Метаболический сердечно-сосудистый синдром

Я.В. Благосклонная, профессор Е.В. Шляхто, Е.И. Красильникова

С.-Пб ГМУ имени И.П. Павлова

Более 40 лет назад известный советский клиницист-терапевт А.Л. Мясников рассматривал артериальную гипертензию и атеросклероз, как единое заболевание. В 70-х годах в работах, проводимых на кафедре факультетской терапии С.-Пб ГМУ имени И.П. Павлова, была показана роль абдоминального ожирения в развитии ИБС и СД, при этом подчеркивалась общность патогенеза этих заболеваний. В последующие годы многочисленные исследования подтвердили наличие тесных взаимосвязей между ожирением, АГ, гиперлипидемией, нарушениями толерантности к глюкозе и ИБС. Ожирение стало рассматриваться, как фактор риска всех вышеперечисленных заболеваний.

Причины развития абдоминального ожирения до конца не выяснены. Несомненное значение имеет возраст. Этот тип ожирения развивается обычно после 30 лет и является, по-видимому, следствием возрастного повышения активности гипоталамуса и, в частности, системы АКТГ (адренокортикотропный гормон) кортизол. Это проявляется снижением чувствительности АКТГ к тормозящим влияниям кортизола, что ведет к небольшому, но все же хроническому избытку секреции кортизола. Так, в проведенных нами исследованиях установлено, что у больных ожирением имеется достоверное увеличение суточной экскреции 17-гидроксикортикостероидов (17-HOCS) метаболитов кортизола не только по сравнению с лицами контрольной группы, но и больными глютеофеморальным типом ожирения. Кроме того, чрезвычайно важным представляется факт отсутствия подавления экскреции 17-HOCS у больных абдоминальным ожирением под влиянием 0,5 мг дексаметазона, в то время как у лиц контрольной группы и больных глютеофеморальным ожирением даже такие малые дозы дексаметазона вызывали резкое угнетение экскреции метаболитов кортизола. Роль кортизола подтверждает и характерное распределение жира, напоминающее синдром Кушинга. Создается впечатление, что абдоминальное ожирение довольно близко к синдрому Кушинга не только по характерному распределению жира, но и тем, что при обоих заболеваниях с большой частотой встречаются АГ и нарушения толерантности к глюкозе вплоть до развития СД. Не исключается, что в основе гиперпродукции кортизола может лежать генетическая предрасположенность. Кортизол стимулирует кортизол-зависимую липропротеиновую липазу (ЛПЛ) на капиллярах жировых клеток верхней половины туловища, брюшной стенки и висцерального жира (кортизолзависимая жировая ткань). В результате увеличивается отложение жира, развивается гипертрофия жировых клеток и столь характерное абдоминаль ное ожирение.

В последние годы для определения количества подкожного и интраабдоминального жира стали применяться такие методы, как компьютерная и магнитно-ядерная томография. С их помощью было убедительно доказано наличие тесных коррелятивных связей между возрастом пациента и количеством висцерального и абдоминального жира. Наиболее высокая степень взаимосвязи этих показателей выявлена у мужчин старше 50-ти и женщин старше 60-ти лет, то есть в те периоды, когда наблюдается возрастное повышение активности гипоталамических центров.

Развитие гипертрофического ожирения является основной причиной снижения чувствительности периферических тканей к действию инсулина. Механизмы развития инсулинорезистентности довольно сложны и изучены недостаточно. Однако не вызывает сомнения факт, что для клинической манифестации генетически обусловленных механизмов развития инсулинорезистентности чрезвычайно важное значение имеет абдоминаль ное ожирение. Генетически обусловленная резистентность к инсулину на уровне периферических клеток теоретически может быть связана со многими причинами, наиболее существенными из которых являются: гипертрофия адипоцитов; уменьшение количества синтезируемых инсулиновых рецепторов; синтез рецепторов с измененной структурой или нарушенной пространственной конфигурацией; нарушение транспорта и процессов встраивания рецепторов для инсулина в мембрану клеток; нарушение рециркуляции рецепторов; уменьшение тирозинкиназной активности b-субъединиц рецепторов; нарушение в системе транспорта глюкозы в клетки (система глюкозотранспортных белков); изменение в системе передачи сигналов от рецептора в клетку; изменение активности ключевых энзимов внутриклеточного метаболизма глюкозы гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы.

Многочисленные исследования, опубликованные к настоящему времени, позволяют считать, что основные дефекты, определяющие инсулинорезистентность, локализованы на пострецепторном уровне. Они неодинаковы у различных больных, но, как было отмечено выше, для проявления имеющихся генетических дефектов немаловажное значение имеют приобретенные изменения, в частности, ожирение. Необходимо учитывать и способность кортизола, принимающего непосредственное участие в развитии абдоминального ожирения, значительно уменьшать чувствительность тканей к действию инсулина. Имеются сведения о способности кортизола не только уменьшать инсулинобусловленный транспорт глюкозы в клетки, но и тормозить пострецепторную утилизацию глюкозы, подавляя активность вторичных мессенджеров инсулина.

Развитие инсулинорезистентности приводит к ухудшению утилизации глюкозы, повышению ее содержания в крови, что оказывает стимулирующее действие на b-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и приводит к развитию адаптивной гиперинсулинемии. Именно развитие хронического избытка инсулина в крови большинство исследователей считают пусковой кнопкой для возникновения всех заболеваний, входящих в понятие метаболический синдром. Показано, что помимо прямого влияния на тонус гладких мышц сосудов и активность b-адренорецепторов сосудистой стенки, избыток инсулина (способствуя повышению активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, усилению реабсорбции воды и натрия в почках) принимает непосредственное участие в развитии АГ. Окончательно механизмы возникновения симпатикотонии, обусловленной инсулинорезистентностью, не ясны. Предполагается, что инсулин стимулирует захват глюкозы нейронами вентромедиальных ядер гипоталамуса, что изменяет функциональное состояние нейронов и уменьшает их тормозное влияние на активные центры симпатической нервной системы в стволе мозга. Кроме того, инсулин тормозит освобождение и усиливает захват норадреналина нервными окончаниями. Некоторые исследователи не исключают, что повышенный ответ симпатической нервной системы на стимуляцию инсулином может быть генетически детерминирован. Определенное значение в развитии АГ имеет стимулирующее влияние инсулина на синтез коллагена, процессы гипертрофии и пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки. Так, в проведенных нами исследованиях установлено, что толщина комплекса интима-медиа сонной артерии и количество циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов у больных метаболическим синдромом тесно коррелируют с повышенным уровнем инсулина и атерогенных фракций липопротеинов.

Характерное для лиц с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией уменьшение ответа на вазодилататорное и усиление на вазоконстрикторное воздействие может быть обусловлено не только изменениями метаболизма и архитектоники сосудистой стенки, но также влияниями на эндотелий сосудов и тромбоциты сопровождающимся усилением продукции эндотелина, тромбоксана А2, простагландина F2 и уменьшением простациклина. Немаловажное значение в изменениях функционирования эндотелия может иметь и характерное для таких больных усиление процессов перекисного окисления.

В определенной мере роль инсулина в генезе АГ подтверждена в проведенных нами исследованиях (Е.И. Красильникова, 1991), касающихся больных инсулинзависимым диабетом, в лечении которых длительное время использовались нефизиологические, большие дозы инсулина. У этих пациентов, имевших хроническую передозировку инсулина, частота АГ превышала таковую у сопоставимой группы больных, получавших физиологические дозы инсулина, почти в 6 раз.

В последние годы в развитии АГ у лиц с ожирением стали придавать значение самостоятельному гипертензивному эффекту лептина, что связано с его способностью активировать симпатическую нервную систему. С другой стороны, ее активация приводит к развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.

Хорошо известен эффект инсулина на синтез липидов в печени и даже непосредственно в сосудистой стенке. Показано, что избыток инсулина не только усиливает синтез холестерина (ХС), липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), но и существенно тормозит процессы липолиза. В многочисленных исследованиях выявлены тесные взаимосвязи между уровнем инсулина крови, содержанием в ней атерогенных фракций липидов и количеством висцерального жира. В проведенных нами исследованиях выявлена тесная взаимосвязь между уровнем инсулина крови и содержанием в ней атерогенных фракций липидов. Установлено, что, помимо вышеописанных изменений липидного спектра крови, у инсулинорезистентных больных с абдоминальным ожирением значительно чаще выявляется повышенное содержание в крови ЛПНП, которые являются чрезвычайно атерогенными. В то же время отмечается значительное снижение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Еще одной особенностью лиц с гиперинсулинемией является длительное сохранение постпрандиальной липемии (гипертриглицеридемии, увеличения числа ремнантов хиломикрон, ЛПОНП и ЛПНП).

Не менее важным является еще один фактор, способствующий развитию дислипидемии у инсулинорезистентных больных это увеличение содержания свободных (неэстерифицированных) жирных кислот (НЭЖК) в крови. Известно, что НЭЖК стимулируют освобождение инсулина b-клетками поджелудочной железы и уменьшают его печеночный клиренс, а также ухудшают периферическую чувствительность к инсулину, что в конечном итоге способствует прогрессированию гиперинсулинемии. Кроме того, в многочисленных исследованиях показана способность НЭЖК уменьшать связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами, нарушать передачу сигнала от рецепторов в клетки и уменьшать утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями. Избыточное поступление НЭЖК в печень приводит к усилению синтеза в ней триглицеридов (ТГ) и ЛПОНП, увеличивая их содержание в крови.

Следующее звено развития синдрома инсулинорезистентности нарушения метаболизма глюкозы, варьирующие от нарушения толерантности к глюкозе до СД 2 типа. Так, у обследованных нами 210 больных с ожирением, не знавших о существовании у них сахарного диабета, установлено, что более 2/3 из них имели в различной степени выраженные нарушения толерантности к глюкозе, сопровождающиеся тощаковой и/или постпрандиальной гиперинсулинемией. Патогенетическая роль абдоминального ожирения в развитии нарушений толерантности к глюкозе СД 2 типа в настоящее время не вызывает сомнений и хорошо документирована. Установлено, что адаптивная гиперинсулинемия, являющаяся следствием инсулинорезистентности, до определенного времени может удерживать нормогликемию. Гиперинсулинемия по механизму обратной связи уменьшает количество инсулиновых рецепторов на мембранах клеток, способствуя прогрессированию инсулинорезистентности.

В последние годы проведено большое количество исследований, выявивших значительные изменения со стороны гемореологических показателей у больных абдоминальным ожирением. Нашими исследованиями установлено наличие наклонности к предтромботическому состоянию, обусловленному усилением факторов коагуляции, торможением фибринолитической системы, уменьшением антитромботического потенциала сосудистой стенки и усилением коагулирующей активности свертывающей системы крови. Среди биохимических изменений каскада коагуляции с наибольшим постоянством выявляется увеличение содержания фибриногена и повышение активности ингибитора активатора тканевого плазминогена (PAI-1). Предполагается, что PAI-1 продуцируется преимущественно адипоцитами висцерального жира. Он ингибирует тканевой активатор плазминогена, что уменьшает генерацию плазмина из плазминогена и тем самым замедляет скорость расщепления фибрина. При этом уровень PAI-1 в крови положительно коррелирует с содержанием инсулина и триглицеридов крови. Определенное значение в увеличении концентрации фибриногена в крови больных ожирением придается влиянию повышенного количества интерлейкина 6, выделяемого активированными моноцитами и гладкомышечными клетками.

Изменения со стороны функциональной активности тромбоцитов крови у больных метаболическим синдромом заключаются прежде всего в повышении их адгезивной и агрегационной способности. Характерным является усиление реакции освобождения из тромбоцитов биологически активных веществ, оказывающих влияние на состояние сосудистой стенки и коагуляцию. Среди факторов, выделяемых активированными тромбоцитами, наиболее существенными являются тромбоксан A2 и тромбоцитарный фактор роста. Большинство исследователей полагают, что именно тромбоциты являются основным фактором, определяющим наклонность к тромбообразованию при синдроме инсулинорезистентности.

Гиперурикемия довольно часто ассоциирована с нарушениями толерантности к глюкозе, дислипидемией и гипертензией у больных абдоминальным ожирением и в последние годы рассматривается в качестве составляющей синдрома инсулинорезистентности.

Венцом развития метаболического синдрома является ускоренное развитие атеросклероза и его клинических проявлений. Наверное, нет ни одного из известных механизмов развития атеросклероза, который не был бы выявлен у больных абдоминальным ожирением и гиперинсулинемией. Возможно, что именно с гиперинсулиемии начинаются практически все звенья атеросклероза. Вызывая существенные количественные и, что немаловажно, качественные изменения липопротеиновых молекул, гиперинсулинемия индуцирует атерогенные изменения липидного спектра крови. Она способствует повышению чувствительности, а возможно, и количества рецепторов для ЛПНП на клеточных мембранах стенки артерии, приводя тем самым к ускоренному транспорту избытка ХС в сосудистую стенку. Установлена возможность стимулирующего влияния избытка инсулина на процессы синтеза ХС непосредственно в сосудистой стенке. В проведенных нами исследованиях показано, что содержание липидных включений в моноцитах крови и адгезивная способность этих клеток тесно коррелируют не только с уровнем атерогенных фракций липопротеинов, но в большей степени с содержанием инсулина в крови. Переполненные липидами моноциты могут адгезироваться даже к неповрежденной сосудистой стенке и за счет лизосомных энзимов вызывать нарушения целостности эндотелиальной выстилки. Этому же способствует гипергликемия, АГ, усиленное образование свободных радикалов, повышение в крови уровня фактора некроза опухоли-a, активация коагуляционного каскада. Показано, что измененный эндотелий экспрессирует молекулы адгезии, в частности ICAM-1, облегчающие проникновение моноцитов, переполненных липидами, в субэндотелий. Все вышеприведенные механизмы создают возможность доступа к более глубоким слоям сосудистой стенки инсулина, липидов, моноцитов, тромбоцитов, тромбоцитарным, моноцитарным и другим факторам роста и пролиферации. Каскад вышеперечисленных факторов способствует аккумулированию липидов в сосудистой стенке, пролиферации и миграции в интиму артерий, гладкомышечных клеток и усилению продукции ими коллагена и эластина, развитию микроагрегатов тромбоцитов. Последние создают условия для микроэмболий vasa vasorum крупных артериальных сосудов с локальными изменениями сосудистой стенки, что в конечном итоге и приводит к развитию атеросклероза и тромбозу.

Переходя к вопросам врачебной тактики у больных метаболическим синдромом, следует отметить, что необходимо начинать с лечения абдоминального ожирения, как первого проявления метаболического синдрома. При лечении ожирения начинают с низкокалорийной диеты и увеличения физической активности. В случаях необходимости назначают анорексигенные препараты. Примерно у 20% больных снижение массы тела сопровождается нормализацией артериального давления, снижением холестерина и нормализацией уровня глюкозы крови. В остальных случаях показана медикаментозная коррекция артериальной гипертензии, ИБС и сахарного диабета. При этом следует использовать препараты, которые не оказывают неблагоприятного действия на метаболизм липидов и чувствительность к инсулину, что важно при проведении многолетней терапии. Хорошо известно, что длительная терапия тиазидовыми диуретиками в высоких дозах оказывает неблагоприятное действие на углеводный и липидный метаболизм. Не лишены схожих побочных эффектов неселективные b-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов короткого действия из группы гидропиридинов. У многих пациентов при наличии ИБС (стенокардия, проявления сердечной недостаточности, нарушения ритма) целесообразно использовать селективные b-адреноблокаторы в минимально эффективных для каждого пациента дозах. Доза гипотиазида при необходимости длительного ежедневного применения не должна превышать 25 мг в сутки. Среди всех существующих диуретиков минимальное негативное влияние на метаболизм оказывает индапамид, поэтому его назначение вполне оправдано при лечении АГ у больных метаболическим синдромом.

Рассматривая метаболические эффекты других антигипертензивных средств, необходимо отметить, что a1-адреноблокаторы при длительном применении приводят к улучшению состава липидов крови и уменьшению инсулинорезистентности. Так, в проведенных нами исследованиях установлено, что длительная терапия доксазозином не только сопровождалась значительным снижением артериального давления за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления и улучшала показатели почечной гемодинамики, но и оказывала положительное влияние на показатели липидного спектра крови (Р.В. Голикова, 2000). Эти свойства препаратов следует учитывать при их назначении больным метаболическим синдромом, особенно при наличии у них явного СД и/или значительных нарушений липидного спектра крови.

Применение блокаторов кальциевых каналов вполне допустимо при метаболическом синдроме. В последние годы опубликовано большое количество преимущественно экспериментальных исследований, свидетельствующих об антиатерогенном действии этих препаратов. Однако т.к. дигидропиридины короткого действия стимулируют симпатическую нервную систему, предпочтение должно быть отдано либо препаратам длительного действия (амлодипин), либо медленно высвобождающимся формам препаратов.

К настоящему времени накоплен большой опыт применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) у больных с МС. В исследовании BRILLIANT сравнивался нефропротективный эффект лизиноприла и нифедипина SR у пациентов с СД 2 типа с микроальбуминурией. В данном исследовании происходило одинаковое снижение АД при более выраженном уменьшении альбуминурии у пациентов из группы лизиноприла. В другом исследовании лизиноприла EUCLID у пациентов, принимавших лизиноприл с инсулин зависимым сахарным диабетом происходило выраженное снижение экскреции альбумина почками по сравнению с группой плацебо.

В исследовании АBCD сравнивался эффект эналаприла и антагониста кальция нифедипина и их влияния на прогрессирование диабетической нефропатии и развитие сердечно-сосудистых осложнений. Исследование было прекращено досрочно в связи с явным преимуществом эналаприла. Эти данные объясняют широкое использование иАПФ у больных метаболическим синдромом. Установлена способность этих препаратов уменьшать инсулинорезистентность, что объясняется улучшением мышечного кровотока с последующим увеличением доставки к мышцам глюкозы и инсулина.

Учитывая, что гиперлипидемия является обязательным компонентом метаболического синдрома, существенно усугубляющим инсулинорезистентность, комплексное лечение таких больных, помимо диеты, требует ограничения потребления холестерина с пищей до 300 и даже 100 мг в сутки. В случаях недостаточного эффекта рекомендуется назначение гиполипидемических препаратов, прежде всего статинов и фибратов. По нашим данным под влиянием лечения аторвастатином у больных метаболическим синдромом отмечается не только достоверное снижение уровня атерогенных фракций липидов в сыворотке крови, но и, что представляется чрезвычайно важным, уменьшается содержание пенистых клеток в крови, которые, как известно, играют ключевую роль в развитии атеросклероза.

Основой лечения больных сахарным диабетом 2 типа является диета. В случаях отсутствия стойкой нормогликемии препаратами выбора для лечения больных CД 2 типа являются бигуаниды. Препараты этого класса обладают анорексигенным эффектом, способствуя снижению массы тела больных, что тесно коррелирует со снижением уровня артериального давления. Помимо этого, бигуаниды улучшают показатели липидного спектра крови, а также значительно улучшают чувствительность периферических тканей к инсулину, устраняя ключевое звено патогенеза метаболического синдрома - инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.

Литература:

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., Жукова А.В. Синдром инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия.-1997.-Т.3,N1.-С.7-17.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром.-СПб.:Изд-во СПбГМУ, 1999.-208 с.

3. Нагорнев В.А., Анестиади В.Х., Зота Е.Г. Атерогенез и иммунное воспаление.- М.,1997.-325 с.

4. Стаут Р. Инсулин и атеросклероз / В кн.:Гормоны и атеросклероз.-1985.-С.85-95.

5. Abate N., Garg A., Peshock R.M. et al. Relationship of generalizad and regional adiposity to insulin sensitivity in men //

J. Clin. Invest.-1995.-Vol.96.-P.88-98.

6. Agata J., Masuda A., Takada M. et al. High plasma immunoreactive leptin level in essential hypertension // Am.J.Hypertens.-1997.-Vol.10.-P.1171-1174.

7. Arrieta F., Rodriguez E., Ramos F. et al. Body mass index influence in the insulin action mechanisms comments // Ann.Med.Intrna.-1998.-Vol.15.-P.406-410.

8. Bjorntorp P. Endocrine abnormalities in obesity // Diabetes Rev.-1997.-Vol.5.-P.52-68.

9. Bray G.A., Greenway F.L. Current and Potential Drugs for Treatment of Obesity // Endocrine Rev.-1999.-Vol.20,N6.-P.805-875.

10. Crawford L., Anber V., McConnell M. et al. VLDL subfraction metabolism during alimentary lipemia // Atherosclerosis.-1997.-Vol.134 (Suppl.1,2).-P.337 (Abstr.).

11. Davi G., Gresele P., Violi F. et al. Diabetes mellitus, hypercholesterolemia and hypertension but not vascular disease per se are associated with persistent platelet activation in vivo // Circulation.-1997.-Vol.96.-P.69-75.

12. Feinleib M. Epidemiology of obesity in relation to health hazards // Ann.Intern.Med.-1985.-Vol.103.-P.1019-1024.

13. Fernandez-Real J., Richard W., Casamitjana R. Lower Cortisol level after oral glucose in subjects with insulin resistance and abdominal obesity // Clin.Endocrinol.-1997.-Vol.47.-P.583-588.

14. Ferrannini E., Natali A., Bell P. et al. Insulin resistance and hypersecretion in obesity // J.Clin.Invest.- 1997.- Vol.

100.-P.1166-1173.

15. Fracchini F., Chen Y.-D., Hollenbeck C.B. et al. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uzic acid ckearance and plasma uric acid concentration //JAMA.-1991.-Vol.266.-P.3008-3011.

16. Gertler M.M., Garn S.M., Levine S.A. Serum uric acid in relation to age and physique in health and coronary heart disease // Ann.Intern.Med.-1951.-Vol.34.-P.1421-1431.

17. Goodpaster B.H., Thaete F.L., Simoneau J.-L. et al. Subcutaneous abdominal fat and thigh muscle composition predict insulin sensitivity independently of visceral fat // Diabetes.-1997.-Vol.46.-P.1579-1585.

18. Hennes M., Dua A., Kisselbah A. Effects of free fatty acid and glucose on splanchnic insulin dynamics // Diabetes.-1997. -Vol.46.-P.57-62.

19. Jarrett R. In defence of insulin: a critique of Syndrom X // Lancet.-1992.-Vol.340.-P.469-483.

20. Jones P., Davy K., Alexander S. Age-related increase in muscle sympathetic nerve activity is associated with abdominal adiposity// Am.J.Physiol.-1997.-Vol.20.-P.E976-E980.

21. Juhan-Wague I. PA-1 and risk of cardiovascular disease //In: 4th Int.Symp. on Multiple Risk Factors in Cardiovascul. Dis.-Washington,1997.-P.5 (Abstr.).

22. Kalra S.P., Dube M.G., Pu S. et al. Interacting Appetite-Regulating Pathways in the Hypothalamic Regulation of Body Weight// Endocrine Rew.-1999.-Vol.20,N1.-P.68-100.

23. Lesag S., Velho G., Vionnet N. et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension, associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus //J.Hypertens.-1997.-Vol.15.-P.601-606.

24. Matthaei S., Stumvoll M., Kellerer M. et al. Pathophysiology and Pharmacological Treatment of Insulin Resistance // Endocrine Rev.-1999.-Vol.21,N6.-P.585-618.

25. Miele C., Formisano P., Condorelli G. et al. Abnormal glucose transport and GLUT1 cell surface content in fibroblasts and skeletal muscle from NIDDM and obese subjects //Diabetologia.-

1997.-Vol.40.-P.421-429.

26. Olefsky J., Reaven G. Insulin binding in diabetes relationship with plasma insulin level and insulin sensitivity // Diabetes.-1997.-Vol.26.-P.680-688.

27. Pyorale K., Leakso M., Censitupia M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiological view // Diabetes Metab. Rev.-1987.-Vol.3.-P.463-524.

28. Reaven G.M., Hollenbeck C.B., Chen Y.-D. Relationship between glucose tolerance, insulin secretion and insulin action in nonobese individuals with varying degrees of glucose tolerance //Diabetology.-1989.-Vol.32.-P.52-55.

29. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease: syndrom X // In: 4th Int.Symp. on Multiple Risk Factors in Cardiovascul. Dis.-Washington,1997.-P.11 (Abstr.).

30. RichesF., Moroz P., Watts G. Meta-analysis of stable isotope studies of very-low-density lipoprotein apolipoprotein B-100 metabolism: effect of age, sex, body mass index and prandial status // Atherosclerosis.-1997.-Vol.134 (Suppl.1,2).-P.334 (Abstr.).

31. Shimamoto K., Kirata A., Masatoda F. et al. Insulin sensitivity and the effects of insulin on renal sodium handling and pressor systems in essential hypertensive pations // Hypertension.-1994.-Vol.23.-P.129-136.

32. Tschoepe D. Diabetes // In: 4th Int.Symp. on Multiple Risk Factors in Cardiovascul. Dis.-Washington,1997.-P.25 (Abstr.).

33. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and Visceral Adipose Tissue: Their Regulation to the Metabolic Syndrome // Endocrine Rew.-2000.-Vol.21,N6.-P.697-738.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.