. У 12 из 22 пациентов, получавших метилпреднизолон, ОФВ1 увеличился более чем на 40 %, в то время как подобное увеличение ОФВ1 наблюдалось лишь у 3 из 21 больного, получавшего плацебо. Авторы не смогли показать зависимость ответа на кортикостероиды от таких факторов, как данные спирометрии при поступлении, реакция на бронходилататоры и эозинофилия крови. В исследовании G. Murata и соавт.(1991) проводился анализ 877 случаев обострений ХОЗЛ у 269 больных и было сделано заключение, что у пациентов, получавших стероиды, риск рецидива обострений в ближайшие 14 дней после выписки из стационара был ниже.

Следует помнить о побочных реакциях, наблюдаемых при использовании стероидных препаратов, особенно о тех, которые могут появиться даже на фоне кратковременного их использования - психозы, кровотечения из ЖКТ, задержка жидкости и натрия, гипокалиемия, острые стероидные миопатии. Последнее осложнение было описано сравнительно недавно (W. van Marle,1980; T. Williams и соавт., 1988; С. Shee,1990) и в основном у больных бронхиальной астмой во время астматического статуса. В отличие от хронической стероидной миопатии это осложнение развивается относительно редко, однако характеризуется драматическим течением - наступают выраженные парезы мышц конечностей и диафрагмы (Р. Dekhujzen, 1994), что требует вентиляционного пособия и существенно осложняет процесс “отучения” пациентов от респиратора. Острая стероидная миопатия описана при применении гидрокортизона, дексаметазона и бетаметазона. Развитие миопатий в основном наблюдалось при назначении кумулятивной дозы гидрокортизона более 5,4 г в течение 6 дней (С. Shee,1990), что приблизительно составляет среднюю терапевтическую дозу для терапии обструктивных болезней легких. Предвидеть развитие острой стероидной миопатии практически невозможно, но, оценивая соотношение риск/польза, на сегодняшний день многие ведущие ученые [3, 6, 7] рекомендуют использование кортикостероидов при обострении ХОЗЛ. Наиболее часто

предлагается использование следующих доз: метилпреднизолон 0,5 - 0,75 мг/кг или гидрокортизон 1,5 - 2,5 мг/кг внутривенно каждые 6-8 ч.

Мобилизация и удаление секрета

Гиперсекреция и нарушение мукоцилиарного клиренса часто наблюдаются у больных ХОЗЛ, особенно при хроническом бронхите. Было показано, что, несмотря на слабую связь между количеством трахеобронхиального секрета и выраженностью бронхиальной обструкции, существует достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета и числом госпитализаций в стационар (J. Vestbo и соавт., 1988) и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций (F. Speizer,1989).

При обострении ХОЗЛ гиперпродукция мокроты и изменение ее реологических свойств могут быть как результатом воздействия самого преципитирующего фактора обострения (бактериальные и вирусные инфекции), так и следствием изменения дыхательного паттерна (учащение дыхания приводит к дегидратации слизистой бронхов). Наиболее известное Национальное муколитическое исследование, проведенное в США [8] у стабильных больных ХОЗЛ, показало, что мукорегуляторы (исследовался йодированный глицерол - органидин) способны приносить субъективное облегчение больным, однако не было получено объективных доказательств эффективности препаратов. Исследование по изучению перорального N-ацетилцистеина, проведенное Шведским обществом легочных заболеваний, показало, что муколитические препараты способны снижать число обострений у больных хроническим бронхитом (G. Bogan и соавт.,1993). На сегодняшний день также практически не существует убедительных доказательств эффективности муколитических или мукорегулирующих препаратов в период обострения ХОЗЛ (N. Gross 1990; [2]). Тем не менее в странах Европы муколитики и экспекторанты применяются довольно широко. Особенно популярен N-ацетилцистеин (флуимуцил, мукосолвин, АЦЦ). Кроме муколитического действия, связанного с деполимеризацией межмолекулярных дисульфидных связей гликопротеинов мокроты, N-ацетилцистеин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, так как является предшественником глутатиона - одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты организма (I. Ziment, 1986). N-ацетилцистеин также ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов TNF-a и ИЛ-1b (Р. Redondo, 1996). Препарат обычно назначается в дозе 600 - 1200 мг/сут в виде таблеток или порошков или вводится при помощи небулайзера в дозе 300 - 400 мг 2 раза в сутки. Другим распространенным мукорегулирующим препаратом является амброксол (ласальван). Кроме влияния на продукцию слизи в дыхательных путях, амброксол также обладает противоспалительными и антиоксидантными свойствами (К. Winsel, 1992), но наибольшим его достоинством является стимулирующее действие на альвеолоциты 2-го типа, что приводит к повышению образования сурфактанта (М. Lusuardi и соавт.,1992). Амброксол может назначаться перорально, внутривенно и при помощи небулайзера, средняя терапевтическая доза - 30 мг 3 раза в сутки. В настоящее время проводятся испытания нового муколитика - ферментного препарата рекомбинантной дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), способного уменьшать вязкость гнойной мокроты за счет деполимеризации ДНК - продукта разрушения лейкоцитов (R. Picot и соавт., 1978). ДНКаза является эффективным препаратом при лечении муковисцидоза как при стабильном течении, так и при обострениях бронхолегочного процеcса (М. Hodson, Р.Shan,1995). Препарат вводят при помощи небулайзера в дозе 2,5 мг 2 раза в день.

Кроме медикаментозного воздействия, существуют и другие эффективные методы мобилизации и удаления мокроты - кашлевая техника. Обычно используются два приема. Форсированная экспираторная техника (“huff coughing”) состоит из одного-двух форсированных выдохов от исходно низких легочных объемов (меньше

функциональной остаточной емкости - ФОЕ) [9]. Такой маневр исключает динамический коллапс дыхательных путей, бронхоконстрикцию и утомление больного. “Контролируемый кашель” состоит из медленного глубокого вдоха, задержки дыхания на несколько секунд и последующих двух-трех кашлевых толчков. Данные методы дают положительный результат у пациентов с “неэффективным” кашлем и рекомендованы в некоторых странах в качестве стандартной терапии ХОЗЛ [2]. Другие методы физиотерапии, такие как постуральный дренаж, перкуссионный и вибрационный массаж, также могут иметь определенный успех, однако иногда они могут вызвать бронхоспазм и ухудшение респираторных функций (гипоксемия, снижение ОФВ1, увеличение ФОЕ) и в основном показаны пациентам с продукцией мокроты более 25 мл в сутки или при наличии осложнений в виде ателектазов из-за формирования слизистых пробок в бронхах (К. Slitter и соавт., 1990).

Антибактериальные препараты

Инфекция трахеобронхиального дерева является самой частой причиной обострения ХОЗЛ. Наиболее часто патогенами являются три вида микроорганизмов: Haemophilus influanzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis. В большинстве случаев при обострении ХОЗЛ бактериологическими и серологическими методами выявляют нетипируемые штаммы Haemophilus influanzae (Т. Murphy, S. Sethi, 1992). Реже причиной инфекционного процесса могут быть другие пиогенные бактерии: стрептококки, стафилококки, грамотрицательные микроорганизмы. Также возможными причинными факторами могут быть Mycoplasma pneumoniae, вирусы, Chlamydia pneumoniae [10].

Как и при других инфекциях нижних дыхательных путей, антибактериальная терапия изначально назначается до выяснения причинного фактора, т.е. эмпирически. Обоснованность такого подхода была доказана в наиболее крупном на сегодняшний день рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 372 случаев обострения ХОЗЛ, проведенном N. Anthonisen и соавт. [11]. Терапия с применением антибиотиков котримаксозола, амоксициллина и доксициклина приводила к более раннему разрешению симптомов, чем прием плацебо. Частота успешного лечения была также достоверно выше в группе антибиотикотерапии (68%), чем в группе плацебо (55%). Наиболее важным выводом исследования N. Anthonisen и соавт. стало заключение, что гнойность (purulence) мокроты является важнейшим признаком инфекции трахеобронхиального дерева и наилучшим предиктором успеха антибиотикотерапии.

В настоящее время, несмотря на резкое возрастание встречаемости резистентных штаммов практически во всех странах и существующие различия в чувствительности микроорганизмов даже внутри одной страны, всем основным требованиям удовлетворяют амоксициллин-клавуланат, цефалоспорины второго поколения и фторхинолоны. Фторхинолоны могут быть недостаточно активны против пневмококков, хотя при отсутствии пневмонии они все-таки достаточно действенны и при пневмококковой инфекции. Новые хинолоны, такие как спарфлоксацин, имеют высокую активность и против Streptococcus pneumoniae; они могут быть хорошей альтернативой для эмпирической терапии при обострении ХОЗЛ. Макролиды, как правило, малоактивны против Haemophilus influanzae, однако новые препараты, такие как азитромицин и кларитромицин, эффективны и против этого микроорганизма.

В большинстве случаев антибиотики могут назначаться перорально, так как большинство современных препаратов характеризуются хорошей абсорбцией и могут накапливаться в тканях в высоких концентрациях. При тяжелых обострениях заболевания антибиотики должны назначаться внутривенно, после стабилизации состояния больного возможен переход на пероральные препараты - так называемая “последовательная” терапия (sequential therapy). Обычно длительность антибиотикотерапии не превышает 8 - 10 дней.

Гепарин

Тромбоэмболия ветвей легочной артерии является частой причиной острой дыхательной недостаточности при ХОЗЛ и может также явиться осложнением самого обострения заболевания [12]. При аутопсии признаки тромбоэмболии обнаруживают в 20 - 51% случаев обострения ХОЗЛ (J. Bignon и соавт., 1969; К. Moser и соавт., 1981). Традиционными методами исследования (рентгенография легких, газовый анализ артериальной крови - ГАК, вентиляционно-перфузионное сканирование) в данной ситуации подтвердить диагноз очень сложно (В. Lesser и соавт., 1992), даже ангиография малочувствительна при наличии мелких эмболов и, кроме того, может быть небезопасна при тяжелой дыхательной недостаточности (G. Sharma, A. Sasahara,1975). Поэтому считается обоснованным назначение низких доз гепарина при острой дыхательной недостаточности на фоне обострения ХОЗЛ [3, 12]. Гепарин противопоказан при наличии кровотечений из ЖКТ, тяжелой печеночной недостаточности, злокачественной артериальной гипертензии. Чаще всего гепарин назначают подкожно в дозе 5000 ЕД каждые 8 - 12 ч.

Препараты магния

При обострении обструктивных заболеваний легких назначение препаратов магния (в основном применяется сульфат магния) как дополнение к другим бронхолитическим препаратам может дать существенный бронхорасширяющий эффект. Однако эффективность сульфата магния изучалась в основном при обострениях бронхиальной астмы (М. Noppen и соавт., 1990; Н. Bloch и соавт., 1995). Пока проведено лишь одно исследование, посвященное применению MgSO4 у больных с обострением ХОЗЛ. М. Scorodin и соавт. [13] назначали 1,2 г сульфата магния в течение 20 мин после

приема 2,5 мг небулизированного альбутерола 36 пациентам с обострением ХОЗЛ. Через 30 и 45 мин было отмечено существенное увеличение показателя пиковой

скорости выдоха (ПСВ) по сравнению с таковым в группе плацебо. Также была отмечена тенденция к уменьшению потребности в госпитализации больных, получивших терапию препаратами магния. Существуетпредположение, что магний повышает аффинность симпатомиметиков к b2-рецепторам (G. Rolla и соавт., 1994), поэтому на сегодняшний день можно рекомендовать сочетанную терапию b2-агонистами и сульфатом магния при тяжелых обострениях ХОЗЛ, особенно при рефрактерности заболевания к симпатомиметикам. Механизм бронхорасширяющего действия солей магния до конца не ясен, существуют доказательства, что магний является блокатором кальциевых каналов в клетках гладкой мускулатуры дыхательных путей (W. Spivey и соавт.,1990), уменьшает высвобождение ацетилхолина в нейромышечных синапсах (G. Rolla и соавт.,1987), а при наличии гипомагниемии способен повышать силу дыхательной мускулатуры (D. Molloy и соавт.,1984). Сульфат магния назначают обычно внутривенно в дозе 1,2 - 3 г в первые 20 - 30 мин, затем препарат вводится медленно до 7,2 - 12 г в сутки. Необходимо помнить, что передозировка магния может вызвать угнетение дыхательного центра, такая опасность особенно реальна у пожилых и у больных с почечной недостаточностью (B. Clark, R. Brown,1992).

Кислородотерапия

Назначение кислорода является одним из приоритетных направлений терапии обострения ХОЗЛ, так как выраженная гипоксия оказывает потенциально летальное воздействие. Целью кислородотерапии являются коррекция гипоксемии и достижение значений раО2 > 60 мм рт. ст., сатурации артериальной крови (SaO2) > 90%, содержания кислорода в артериальной крови (СаО2) > 18 об.% (в последнее время благодаря фиброоптической оксиметрии стало возможным мониторирование напряжения (р" O2) и сатурации (S" O2) смешанной венозной крови; при этом стремятся поддерживать р" O2 > 35 мм рт. ст. и S" O2 > 65% (С. Shanley, 1994). При отсутствии повышения уровня СО2 кислородотерапия не требует столь тщательного наблюдения, как при явлениях хронической гиперкапнии. Считается оптимальным поддержание раО2 в пределах 60 мм рт.ст. Поскольку кривая диссоциации оксигемоглобина имеет синусовидную форму, повышение раО2 более 60 мм рт. ст. приводит лишь к незначительному увеличению SaO2 и СаО2 (1 - 2 об.%), однако может вызывать ретенцию углекислоты. Поэтому при возможности, кроме показателей SaO2 (мониторирование очень удобно и доступно при помощи пульсоксиметра) и раО2, желательно также исследовать показатели напряжения углекислоты в артериальной крови (раСО2) и рН. В идеале пациенты должны получать кислород, повышающий уровень раО2 до 60 мм рт. ст. и не вызывающий задержки СО2 и острого респираторного ацидоза. Если и происходит увеличение напряжения углекислоты, то оно должно быть небольшим (не более 10 мм рт. ст.) и не вызывать появления или усугубления респираторного ацидоза (снижение рН не более чем на 0,1). Если адекватная терапия не может быть достигнута без нарастания респираторного ацидоза, следует рассмотреть вопрос о респираторной поддержке (вентиляции легких). Рекомендуемые мероприятия показаны в табл. 3. В настоящее время остается до конца не изученным вопрос о причинах оксигениндуцированной гиперкапнии. Гипотеза Е. Baldvwin и соавт. (1949) об утрате гипоксической стимуляции во время кислородтерапии как ведущей причине развития гиповентиляции и нарастания гиперкапнии длительное время являлась постулатом. Однако М. Aubier и соавт. (1980) показали, что основной причиной ретенции СО2 при назначении кислорода являются нарастание вентиляционно-перфузионного дисбаланса и увеличение функционального мертвого пространства. Еще одним возможным механизмом усугубления гиперкапнии является “эффект Нaldane”, т.е. снижение сродства углекислоты к гемоглобину и повышение раСО2 в условиях повышения оксигенации крови, так как оксигемоглобин является более сильной кислотой, чем восстановленный гемоглобин (С. Lenfant, 1966). На сегодня ни одна из этих гипотез не считается полностью доказанной, возможно одновременное существование всех этих механизмов (W. Dunn и соавт.,1991; С. Hanson, 1996).

Существует несколько систем для доставки кислорода в дыхательные пути пациента. Чаще всего используются носовые канюли. Они довольно удобны, недороги и хорошо воспринимаются большинством больных. Канюли позволяют создавать кислородно-воздушную смесь с содержанием кислорода (FiO2) до 24 - 40 % при потоке О2 до 5 л/мин. Однако реальная фракция вдыхаемого кислорода, кроме потока О2, зависит от многих факторов: геометрии носоглотки, ротового дыхания, минутной вентиляции, дыхательного паттерна. Уменьшение дыхательного объема и минутной вентиляции приводит к повышению FiO2. Данное обстоятельство дает преимущество использования носовых канюль в условиях появления альвеолярной гиповентиляции и препятствует развитию гипоксемии. Примерный FiO2 при использовании носовых канюль высчитывается по формуле: FiO2 = 20% + 4 • поток О2. Большинству больных с обострением ХОЗЛ достаточно потока О2 1- 2 л/мин. Простая лицевая маска позволяет создавать FiO2 от 35 до 55% при потоке кислорода 6 - 10 л/мин. Для обеспечения “вымывания” СО2 рекомендуется поток О2 более 5 л/мин. Маска применяется в основном у тех больных, которые дышат ртом, а также у пациентов с повышенной раздражимостью слизистой носа и наклонностью к носовым кровотечениям. Недостатками маски являются ее обременительность, затруднение разговора, приема пищи, кашля и экспекторации мокроты.

Маска Вентури - другой тип маски, достоинством которой является способность обеспечения довольно точных значений FiO2, не зависящих от минутной вентиляции и инспираторного потока. Выпускаются стандартные маски для создания FiO2 24, 28, 31, 35 и 40%.

Если возникает потребность в создании FiO2 более 40%, то обычно используют маски с расходным мешком (другое название - маска с возвратным дыханием). Обычно используют поток кислорода 8 - 10 л/мин. При плотной подгонке маски к лицу FiO2 может достигать 90%, однако плотное крепление малокомфортно и плохо переносится. В некоторых центрах в последнее время все большее распространение получает метод доставки кислорода при помощи транстрахеального катетера (G. Nacos и соавт.,1995). В условиях интенсивной терапии этот метод чаще применяют у пациентов с трахеостомой. В целом выбор средства доставки зависит от эффективности, надежности и удобства для больного. Многим пациентам требуется кислородтерапия на протяжении не менее 3 - 4 нед, так как период разрешения дыхательной недостаточности может быть длительным. Если после 1 - 2 мес от начала обострения заболевания раО2 не превышает 55 мм рт. ст., решается вопрос о назначении длительной кислородтерапии в домашних условиях (S. Tappy, B. Celli, 1995).

Альтернативная терапия

Накапливаются сведения о возможности применения и других лекарственных препаратов при обострении ХОЗЛ. Имеется положительный опыт использования препаратов сурфактанта (H. Wirtz и M. Schmidt, 1992), окиси азота (J. Moinard и соавт., 1994), пентоксифиллина (Р. Zabel и соавт., 1996), креатинфосфата (А. Бичев, 1995), ацетазоламида (Е. Swenson и J. Hughes, 1993), доксапрама (R. McNamara, 1994), простациклина (S. Archer и соавт., 1996). Оптимизация тактики терапии обострения ХОЗЛ, безусловно, позволит сократить сроки пребывания больных в стационарах, уменьшить расходы на лечение, улучшить прогноз этого тяжелого инвалидизирующего заболевания.

Рекомендуемая литература:

1. Феннелли К. П., Стулбарг М. С. Хронический бронхит. Пульмонология. 1994;2:6-13.

2. American Thoracic Society . Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:S77-S120.

3. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS). Eur Resp J 1995;8:1398-420.

4. Ferguson GT, Cherniack RM. Management of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1993;328:1017-22.

5. Albert RK, Martin TR, Lewis SW. Controlled clinical trial of

methylprednisolone in patients with chronic bronchitis and acute respiratory insufficiency. Ann Intern Med 1980;92:753-8.

6. Petty TL. Acute respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease. In: Textbook of Critical Care. Shoemaker W.C. (Eds), Ayres S.M., Grenvik A., et al. W.B.Saunders Company, 1989.

7. Spence TH. Acute respiratory failure in chronic obstructive lung disease. In : Respiratory failure.P.260- 285. Kirby R.K., Taylor R.W. (Ed.)Year Book Medical Publishers, Chicago. London. 1988.

8. Petty TL. The National Mucolytic Study: Results of a double-blind, placebo-controlled study of iodinated glycerol in chronic obstructive bronchitis. Chest 1990;97:75-83.

9. Pryor JA. The forced expiration technique. P.79-100. In: Respiratory Care. Pryor J.A. (Ed.) Churchill Livingstone, 1991.

10. Dorca J. Acute bronchial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis 1995;50(5):366-71.

11. Anthonisen N.R. Anticholinergics in obstructive lung disease. Eur Respir Rev 1995;31(5):347-9.

12. Derenne JP, Fleury B, Pariente R. Acute respiratory failure of chronic obstructive pulmonary disease. Amer Rev Respir Dis 1988;138:1006-33.

13. Scorodin MS, Tenholder MF, Yetter B, et al. Magnesium sulfate in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 1995;155:496-500.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.