Ототоксичность лекарственных средств

Профессор Н.П. Константинова

ММА имени И.М. Сеченова

К сожалению, несмотря на многочисленные научные публикации, обсуждения на научно-практических конференциях, токсическое влияние лекарственных препаратов на орган слуха и развитие тугоухости до настоящего времени остается трудной проблемой оториноларингологии. Среди так называемых ототоксических медикаментов первое место занимают антибиотики-аминогликозиды (стрептомицин, неомицин, канамицин, аминогликозиды нового поколения – гентамицин, тобрамицин, амикацин).

Аминогликозиды наряду с такими свойственными всем антибиотикам побочными проявлениями, как аллергические реакции (зуд, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок), обладают нейротоксичностью, вызывая повреждение органа слуха и вестибулярного аппарата, а также нефротоксичностью, при которой нарушается выделительная функция почек, что усиливает ототоксический эффект. Нейротоксическому воздействию подвергается зрительный нерв, могут развиться полиневриты, парестезии, головная боль. Ототоксичность усиливается при повторных курсах лечения аминогликозидами вследствие повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также на фоне среднего отита, акутравмы, иммунологической недостаточности. Применение сочетания двух антибиотиков-аминогликозидов вызывает резкое необратимое повреждение. Чувствительность к аминогликозидам зависит от возраста: наиболее чувствительны дети и пожилые. Выраженное ототоксическое повреждение развивается у плода внутриутробно при использовании аминогликозидов во время беременности.

Попытка ограничить показания к назначению аминогликозидов только при туберкулезе оказалась несостоятельной. Несмотря на ототоксичность, область применения аминогликозидов продолжает расширяться, что обусловлено высокой фармакологической активностью этих антибиотиков, широким диапазоном бактерицидного и бактериостатического воздействия на высоковирулентные возбудители (как грамположительные, так и грамотрицательные), синегнойную палочку, малочувствительную к антибиотикам других групп, на стойкую стафилококковую флору. Стрептомицин применяют в качестве основного противотуберкулезного средства для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезного поражения других органов. Стрептомицин-хлор-кальциевый комплекс применяют по жизненным показаниям при туберкулезном менингите.

Меры профилактики ототоксического действия аминогликозидов

· Ограничить показания к применению аминогликозидов жизненно важными. Особенно строгое ограничение должно соблюдаться у беременных и у детей раннего возраста.

· Начинать введение аминогликозида с небольшой - не более половины - дозы в первые 1-2 дня.

· Никогда не сочетать введение двух аминогликозидных антибиотиков.

· Проводить ежедневный подробный опрос больного о появлении шума в ушах, головокружении. Ежедневное исследование слуха шепотной речью (определение коркового нарушения) и тональной аудиометрией в расширенном диапазоне частот (поражение за пределами социально-речевого слуха). Отменить назначение аминогликозида при первой жалобе на шум в ушах.

· Следить за выделительной функцией почек.

· Исследовать уровень зрения.

К ототоксическим лекарственным препаратам относятся также петлевые диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, гормональные препараты. Среди нестероидных противовоспалительных средств наиболее ототоксичными являются салицилаты – ацетилсалициловая кислота и натрия салицилат. В эксперименте Доуек и соавт. выявили незначительное повреждение наружных волосковых клеток улитки морских свинок, накопление салицилатов в сосудистой полоске, угнетение трансаминаз улитки, снижение синтеза простагландинов.

Петлевые диуретики фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, по клиническим данным, снижают остроту восприятия звуков. Экспериментально установлено их повреждающее воздействие на морфологические структуры внутреннего уха (отек сосудистой полоски); возникает дисбаланс натрия, калия, хлора, что на фоне снижения содержания кальция может привести к понижению возбудимости улитки.

В возникновении острой нейросенсорной тугоухости существенно значение ототоксичных факторов: у взрослых больных частота нейросенсорной тугоухости ототоксической этиологии составляет 5-10%, в детском возрасте до 26-70%. Среди взрослых больных туберкулезом, получавших ототоксичные антибиотики, повреждение органа слуха наблюдается в 78% случаев; в группе больных туберкулезным менингитом тяжелая степень тугоухости развивается в 100% случаев. У больных диссеминированной формой туберкулеза нейросенсорная тугоухость выявлена в 5865%. Отмечена корреляция выраженности тугоухости с дозой стрептомицина и продолжительностью лечения. По-видимому, сам по себе туберкулезный процесс и обусловленная этим заболеванием интоксикация также способствуют развитию тугоухости.

Значительное место в этиологии нейросенсорной тугоухости у детей занимает ототоксическая тугоухость. Анализ историй заболевания показал, что не всегда показания к применению аминогликозидов были обоснованы тяжестью и особенностями течения заболевания можно было использовать другие, не обладающие ототоксическими свойствами, антибиотики. Наиболее тяжелые необратимые токсические повреждения развиваются в период внутриутробного развития плода при использовании аминогликозидов у беременных вследствие проницаемости плаценты для аминогликозидов. Развивается синдром глухонемоты, ограничивающий социальные возможности ребенка и требующий специального обучения в сурдологическом отделении.

Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с острой и хронической нейросенсорной тугоухостью ототоксической этиологии свидетельствует о том, что абсолютных показаний к применению аминогликозидов в большинстве случаев не было. Степень тяжести тугоухости зависит от концентрации аминогликозида в крови, повышенной индивидуальной чувствительности, уже имеющейся патологии органа слуха хронический гнойный и адгезивный средний отит, нарушения выделительной функции почек. С большой осторожностью следует применять (местно) лекарственные препараты, содержащие аминогликозиды.

Предпринимались попытки экспериментально определить места воздействия и глубину повреждения во внутреннем ухе, выработать оптимальную дозировку препарата, создать экспериментальную модель для поиска препаратов-антагонистов ототоксического воздействия аминогликозидов. Установлено, что в основном последовательно поражались структуры внутреннего уха: сначала сосудистая полоска; затем антибиотики накапливаются в жидкостях внутреннего уха; повышается проницаемость; страдают ультраструктурные элементы рецепторных клеток спирального органа.

Таким образом, клинические наблюдения и экспериментальные исследования в большинстве случаев применения аминогликозидов обнаруживают ототоксическое повреждение органа слуха. С другой стороны, широкий спектр действия аминогликозидов, их фармакологическая активность в отношении многих устойчивых к другим антибиотикам возбудителей тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний вынуждают применять аминогликозиды не только по поводу туберкулеза. Решение задачи применения по расширенным, но жизненно важным показаниям заключается в поиске и создании таких средств, которые могут предотвратить либо значительно ослабить, сделать нестойким ототоксическое повреждение.

Обосновано применение таких средств, как нейропептиды, которые обладают активирующим влиянием на регенерацию нервной ткани периферических и центральных отделов нервной системы; индометацин, атропин сульфат, нифедипин; галантамин антихолинэстеразный препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер и способствующий проведению импульсов в периферическом отделе слухового анализатора. Предложен препарат хондроитин-4, способствующий сохранению биоэлектрической активности. Хороший эффект наблюдали при применении пимадина и амидорина в качестве антагонистов аминогликозидов.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.