Нестероидные противовоспалительные препараты: эффективность и безопасность

К.м.н. А.Н. Николаев

РГМУ имени Н.И. Пирогова

История использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) началась во второй половине XIX века, когда впервые при остром ревматизме применили салицилат натрия, а в 1899 г. в практику была введена ацетилсалициловая кислота. В XVIII веке при малярии рекомендовали кору ивы, так как ива растет в заболоченных местах, где встречается и малярия, а в соответствии с «доктриной сигнатур» там, где есть больные, должно находиться и природное лекарство. Впоследствии оказалось, что кора ивы содержит салицин, из которого получают салициловую кислоту [1].

Сейчас насчитывается множество НПВП, которые классифицируют по химическому строению:

производные пропионовой кислоты (ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и др.);

производные фенамовой кислоты (мефенамовая кислота);

производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия, салициламид и др.);

производные пиразолона (фенилбутазон и др.);

производные уксусной кислоты (диклофенак, индометацин и др.);

производные оксикама (пироксикам и др.).

НПВП обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим эффектами, а также тормозят аггрегацию тромбоцитов. НПВП широко применяются во всем мире. Так, в Нидерландах в 1987 г. НПВП (за вычетом ацетилсалициловой кислоты) принимали 10% населения [2].

Терапевтические эффекты НПВП обусловлены блокадой провоспалительного фермента циклооксигеназы2 (ЦОГ2) и снижением синтеза простагландинов при этом, тогда как побочные действия НПВП блокадой циклооксигеназы1 (ЦОГ1) конститутивного фермента, обеспечивающего клеточный метаболизм и защиту клеток от повреждения (в том числе, в слизистой желудка).

Основные показания для назначения НПВП боли различного происхождения (костномышечные, головная боль, дисменорея и другие), воспалительные заболевания опорнодвигательного аппарата, ревматические болезни, лихорадочные состояния.

Существует множество нестероидных противовоспалительных препаратов, лекарственных форм и торговых марок, равно как и исследований, посвященных их эффективности и безопасности. Эти исследования имеют различный уровень доказательности. P. Gotzsche в 2000 г. [2] опубликовал метаанализ исследований, посвященных НПВП, сделанный с позиций доказательной медицины. В анализ были включены систематические обзоры и рандомизированные контролируемые исследования с числом больных не менее 100. Показано, что в 6% этих публикаций был сделан ошибочный вывод о преимуществе того или иного нового нестероидного противовоспалительного препарата над контрольным лекарством.

Сравнительная эффективность

При систематическом изучении публикаций (88 исследований по сравнению различных НПВП, всего изучалось 17 лекарств), касающихся сравнительной эффективности различных НПВП при ревматоидном артрите, между ними не было обнаружено достоверных различий [3]. При остеоартрозе также не было выявлено преимуществ того или иного НПВП (на материале 39 исследований при коксартрозе [4] и 16 при гонартрозе [5]). При острых костномышечных синдромах не было обнаружено доказательств того, что НПВП имеют преимущество перед парацетамолом.

Зависимость эффекта от дозы для НПВП проявляется усилением эффекта при увеличении дозы до некоторого насыщающего уровня. Обычно применяемые дозы близки к насыщающим, поэтому в 115 исследованиях не выявлено различий в эффективности разных доз [3, 6]. Таким образом, при недостаточной эффективности одного из НПВП переход на другой НПВП не сможет решить проблемы, а увеличение дозы в 2 раза приведет лишь к небольшому усилению действия, который может быть клинически незначимым.

Побочные действия

Анализ 100 исследований (всего 12 853 пациентов), изучавших риск осложнений со стороны желудочнокишечного тракта при использовании НПВП, показал увеличение абсолютного риска кровотечений на 0,7% и доказанной язвы на 0,05% по сравнению с плацебо. Это увеличение риска было статистически недостоверным, средняя длительность лечения составляла лишь 2 месяца [2].

К средствам, уменьшающим риск этих осложнений от применения оральных форм НПВП, относят мизопростол, омепразол и Н2блокаторы. Показано, что мизопростол в дозе 800 мг в сутки так же эффективен, как омепразол в дозе 20 мг в сутки, но чаще вызывает побочные действия (диарея, боли в животе). Н2блокаторы уступают в этом отношении мизопростолу и омепразолу [2].

Лекарственные формы

Местные формы НПВП (мази, гели) более эффективны по сравнению с плацебо, хотя есть и данные о равной с плацебо эффективности. Результаты 5 доступных исследований сравнительной эффективности местных и пероральных форм НПВП не могут быть признаны достоверными из-за неадекватного дизайна или статистических погрешностей [8].

Необходимо остановиться на ректальных формах НПВП, которые в ряде случаев имеют преимущества перед пероральными формами. Введение НПВП в суппозиториях позволяет уменьшить риск побочных действий со стороны ЖКТ и гарантировать поступление полной дозы лекарства вне зависимости от приема пищи и сопутствующей терапии (например, антацидами) [9]. НПВП, введенные в прямую кишку, быстрее и эффективнее проявляют свое действие в результате особых условий всасывания. Дистальный отрезок пищеварительного тракта, благодаря анатомофизиологическим особенностям (богатая венозная сеть), представляет собой уникальную область организма, где процессы всасывания достигают особой напряженности и отличаются отсутствием или крайне незначительным участием пищеварительных ферментов.

Как правило, поступление адсорбированных в прямой кишке веществ осуществляется одновременно через кровеносную и лимфатическую системы, имеющие в этой области особое развитие. Благодаря первой системе происходит быстрая доставка действующих веществ в большой круг кровообращения, а вторая обеспечивает мягкость и пролонгированность их действия. При этом лишь весьма незначительная часть адсорбированных препаратов поступает в воротную вену, несущую кровь от внутренних органов к печени. Более того, для ряда лекарственных средств биодоступность из слизистой прямой кишки приравнивается к таковой после их внутривенного введения.

В последнее время широкое применение нашли комбинированные НПВП, что в ряде случаев позволяет снизить дозы наркотических анальгетиков в анестезиологической практике.

Цефекон Н новый комбинированный препарат, относящийся к группе анальгетиковантипиретиков и, что особенно важно, выпускаемый в виде ректальных суппозиториев. Препарат содержит напроксен (75 мг), салициламид (0,6 г) и кофеин (0,05 г). Напроксен и салициламид обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действиями, а кофеин усиливает их эффект. Напроксен обладает благоприятным фармакокинетическим профилем. Его период полувыведения 12-15 часов, что дает возможность назначать препарат 2 раза в сутки. Напроксен лучше накапливается в синовиальной ткани, чем другие производные пропионовой кислоты, создавая в очаге воспаления высокую концентрацию [9]. Всасывание напроксена зависит от приема пищи, поэтому предпочтительнее ректальный путь введения. Напроксен удовлетворительно совместим с антацидами, bблокаторами и гипотензивными препаратами, что важно при использовании Цефекона Н у пожилых людей с постоянной сопутствующей терапией.

Комбинация НПВП и кофеина в составе Цефекона Н обладает выраженной анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. Действие Цефекона Н начинается быстро и продолжается до 12 ч. Ректальная форма уменьшает риск побочных эффектов со стороны ЖКТ, предотвращает нагноительные осложнения, возможные при длительном парентеральном введении НПВП, а также гарантирует поступление полной дозы лекарства независимо от приема пищи и других препаратов.

Показания к применению: суппозитории Цефекон Н назначают, как анальгетик, жаропонижающий и противовоспалительный препарат при:

лихорадочных состояниях на фоне инфекционных заболеваний;

болях различного происхождения (зубная, головная боль, дисменорея, невралгия, костномышечные, послеоперационные боли и другие),

травмах и воспалительных заболеваниях опорнодвигательного аппарата, ревматических болезнях;

воспалительных заболеваниях прямой кишки (трещины, геморрой, проктосигмоидиты).

Применяют по 1 суппозиторию 13 раз в сутки. После введения суппозитория необходимо пребывание больного в постели в течение 3040 мин. Курс лечения до 6 дней.

Заключение

НПВП остаются одними из самых употребительных лекарственных препаратов. При их назначении следует учитывать, что с позиций доказательной медицины не было выявлено преимуществ какоголибо НПВП, хотя чувствительность патологического процесса к тому или иному препарату может различаться от пациента к пациенту. Риск осложнений со стороны желудочнокишечного тракта при использовании НПВП при коротком курсе лечения можно считать небольшим у пациентов, не относящихся к группам риска. Ректальные формы НПВП, в том числе и комбинированные препараты (Цефекон Н), более безопасны и эффективны, чем пероральные.

Литература:

1. Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт. Клиническая фармакология. М., Медицина, 1991; т.1: 485524.

2. P.C. Gotzsche. Nonsteroidal antiinflammatory drugs. // BMJ 2000; 320:105861.

3. Gotzsche PC. Metaanalysis of NSAIDs: contribution of drugs, doses, trial designs, and metaanalytic techniques. Scand J Rheumatol, 1993; 22: 25560.

4. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and nonaspirin, nonsteroidal antiinflammatory drugs in osteoarthritis of the hip. In: Cochrane Collaboration,ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.

5. Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Osteoarthritis: the comparative efficacy of nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs for the management of osteoarthritis of the knee. In: Cochrane Collaboration,ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.

6. Gotzsche PC. Review of doseresponse studies of NSAIDs in rheumatoid arthritis. Dan Med Bull, 1989; 36: 3959.

7. Chalmers TC, Berrier J, Hewitt P, et al. Metaanalysis of randomized controlled trials as a method of estimating rare complications of nonsteroidal antiinflammatory drug therapy. Aliment Pharmacol Ther, 1988; 2: 926.

8. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, et al. Quantitative systematic review of topically applied nonsteroidal antiinflammatory drugs. BMJ, 1998; 316: 3338.

9. В.А. Насонова. Производные пропионовой (акрилпропионовой) кислоты в ревматологии. // Клин. ревматология, 1995; 2: 148.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.